CC BY
200
001: 10.24411/2071-5315-2018-12036
Наследственная оптическая невропатия Лебера: обзор литературы и клиническое наблюдение
Н.В. Полехина, Е.Ю. Федотова, Е.В. Байдина, М.В. Ершова, С.А. Клюшников
Болезнь Лебера - наследственная оптическая невропатия, относящаяся к группе митохондриальных болезней, являющаяся причиной внезапного двустороннего снижения зрения у мужчин молодого возраста. При этой патологии развиваются селективная дегенерация ганглиозных клеток сетчатки и атрофия зрительного нерва. В статье приведены современные представления о патогенезе заболевания, основных мутациях митохондриальной ДНК, ответственных за развитие фенотипа заболевания, вариантах его клинического течения, а также о принципах ведения и лечения пациентов с применением идебенона. Освещены новейшие данные о перспективах применения генной терапии при болезни Лебера. Представлено собственное клиническое наблюдение двух пациентов молодого возраста - родных братьев, страдающих наследственной оптической невропатией Лебера, раскрыта роль оптической когерентной томографии в диагностике патологии сетчатки и зрительного нерва при указанной нозологии.
Ключевые слова: наследственная оптическая невропатия Лебера, митохондрия, энергетический метаболизм, окислительный стресс, митохондриальные болезни, мутации, оптическая когерентная томография, идебенон, генная терапия.
Наследственные оптические невропатии (НОН) относятся к группе митохондриальных болезней, в основе патогенеза которых лежит нарушение функции митохондрий вследствие повреждения митохондриального или ядерного генома [1]. Эти заболевания - одна из причин внезапного двустороннего снижения зрения у лиц молодого и среднего возраста. К наиболее распространенным НОН относятся болезнь Лебера и доминантная атрофия зрительного нерва, вызываемая мутациями ядерной ДНК [2].
Болезнь Лебера была впервые описана в 1871 г. немецким офтальмологом Теодором Лебером (Theodor Leber), имя которого впоследствии было присвоено данной нозологии [3]. Это наследственное митохондриальное заболевание, поражающее преимущественно (в 80-90% случаев) мужчин в возрасте 15-35 лет [4]. Распространенность НОН Лебера (НОНЛ) в Европе, в частности в ее северной части, в среднем составляет 1 : 30 000-1 : 500 000 населения [5]. Заболевание связано с точковыми мутациями митохонд-
ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Наталья Вадимовна Полехина - аспирант 6-го неврологического отделения.
Екатерина Юрьевна Федотова - канд. мед. наук, зав. 5-м неврологическим отделением. Екатерина Вадимовна Байдина - канд. мед. наук, гл. врач.
Маргарита Владимировна Ершова - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. 5-го неврологического отделения. Сергей Анатольевич Клюшников - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. 5-го неврологического отделения. Контактная информация: Полехина Наталья Вадимовна, [email protected]
риальной ДНК (мтДНК) и наследуется, как и все первичные митохондриальные цитопатии, по материнской линии. Митохондрии являются "поставщиками" энергии, необходимой для нормальной работы клеток и тканей организма. Наиболее энергозависимые ткани содержат наибольшее количество митохондрий в клетках. К таким тканям относятся центральная нервная система, а также зрительные нервы, пигментный эпителий сетчатки и внешние мышцы глазного яблока. Если в мтДНК происходит мутация и количество мутантной мтДНК превосходит количество нормальной мтДНК, поддержка нормальной клеточной функции становится невозможной и проявляется фенотип заболевания.
Существует несколько гипотез по поводу причин преимущественного поражения мужчин и неполной пене-трантности при НОНЛ, в том числе обсуждается влияние Х-хромосомы, женских половых гормонов, а также различных компенсаторных клеточных механизмов, таких как митофагия и митохондриальный биогенез (формирование новых митохондрий) [6-8]. Недавно было установлено, что усиление митохондриального биогенеза, запускаемого Р-эстрадиолом, способно избавлять от энергетического дефицита гибридные клетки с мутациями, обусловливающими развитие НОНЛ, что служит правдоподобным объяснением большей заболеваемости мужчин [7].
