CC BY
57
УДК 616.441-004
т.р. галиуллин, а.р. рахматуллин, и.в. галиуллина, к.з. бахтиярова
Башкирский государственный медицинский университет МЗ РФ, 450008, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3
Сложности дифференциальной диагностики болезни Лебера и рассеянного склероза (клиническое наблюдение)
Галиуллин Тимур Рифович — аспирант кафедры неврологии, тел. +7-962-547-41-07, e-mail: timafantasisto@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-4558-6119
Рахматуллин Айрат Разифович — ассистент кафедры неврологии, тел. +7-987-245-70-35, e-mail: airatraxmatullin@rambler.ru, ORCID ID:0000-0002-8342-3943
Галиуллина Ильвира Васимовна — врач-офтальмолог, тел. +7-906-101-67-54,e-mail: ilvira.gataullina.93@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-0567-9502
Бахтиярова Клара Закиевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, тел. +7-917-404-35-41, e-mail: bsmu-neuro@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0003-0982-4324
цель исследования. Представлено описание пациента с наследственной оптической нейропатией Лебера (LHON) в сочетании с рассеянным склерозом.
Материал и методы. Проанализированы данные неврологического и офтальмологического осмотров, ликвора и визуализации (МРТ, ОКТ) в сочетании с ДНК-диагностикой и функциональными методами исследования (периметрией, исследованием зрительных вызванных потенциалов).
Результаты. Диагноз «рассеянный склероз» подтвержден согласно критериям Мак-Дональда 2017 г, диагноз «болезнь Лебера» - генетическим исследованием. Важным моментом дифференциальной диагностики явились выявление мутации 11778G>A и интратекального синтеза олигоклонального иммуноглобулина G.
Выводы. Приведенный клинический случай демонстрирует, что комплексное обследование пациентов с подо-зрением на рассеянный склероз позволит своевременно провести медико-генетическое консультирование и медико-социальную экспертизу, а также назначить патогенетически обоснованное лечение.
Ключевые слова: рассеянный склероз, наследственная оптическая нейропатия Лебера, дифференциальная диагностика.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-9-155-160
(Для цитирования: Галиуллин Т.Р., Рахматуллин А.Р., Галиуллина И.В., Бахтиярова К.З. Сложности дифференциальной диагностики болезни Лебера и рассеянного склероза (клиническое наблюдение). Практическая медицина. 2018. Том 16, № 9, С. 155-160)
t.r. galiullin, a.r. rakhmatullin, i.v. galiullina, k.z. bakhtiyarova
Bashkir State Medical University of the MH of RF, 3 Lenin Str., Ufa, Russian Federation, 450008
Difficulties in the differential diagnosis of Leber's disease and multiple sclerosis (clinical case)
Galiullin T.R. — postgraduate student of the Department of Neurology, tel. +7-962-547-41-07, e-mail: timafantasisto@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-4558-6119
Rakhmatullin A.R. — Assistant Lecturer of the Department of Neurology, tel. +7-987-245-70-35, e-mail: airatraxmatullin@rambler.ru, ORCID ID: 0000-0002-8342-3943
Galiullina I.V. — ophthalmologist, tel.: +7-906-101-67-54, e-mail: ilvira.gataullina.93@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-0567-9502 Bakhtiyarova K.Z. — D. Sc. (medicine), Professor of the Department of Neurology, tel.: +7-917-404-35-41, e-mail: bsmu-neuro@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0003-0982-4324
The article presents a description of a patient with Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) combined with multilocular sclerosis.
Material and methods. The authors analyze the data of neurological and ophthalmological examinations, liquor and visualization (MRT, OCT) combined with DNA diagnostics and functional methods of research (perimetry, generated visual potentials).
Results. The diagnosis of multilocular sclerosis was confirmed according to MacDonald criteria of 2017, the diagnosis of Leber's disease was confirmed by genetic examination. An essential part of differential diagnostics is identification of 11778G>A mutation and intrathecal synthesis of oligoclonal immunoglobulin G.
The conclusion. The presented clinical case demonstrates that complex examination of patients with suspected multilocular sclerosis facilitates the timely medical-genetic consultation and medical-social expertise, as well as the pathogenetically substantiated treatment.
Key words: multilocular sclerosis, Leber's hereditary optic neuropathy, differential diagnostics.
(For citation: Galiullin T.R., Rakhmatullin A.R., Galiullina I.V., Bakhtiyarova K.Z. Difficulties in the differential diagnosis of Leber's disease and multiple sclerosis (clinical case). Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 9, P. 155-160)
Введение
Разнообразие клинических симптомов и различия в течении рассеянного склероза (РС) часто вызывают значительные трудности в постановке диагноза даже у опытных специалистов. Существует целый ряд патологических состояний, характеризующихся многоочаговым поражением ЦНС и ремит-тирующим течением. Даже в специализированных центрах в 10-15% случаев диагностика РС является ошибочной, а каждый десятый больной с таким диагнозом имеет другое заболевание, напоминающее РС [1, 2].
Описание сочетания наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON - Leber's Hereditary Optic Neuropathy) и РС у одного пациента было опубликовано в 1964 г. [3]. Спустя практически 30 лет (в 1992 г.) были опубликованы уже несколько случаев диагностированного сочетания LHON и РС группой авторов во главе с профессором Anita Harding, в честь которой данное сочетание в последующем и стали называть Harding-синдромом [4].
Болезнь Лебера описана немецким офтальмологом Теодором Лебером в 1871 г. Заболевание передается по материнской линии, в основе лежит мито-хондриальная дегенерация ганглионарных клеток сетчатки и их аксонов, что приводит клинически к безболезненной острой или подострой двусторонней потере центрального зрения. Распространенность данной патологии в популяции - 1:31 00050 000 населения. Особенностью заболевания является более высокая частота среди лиц мужского пола (мужчины болеют в 3-5 раз чаще женщин), дебют в возрасте 20-30 лет. Примерно в половине случаев отмечается снижение остроты зрения сначала на один глаз, которое через несколько недель становится двусторонним. При офтальмоскопическом обследовании признаков ретробульбарного неврита, как правило, обнаружить не удается [5, 6, 7, 8, 9].
Согласно данным, опубликованным в 1988 г. D.C. Wallace с соавт., атрофия зрительных нервов при LHON связана с заменой 11778-го нуклеотида митохондриального гена, который кодирует 4-ю субъединицу комплекса I дыхательной цепи. В большинстве случаев мутации затрагивают мито-хондриальные гены, кодирующие белки, которые участвуют в процессе переноса электронов в дыхательной цепи, что приводит к нарушениям фосфо-рилирующей функции митохондрий. К настоящему времени известно, что в 95% случаев в митохон-
дриальной ДНК выявляются три мутации при LHON: в 11778, 3460 и 14484-м положениях [6, 7, 8, 9, 10]. Считается также, что именно митохондриаль-ные дефекты при LHON запускают и аутоиммунный воспалительный процесс. Целый ряд современных научных исследований демонстрирует, что именно наличие митохондриальной дисфункции играет ключевую роль в формировании очагового поражения, аксонального повреждения и нейродегенера-ции при рассеянном склерозе [11, 12].
В подтверждение сложности диагностики данных двух заболеваний приводим клинический случай.
Пациент А., 27 лет, обратился в сентябре 2017 г. к офтальмологу с жалобами на снижение зрения на левый глаз (в центральной части поля зрения) и ограничение движений его внутри без болевого синдрома.
Анамнез жизни: роды прошли на 39-й неделе, срочные. Масса тела при рождении - 2 900 г, длина тела - 52 см, выписан из роддома на 5-е сутки. Рос и развивался соответственно возрасту. Хорошо справлялся с учебой в школе, посещал уроки физкультуры, закончил университет. В детстве страдал хроническим тонзиллитом, в старших классах -хроническим гастритом. Не женат, детей нет. Черепно-мозговые травмы, вредные привычки и хронические интоксикации отрицает. Отмечает чувствительность к стрессовым ситуациям, склонность к апатии и депрессии.
Консультация офтальмолога: OU - роговица прозрачная, зрачок круглый, прямая и содружественная реакция на свет живые, хрусталик и стекловидное тело прозрачные, диск зрительного нерва -гиперемия височной половины, границы четкие, диск округлой формы, отека нет. Макулярная зона без очаговой патологии. OS - сходящееся косоглазие. Visus OD - 0,6; OS - 0,08. При офтальмоскопии: OU - ангиопатия сетчатки, OS - частичная атрофия зрительного нерва.