При НОНЛ поражается I комплекс дыхательной цепи митохондрий, что проявляется сочетанием снижения синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), нарастающего окислительного стресса и предрасположенности клеток к апо-птозу [1, 4, 9]. Это приводит к выборочной дегенерации
ганглиозных клеток сетчатки и в течение 1 года от начала заболевания - к атрофии зрительного нерва. Нейроны с их длинными дендритами и аксонами особенно чувствительны к нарушениям функции митохондрий. Аксональный транспорт является высокоэнергозатратным процессом, митохондрия должна переместиться из тела нейрона в сетчатке к синаптическим окончаниям, которые находятся на удалении. Нарушение митохондриальных функций прерывает эффективный аксональный транспорт, в том числе доставку митохондрий к наиболее энергозатратным регионам клетки. Окислительный стресс может влиять на клеточную рецепцию олигодендроцитов и нарушать мие-линизацию аксонов. Какое-то время работают механизмы компенсации, выражающиеся в перестройке цитоскелета и нарастании количества митохондрий, но постепенно мие-линовая оболочка истончается, увеличивается диаметр аксонов за счет их отека, происходит гибель нервных волокон [10, 11]. Примерно в 90% клинических случаев НОНЛ развивается вследствие наличия одной из трех мутаций мтДНК: m.11778G>A/MT-ND4, m.3460G>A/MT-ND1 или т.14484Т>С/МТ^6 [4]. Мутация m.11778G>A приводит к замене аргинина на гистидин в 340-й позиции 4-й субъединицы NADH-дегидрогеназы I комплекса и выявляется у 69% пациентов с болезнью Лебера, мутация m.3460G>A приводит к замене аланина на треонин в 52-м кодоне 1-й субъединицы I комплекса, а в случае мутации m.14484T>C ме-тионин заменяется на валин в 64-м кодоне 6-й субъединицы I комплекса [12, 13].
К основным проявлениям НОНЛ относятся снижение зрения, дисхроматопсия (нарушение цветового зрения) и центральные скотомы [14]. Как правило, снижение зрения начинается остро или подостро и вначале затрагивает один глаз [4, 14]. Поражаются аксоны ганглиозных клеток папил-ломакулярного пучка, что приводит к изменению центрального зрения. Некоторые пациенты предъявляют жалобы на ощущение "пелены перед глазом", в то время как другие могут отмечать ухудшение цветовосприятия в центральном участке поля зрения. Второй глаз поражается, как правило, в течение нескольких недель или месяцев после появления симптоматики на первом глазу. В 97% случаев оба глаза поражаются в течение 1 года. У большинства пациентов острота зрения составляет не более 0,1 (первая строчка таблицы Сивцева). Зачастую сначала поражается цветовое зрение. Реакция зрачков на свет, как правило, сохранна, в отличие от таковой у пациентов с оптическими невропатиями иного генеза [4].
При НОНЛ выпадает центральное поле зрения либо возникают центроцекальные скотомы, языкообразно распространяющиеся от слепого пятна до точки фиксации взора. В начале заболевания скотомы могут быть относительными (т.е., например, в определенном сегменте зрения может страдать только цветовосприятие), однако этот процесс быстро прогрессирует, скотомы становятся
абсолютными, площадь их увеличивается до 25-30 град в диаметре. На глазу с меньшим поражением могут возникать центроцекальные скотомы, выявляющиеся только при пробе с красным стеклом, либо негрубые нарушения периферического зрения, которые можно обнаружить при проведении компьютерной периметрии [4].
Окружающие диск зрительного нерва телеангиэктазии, отек слоя нервных волокон сетчатки в перипапиллярной области (псевдоэдема) и отсутствие затекания красителя в область диска при выполнении флюоресцентной ангиографии артерий сетчатки составляют триаду офтальмоскопических симптомов при болезни Лебера [4]. Также может выявляться извитость застойных, набухших сосудов сетчатки [15]. В острой стадии заболевания встречаются кровоизлияния в зрительный нерв, наличие экссудата и ис-черченность сетчатки. Некоторые из этих признаков можно обнаружить на доклинической стадии или в случае асимп-томного течения болезни [16]. При прогрессировании заболевания отмечается исчезновение телеангиэктазий и, наоборот, расширение области псевдоэдемы. Иногда диск зрительного нерва у пациентов не выглядит бледным, что, вероятно, связано с гиперемией при манифестации процесса. Эта особенность в совокупности со зрачковыми реакциями и отсутствием болевого синдрома может приводить к постановке неправильного диагноза и трактовке зрительных расстройств как следствия неорганического поражения. Однако в таком случае изменения при исследовании слоя нервных волокон сетчатки в области папил-ломакулярного пучка могут послужить подтверждением диагноза НОНЛ [4].