Проведена магнитно-резонансная томография головного мозга 4.09.17 г.: в белом веществе лобных и правой теменной долей, в колене мозолистого тела выявлены единичные супратенториальные гиперинтенсивные в режиме Т2 и Т2 Flair, изоинтен-сивные в Т1 ВИ, очаги округлой и вытянутой формы размерами от 0,3 см до 0,8x0,4 см. Очаги имеют четкие контуры, без перифокальной инфильтрации. После внутривенного усиления очагов, накапливающих контраст, не выявлено. На МРТ шейного
и грудного отделов спинного мозга 4.09.17 г. очагов патологического сигнала не выявлено.
Исследование зрительных вызванных потенциалов 4.09.17 г. При стимуляции полного поля зрения реверсивным шахматным паттерном с угловым размером паттерна 13' (стимуляция центрального зрения) латенция пика Р100 справа - 120 мс, амплитуда - 15,2 мс; слева - выраженное изменение морфологии ответов (параметры определить не удается); 52' (стимуляция периферического зрении) латенция Р100 справа - 105 мс, слева -126 мс, амплитуда ответов справа - 0,67 мкВ, слева - 3,74 мкВ. Заключение: признаки дисфункции проведения по зрительным путям ЦНС: выраженной степени слева, умеренной - справа.
Неврологом выставлен диагноз: рассеянный склероз, дебют. Проведена пульстерапия метил-преднизолоном 5 000 мг - без существенного эффекта.
На МРТ головного мозга, шейного отдела спинного мозга (напряженность поля 3 Тл) 7.10.17 г. -единичные, до 4 мм очаги гидрофильного характера, визуализируемые преимущественно в Т2 ВИ и Ftair, располагаются преимущественно перивен-трикулярно в мозолистом теле, единичные - в кортикальных и субкортикальных областях. Наиболее крупный очаг - в мозолистом теле справа с разме-
рами 6x5x4 мм. Признаков контрастного усиления очагов не выявлено. В шейном отделе спинного мозга очаговые изменения не наблюдаются. Заключение: нельзя исключить демиелинизирующий характер очагов; рекомендуется сопоставить с клиникой.
Через 3 месяца отметил снижение зрения на правый глаз. Visus 15.01.18 г.: OD - 0,2 не корригирует; OS - 0,005 не корригирует. Проведена пульстерапия метилпреднизолоном 5 000 мг - без улучшения состояния.
Неврологический статус: лицо симметричное, чувствительность не нарушена. Сила мышц в конечностях достаточная. Сухожильные и периостальные рефлексы живые, патологические рефлексы не выявляются. Мышечный тонус не изменен. Коор-динаторные пробы выполняет удовлетворительно. В позе Ромберга устойчив.
Оптическая когерентная томография: 15.01.18 г. (рис. 1).
OD - локальное истончение комплекса гангли-озных клеток сетчатки (GCC) перифовеально. Фокальные потери GCC - 1,9%, глобальные - 2,1%. Геометрические параметры диска зрительного нерва и нейроретинального пояска в пределах нормы. Толщина перипапиллярного слоя нервных волокон в норме.
Рисунок 1.
Карты толщины комплекса ганглиозных клеток (GCC) и слоя нервных волокон сетчатки (optic nerve head map) у пациента. Показатели слоя нервных волокон сетчатки и GCC на диаграммах и в таблицах обозначены зеленым, желтым и красным цветом соответственно зонам нормы, пограничных величин и патологии. OU - атрофические изменения комплекса ганглиозных клеток сетчатки (OD<OS) Fig. 1.
Map of the thickness of ganlia cells complex (GCC) and optic nerve head map in a patient. In diagrams and tables, the normal, border values and pathology of indicators of optic nerve head map and GCC are indicated by green, yellow and red, accordingly. OU is atrophic changes in retinal ganglia cells complex (OD<OS)
Рисунок 2.
Гейдельбергская ретинальная томография (HRT) Fig. 2.
Heidelberg retinal tomography (HRT)
OS - истончение комплекса ганглиозных клеток сетчатки (GCC) перифовеально. Фокальные потери GCC - 10,2%, глобальные - 16,3%. Геометрические параметры диска зрительного нерва и нейро-ретинального пояска в пределах нормы. Толщина перипапиллярного слоя нервных волокон в норме. Заключение: OU - атрофические изменения комплекса ганглиозных клеток сетчатки (OD<OS).