В недавно проведенных исследованиях было обнаружено, что при НОНЛ изменения на оптической когерентной томограмме (ОКТ) имеют характерный паттерн [17]. В начале острой фазы заболевания слой ганглиозных клеток истончается как в правом, так и в левом глазу, и также с двух сторон развивается отек слоя нервных волокон сетчатки. В поздней острой фазе грубое истончение слоя ганглиозных клеток сочетается со стойким отеком слоя нервных волокон сетчатки. В хронической фазе продолжается дегенерация слоя ганглиозных клеток. Слой нервных волокон сетчатки на этом этапе заболевания также истончается. Те же изменения были выявлены и при гистологическом исследовании тканей глаза [4].
Наследственная оптическая невропатия Лебера классифицируется по срокам от начала симптоматики. В бессимптомной фазе у носителей мутации при рутинном исследовании глазного дна изменений может не быть либо они будут выявляться при дополнительных исследованиях: микроангиопатии и телеангиэктазированные сосуды, гиперемия диска зрительного нерва, а также изменение толщины слоя ганглиозных клеток сетчатки и псевдоэдема (увеличение толщины) слоя нервных волокон по данным ОКТ в нижнем и височном квадрантах глазного дна. Через
6 мес от начала клинической симптоматики развивается подострая фаза заболевания. По мере прогрессирования центральной скотомы острота зрения начинает быстро снижаться. Именно при этой фазе заболевания большая часть больных обращаются за медицинской помощью. Прогрессирование снижения остроты зрения обычно прекращается через 4-6 мес от появления первых симптомов болезни. Изменения по данным ОКТ и исследований полей зрения прекращаются, как правило, через 1 год от дебюта заболевания. В этот момент болезнь переходит в хроническую фазу [4].
Иногда снижение зрения развивается гораздо медленнее, чем при классическом типе течения заболевания. Встречались случаи развития болезни у детей младше 12 лет [18]. Редко встречается и поздний вариант манифестации клинических симптомов, в возрасте 65 лет [4]. У большинства пациентов снижение зрения при НОНЛ является постоянным и прогрессирующим. Тем не менее известны случаи спонтанных ремиссий, развившихся через 6-12 мес от начала клинических проявлений заболевания. Манифестация заболевания в молодом возрасте и тип мутации m. 14484 относятся к благоприятным прогностическим факторам [4].
Очень редко НОНЛ манифестирует не со зрительных симптомов, а с таких как нарушения ритма сердца (в частности, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) и различная очаговая неврологическая симптоматика - дистония и другие двигательные расстройства, эпизоды энцефалопатии, признаки поражения ствола головного мозга. В этих исключительных случаях речь идет о так называемой НОН-плюс [14].
Серия случаев сочетания НОНЛ и рассеянного склероза впервые была описана в 1992 г. группой исследователей во главе с A. Harding [19]. Данная комбинированная патология получила имя Harding, и у женщин она встречается гораздо чаще, нежели изолированная НОНЛ [3, 20]. У 98% пациентов с синдромом Harding была выявлена мутация m.11778G>A [19].