Проведена Гейдельбергская ретинальная томография (HRT) 18.01.18 г.: выявлено снижение показателей объема нейроретинального ободка. Другие показатели в норме (рис. 2).
На МРТ головного мозга (1,5 Тл) 15.01.18 г. сохраняются очаги демиелинизации в тканях головного мозга. Косвенные признаки внутричерепной гипертензии. В режиме МР-ангиографии патологических изменений не выявлено. В сравнении с исследованием от 7.10.2017 - без динамики.
На МРТ головного мозга и шейного отдела спинного мозга (выполнено в НЦ неврологии, г. Москва) 1.02.18 г. в головном и спинном мозге выявлены очаговые изменения, характерные для демиелини-зирующего заболевания (рис. 3 (А, Б, В, Г)).
Проведено МРТ головного мозга, области глазных орбит и шейного отдела позвоночника в динамике 12.04.2018 г.: в белом веществе лобных и теменных долей, в мозолистом теле и области базаль-ных ядер слева определяются очаги повышенного МР-сигнала в режимах Т2 и Т2 FlairFS, округлых и неправильных форм, размером от 0,2 до 0,5см в диаметре, без признаков перифокальной реакции. После внутривенного введения контрастного препарата патологического усиления МР-сигнала от вышеописанных очагов не отмечается. На прицельных МР-томограммах орбит глазные яблоки симме-
тричны, расположены обычно, в размерах не увеличены. Сигналы от структур орбит не изменены. Зрительные нервы: диаметром по ~2,3мм (средняя норма 4,2 +/- 0,6мм). Сигнал от них повышен в режимах Т2 и Т2 FLAIRFS, без убедительных признаков накопления. В шейном отделе спинного мозга интрамедуллярно, на уровне С4 позвонка, в правых отделах спинного мозга определяется очаг слабо гиперинтенсивного МР-сигнала по Т2 и Т2 FLAIRFS, размерами ~0,4х0,4х1,2см, без признаков накопления контрастного препарата.
По результатам периметрии 11.04.18 г. выявляется скотома - справа 3 стадия (относительная скотома), слева - 4 стадия (абсолютная скотома) (рис. 4).
Анализ ликвора (30.01.2018 г.): глюкоза -3,3 ммоль/л, общий белок СМЖ - 0,224 г/л, цитоз - 17/3, лимфоциты - 12/3, нейтрофилы - 2/3, по-либласты - 3/3. Выявлен интратекальный синтез олигоклональных IgG - тип синтеза 2.
Антитела к аквапорину-4 (ЫМО): <1:10 (норма <1:10).
Антитела к Т. PallidumIgG + 1дМ (ликвор) (30.01.2018 г.) - отрицательно. В общем и биохимическом анализах крови, коагулограмме патологии не выявлено. С января 2018 г. по настоящее время новая неврологическая симтоматика не выявлялась. От назначения ПИТРС пациент отказался.
По результатам генетического исследования выявлена мутация 11778G>A.
Выставлен диагноз: болезнь Лебера + ремитти-рующий рассеянный склероз (На^пд-синдром). Диагноз «рассеянный склероз» подтвержден согласно критериям Мак-Дональда 2017 г., у пациента в анамнезе 2 клинические атаки, а также нали-
[I 11
IT.
ff V Jlbv
Рисунок 3 В Fig. 3 C
чие олигоклональных СМЖ-специфических антител и признаков диссеминации во времени, выявляются Т2-гиперинтенсивные очаги на МРТ головного мозга и в спинном мозге.
Результаты и их обсуждение
Современная диагностика РС опирается на сочетании характерных клинических и параклинических признаков. Среди параклинических методов наибольшее значение имеют нейровизуализация и
Рисунок 3 Г Fig. 3 D
исследование иммунных сдвигов в ЦСЖ - определение олигоклональных антител к белкам миелина или увеличение синтеза иммуноглобулина G, которые выявляются у 95% пациентов с РС.
Болезнь Лебера - одна из причин прогрессирующего снижения зрения и безболевой атрофии зрительных нервов у лиц молодого возраста. Выделяют некоторые гендерные особенности LHON и На^пд-синдрома, так, изолированный LHON чаще встречается у мужчин (до 77%) случаев, но имен-
Рисунок 4.
Результаты периметрии Fig. 4.