Наследственная оптическая невропатия Лебера - первая митохондриальная патология, для лечения которой имеется одобренный препарат идебенон - короткоцепо-чечный бензохинон, имеющий сродство к коэнзиму Q10, который проникает через гематоэнцефалический барьер и локализуется в митохондриях. Его молекула стимулирует образование связей АТФ и выступает в качестве поглотителя свободных радикалов, тем самым защищая мембрану митохондрий от окислительного повреждения. В отличие от других аналогов коэнзима Q10, идебенон не проходит через функционально поврежденный I комплекс дыхательной цепи митохондрий [2]. В 2016 г. в Италии состоялось собрание группы экспертов, результатом которого стала публикация в 2017 г. совместного консенсуса о лечении пациентов с НОНЛ [18]. Согласно этому документу, лечение
идебеноном в суточной дозе 900 мг у пациентов, болеющих не более 1 года, следует начинать как можно раньше. Эффективность терапии оценивается по наибольшей остроте зрения с коррекцией (результат должен быть на 1-2 строчки лучше, чем до начала лечения) и по данным компьютерной периметрии. Лечение следует продолжать не менее 1 года.
Всем пациентам с НОНЛ рекомендуется отказаться от употребления алкоголя, курения, исключить контакт с парами химических веществ и ежедневно принимать витаминные добавки [4].
Еще одним вариантом лечения, в настоящее время находящимся на этапе клинических исследований, является генная терапия. Так, в 2017 г. были опубликованы первые результаты генной терапии НОНЛ. Четырнадцати пациентам с мутацией m.11778 в стекловидное тело одного глаза был введен генотерапевтический вектор на основе адено-ассоциированных вирусов AAV2(Y444,500,730F)-P1ND4v2. Было установлено, что аллотипическая генная терапия с использованием малых и средних доз вектора является безопасной. Планируется проведение исследования с применением больших доз вектора [21].
Дифференциальную диагностику НОНЛ следует проводить с другими оптическими невропатиями, такими как оптический неврит вследствие демиелинизации, поражение зрительного нерва при рассеянном склерозе, оптико-миелите и оптикомиелит-ассоциированных заболеваниях и компрессионные оптические невропатии [4]. Диагноз НОНЛ должен подтверждаться такими факторами, как семейная история заболевания, наличие структурных и функциональных изменений, свидетельствующих в пользу данной патологии, а также должен быть верифицирован выявлением одной из мутаций мтДНК при помощи молеку-лярно-генетического анализа.
Представляем собственное клиническое наблюдение двух пациентов из одной семьи с НОНЛ, проходивших лечение в Научном центре неврологии (НЦН) в 2017 г
Клиническое наблюдение
В мае 2017 г. в 5-е неврологическое отделение НЦН поступили два родных брата - А.К., 26 лет, и Ю.К., 19 лет, с жалобами на снижение зрения. Клинические признаки болезни в виде резкого снижения зрения левого глаза у пациента А.К. появились в августе 2016 г., при этом пациент предъявлял также жалобы на сильную боль давяще-распирающего характера в левой височной области головы. В течение нескольких недель симптоматика распространилась и на правый глаз. Пациент был проконсультирован офтальмологом, с диагнозом "неврит зрительных нервов обоих глаз" проходил стационарное лечение по месту жительства. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга патологии не было выявлено. При оценке МРТ зрительных нервов с контрастным усилением получены данные в пользу воспалительного процесса левого
Рис. 1. Компьютерная периметрия пациента А.К. Черным обозначены участки выпадения поля зрения. Видно, что выраженность скотомы больше слева, а также выявлен центральный характер скотомы.
зрительного нерва (оптикомиелит). При исследовании зрительных вызванных потенциалов выявлены изменения, характерные для частичной атрофии обоих зрительных нервов, в большей степени выраженные слева. Учитывая отягощенный семейный анамнез пациента - дядя и двоюродные дедушки по материнской линии также страдали сходными зрительными расстройствами, - было рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования. При ДНК-диагностике была выявлена мутация мтДНК m.11778G>A в гомоплазмическом состоянии, характерная для НОНЛ. Симптоматика продолжала неуклонно прогрессировать, в связи с чем пациент был госпитализирован в НЦН.
При осмотре в стационаре соматический статус пациента - без патологических отклонений. При оценке неврологического статуса отмечено небольшое недоведение глазных яблок кнаружи, ограничение полей зрения обоих глаз, преимущественно вверх и в стороны, больше за счет левого глаза, снижение аккомодации и конвергенции. Походка несколько изменена вследствие зрительных нарушений. Другой неврологической симптоматики не выявлено. Данные общих анализов крови, мочи, биохимического исследования крови - без отклонений от нормы. Пациент проконсультирован нейроофтальмологом: острота зрения - ОБ = 0,005, OD = 0,02, диски зрительных нервов бледно-розовые, височные половины дисков бледнее. Сосуды сетчатки обычного хода и калибра. Данных в пользу патологии переднего отрезка глаза не выявлено.
При проведении компьютерной периметрии (рис. 1) обнаружены распространенные центральные скотомы обоих глаз, больше ОБ.
Также пациенту выполнена ОКТ заднего отрезка глаза (рис. 2). Выявлено уменьшение толщины ганглиозного
слоя в области макулы, больше слева (в темпоральной части макулярной области - на -20 мкм OD, на 30 мкм ОБ, в назальной части - на -45 мкм OD, на 55 мкм ОБ), и толщины слоя нервных волокон сетчатки в области диска зрительного нерва, также больше слева.
В стационаре проводился курс нейрометаболической терапии, на фоне которого состояние пациента оставалось стабильным. Пациенту было рекомендовано наблюдение офтальмолога, прием идебенона и нейрометаболических препаратов.
Аналогичная симптоматика во второй половине сентября 2016 г. развилась у пациента Ю.К. Первым глазным симптомом было ощущение "затемнения" зрения на правом глазу при взгляде вдаль. При МРТ головного мозга (20.09.16) патологических изменений головного мозга не было выявлено. Через 2 нед аналогичные нарушения распространились и на левый глаз. В конце октября 2016 г. пациенту был проведен курс нейрометаболической терапии без какого-либо эффекта, зрительные нарушения продолжали прогрессировать.
Учитывая характер зрительных нарушений и семейный анамнез заболевания, пациент был проконсультирован в Центре молекулярной генетики, проведена ДНК-диагностика на предмет носительства митохондри-альных мутаций, ответственных за развитие НОНЛ, в результате которой, как и у старшего брата, была выявлена мутация мтДНК m.11778G>A в гомоплазмическом состоянии. В конце ноября 2016 г. зрение у Ю.К. снизилось до 0,1 (пациент больше не мог читать текст, различать буквы). С января 2017 г. видит только силуэты. Больной неоднократно консультирован офтальмологами, которые констатировали наличие выраженной частичной атрофии зрительных нервов обоих глаз.
Нормальная толщина сетчатки Пограничное состояние сетчатки Критическое истончение сетчатки ■ Другие зоны сетчатки
Рис. 2. Оптические когерентные томограммы того же пациента от февраля (RTVue, Optovue, США) (а, в) и мая (аппарат SOCT Copernicus, Optopol, Польша) (б, г) 2017 г. При сравнении данных от февраля и мая заметна отрицательная динамика - уменьшение толщины слоя нервных волокон сетчатки (retinal nerve fiber layer, RNFL), о чем можно судить по смещению обозначенной черным цветом кривой RNFL из зеленого спектра (а) ближе к желтому спектру (б). TSNIT - срез сканирования (T - temporal (височный), S -superior (верхний), N - nasal (назальный), I - inferior (нижний), T - temporal (височный)). в, г - карта толщины слоя сетчатки в области желтого пятна. Также видно, что атрофия сетчатки со временем прогрессирует - площадь истонченной части сетчатки на томограмме от мая значительно больше. Стрелкой указана точка в области центральной ямки сетчатки.
При поступлении в НЦН соматический статус пациента без каких-либо нарушений, при неврологическом осмотре данных в пользу очаговой неврологической симптоматики не выявлено, отмечено лишь снижение конвергенции глаз, изменение походки вследствие нарушенного зрения. Данные рутинных анализов крови и мочи - без изменений, при биохимическом исследовании крови была выявлена нерез-
ко выраженная гипербилирубинемия до 44,27 мкмоль/л, рекомендовано обследование у терапевта.
Пациенту также была проведена ОКТ задних отрезков глаз, при которой с двух сторон было обнаружено уменьшение толщины слоя ганглиозных клеток во всех сегментах парамакулярной зоны (в темпоральной части макулярной области - на -30 мкм OD, на 30 мкм OS, в назальной части - на -50 мкм с двух сторон). Также выявлено значительное уменьшение толщины слоя нервных волокон сетчатки в области диска зрительного нерва c двух сторон, больше справа. По результатам ОКТ сделан вывод о грубой атрофии слоя нервных волокон сетчатки обоих глаз, грубых изменениях толщины слоя ганглиозных клеток.
Пациенту проводился курс нейрометаболической терапии, на фоне которого состояние оставалось стабильным. Было рекомендовано амбулаторное наблюдение офтальмолога, длительный курс лечения идебеноном, нейромета-болические препараты.
Оба представленных случая НОНЛ у родных братьев характеризовались классическим типом течения заболевания. Диагноз был поставлен на основании анамнеза, характерной клинической картины, данных дополнительных обследований, включая ОКТ, и результатов ДНК-диагностики, при которой у обоих пациентов была выявлена одна из типичных мутаций мтДНК, ответственная за развитие НОНЛ. В этом наблюдении проявилась характерная особенность НОНЛ, часто служащей причиной внезапного двустороннего прогрессирующего снижения зрения у мужчин молодого возраста. Следует подчеркнуть настоятельную необходимость как можно более ранней молекулярной верификации клинического диагноза НОНЛ, так как в этом случае возможно своевременное начало адекватной медикаментозной терапии заболевания, а в перспективе - применение новейших протоколов генной терапии, способной оказать эффективное нозомодифицирующее воздействие на течение этой тяжелой нейроофтальмологической патологии.
Список литературы
1. Невиницына Т.А., Шеремет Н.Л. Молекулярные механизмы митохондриальных заболеваний зрительного нерва и возможности патогенетического лечения. Вестник офтальмологии 2016;1:91-6.
2. Newman N. Treatment of hereditary optic neuropathies. Nature Reviews. Neurology 2012 0ct;8(10):545-56.
3. Parry-Jones A, Mitchell J, Gunarwardena W, Shaunak S. Leber's hereditary optic neuropathy associated with multiple sclerosis: Harding's syndrome. Practical Neurology 2008 Apr;8(2):118-21.
4. Shemesh A, Margolin E. Leber optic atrophy. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018.
5. Neringa J, Patrick Y Leber hereditary optic neuropathy: bridging the translational gap. Current Opinion in Ophthalmology 2017 Sep;28(5):403-9.
6. Yen M, Lee H, Liu J, Wei Y. Compensatory elevation of complex II activity in Leber's hereditary optic neuropathy. British Journal of Ophthalmology 1996 Jan;80(1):78-81.
7. Giordano C, Iommarini L, Giordano L, Maresca A, Pisano A, Valentino ML, Caporali L, Liguori R, Deceglie S, Roberti M, Fanelli F, Fracasso F, Ross-Cisneros FN, D'Adamo P, Hudson G, Pyle A, Yu-
Wai-Man P Chinnery PF, Zeviani M, Salomao SR, Berezovsky A, Belfort R Jr, Ventura DF, Moraes M, Moraes Filho M, Barboni P, Sa-dun F, De Negri A, Sadun AA, Tancredi A, Mancini M, d'Amati G, Loguercio Polosa P, Cantatore P, Carelli V. Efficient mitochondrial biogenesis drives incomplete penetrance in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain 2014 Feb;137(Pt 2):335-53.
8. Giordano C, Montopoli M, Perli E, Orlandi M, Fantin M, Ross-Cis-neros FN, Caparrotta L, Martinuzzi A, Ragazzi E, Ghelli A, Sadun AA, d'Amati G, Carelli V. Oestrogens ameliorate mitochondrial dysfunction in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain 2011 Jan;134(Pt 1):220-34.
9. Brown M. The enigmatic relationship between mitochondrial dysfunction and Leber's hereditary optic neuropathy. Journal of the Neurological Sciences1999;165(1):1-5.
10. Smith K, Kapoor R, Felts P. Demyelination: the role of reactive oxygen and nitrogen species. Brain Pathology 1999 Jan;9(1):69-92.
11. Carelli V, Ross-Cisneros F, Sadun A. Optic nerve degeneration and mitochondrial dysfunction: genetic and acquired optic neuropathies. Neurochemistry International 2002 May;40(6):573-84.
12. Patrushev M, Kamenski P, Mazunin I. Mutations in mitochondrial DNA and approaches for their correction. Biochemistry (Moscow) 2014 Nov;79(11):1151-60.
13. Hudson G, Yu-Wai-Man P, Chinnery P. Leber hereditary optic neuropathy. Expert Opinion on Medical Diagnostics 2008 Jul;2(7):789-99.
14. Rasool N, Lessell S, Cestari D. Leber hereditary optic neuropathy: bringing the lab to the clinic. Seminars in Ophthalmology 2016;31(1-2):107-16.
15. Smith J, Hoyt W, Susac J. Ocular fundus in acute Leber optic neuropathy. Archives of Ophthalmology 1973 Nov;90(5):349-54.
16. Nikoskelainen EK, Huoponen K, Juvonen V, Lamminen T, Numme-lin K, Savontaus ML. Ophthalmologic findings in Leber hereditary optic neuropathy, with special reference to mtDNA mutations. Ophthalmology 1996 Mar;103(3):504-14.
17. Hedges TR, Gobuty M, Manfready RA, Erlich-Malona N, Monaco C, Mendoza-Santiesteban CE. The optical coherence tomographic profile of Leber hereditary optic neuropathy. Neuro-Ophthalmology 2016 May;40(3):107-12.
18. Carelli V, Carbonelli M, de Coo IF, Kawasaki A, Klopstock T, La-greze WA, La Morgia C, Newman NJ, Orssaud C, Pott JWR, Sadun AA, van Everdingen J, Vignal-Clermont C, Votruba M, Yu-Wai-Man P, Barboni P. International consensus statement on the clinical and therapeutic management of Leber hereditary optic neuropathy. Journal of Neuro-Ophthalmology 2017 Dec;37(4):371-81.
19. Harding AE, Sweeney MG, Miller DH, Mumford CJ, Kellar-Wood H, Menard D, McDonald WI, Compston DA. Occurrence of a multiple sclerosis-like illness in women who have a Leber's hereditary optic neuropathy mitochondrial DNA mutation. Brain 1992 Aug;115(Pt 4):979-89.
20. La Russa A, Cittadella R, Andreoli V, Valentino P, Trecroci F, Carac-ciolo M, Gallo O, Gambardella A, Quattrone A. Leber's hereditary optic neuropathy associated with a multiple-sclerosis-like picture in a man. Multiple Sclerosis 2011 Jun;17(6):763-6.
21. Guy J, Feuer WJ, Davis JL, Porciatti V, Gonzalez PJ, Koilkonda RD, Yuan H, Hauswirth WW, Lam BL. Gene therapy for Leber hereditary optic neuropathy: low- and medium-dose visual results. Ophthalmology 2017 Nov; 124( 11): 1621 -34. >
Leber's Hereditary Optic Neuropathy: Literature Review and Case Report
N.V. Polekhina, E.Yu. Fedotova, E.V. Baidina, M.V. Ershova, andS.A. Klyushnikov
Leber's hereditary optic neuropathy is mitochondrially inherited disorder that may cause acute onset of visual loss in both eyes in young males. The pathophysiological mechanisms of the disease include selective degeneration of retinal ganglion cells and atrophy of optic nerve. The review includes current data on the pathogenesis of the disorder, major mutations of mitochondrial DNA that are responsible for the development of the phenotype, clinical variants and approaches to treatment including idebenone use and perspectives of gene therapy. We provide case report of two young patients (full brothers) with Leber's hereditary optic neuropathy and describe the role of optical coherence tomography in this nosology for the assessment of the retina and optic nerve.
Key words: Leber's hereditary optic neuropathy, mitochondria, energy metabolism, oxidative stress, mitochondrial diseases, mutations, optical coherence tomography, idebenone, gene therapy.
Продолжается подписка на научно-практический журнал
"НЕРВНЫЫЕ БОЛЕЗНИ"
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 840 руб., на один номер - 420 руб.
Подписной индекс 81610.
J
ч
V
г
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
л