Results of perimetry
но сочетание с рассеянным синдромом наблюдается чаще у женщин (примерно в 2/3 случаев) [13, 14].
Представленный клинический случай демонстрирует сложность дифференциальной диагностики рассеянного склероза и болезни Лебера. В обоих случаях наблюдается митохондриальная патология, которая занимает ведущую позицию в патогенезе. Такая схожесть в митохондриальных нарушениях данных заболеваний, вероятно, и привела к тому, что после активного внедрения магнитно-резонансной томографии (МРТ) при LHON были выявлены очаговые изменения в центральной нервной системе (ЦНС), которые не имеют специфических отличий от очагов демиелинизации при рассеянном склерозе [9, 15]. Морфологических отличий очаговых изменений и при LHON, и при рассеянном склерозе к настоящему времени не выявлено, и, более того, были отмечены схожие атрофические процессы [16]. В связи с этим при диагностике у одного пациента и LHON, и рассеянного склероза возникает ряд вопросов в отношении этиологии очаговых изменений на МРТ, что имеет большое значение в определении тактики ведения.
Выводы
Для дифференциальной диагностики важным является подробный сбор анамнеза, в том числе наследственного, данные неврологического и офтальмологического осмотров, использование методов визуализации (прежде всего МРТ, ОКТ) в сочетании с ДНК-диагностикой, функциональными методами исследования (периметрией, исследованием зрительных вызванных потенциалов), нередко в динамике, и в ряде случаев - оценка эффекта терапии, что позволит своевременно выставить верный диагноз, избежать излишних назначений лекарственных средств, своевременно провести медико-генетическое консультирование и медико-социальную экспертизу и назначить патогенетически обоснованное лечение.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз: руководство для врачей. — М.: МЕДпресс-информ, 2017. — 280 с.
2. Хабиров Ф.А., Бойко А.Н., Девликамова Ф.И., Кочергина О.С., Хайбуллин Т.И., Бабичева Н.Н. Клиническая картина, диагностика и лечение рассеянного склероза: руководство для врачей.— Казань: Медицина, 2010. — 86 с.
3. Lees F., Macdonald A., Turner J. Leber's disease with symptoms resembling disseminated sclerosis // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. — 1964. — Vol. 27 (5). — P. 415-421.
4. Harding A., Sweeney M., Miller D. et al. Occurrence of a multiple sclerosis - like illness in women, who have a Leber's hereditary optic neuropathy mitochondrial DNA mutation // Brain. — 1992. — Vol. 115 (4). — P. 979-989.
5. Аветисов С.Э., Егоров Е.А., Мошетова Л.К. и др. Офтальмология. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 944 с.
6. Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В. Эпидемиологический анализ рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Неврологический журнал. — 2006. — Т. 11. — №4. — С. 20-24.
7. Маслова Н.Н., Андреева Е.А., Ерохина Е.В. Болезнь Лебера. Клиническое наблюдение // Бюллетень сибирской медицины. — 2013. — Т. 12. — №5. — С. 126-132.
8. Попова Е.В., Брюхов В.В., Кротенкова М.В. Harding-синдром -наследственная оптическая нейропатия Лебера и рассеянный склероз: клинический случай и обзор литературы // Международный неврологический журнал. — 2017. — Т. 7. — №93. — С. 99-104.
9. ManP. Leber hereditary optic neuropathy // Journal of Medical Genetics. — 2002. — Vol. 39 (3). — P. 162-169.
10. Palace J. Multiple sclerosis associated with Leber's Hereditary Optic Neuropathy // Journal of the Neurological Sciences. — 2009. — Vol. 286 (1-2). — P. 24-27.
11. Mahad D., Ziabreva I., Lassmann H., Turnbull D. Mitochondrial defects in acute multiple sclerosis lesions // Brain. — 2008. — Vol. 131 (7). — P. 1722-1735.
12. Campbell G., Ziabreva I., Reeve A. et al. Mitochondrial DNA deletions and neurodegeneration in multiple sclerosis // Annals of Neurology. — 2010. — Vol. 69 (3). — P. 481-492.
13. Pfeffer G., Burke A., Yu-Wai-Man P., Compston D., Chinnery P. Clinical features of MS associated with Leber hereditary optic neuropathy DNA mutations // Neurology. — 2013. — Vol. 81 (24). — P. 2073-2081.
14. Iorga R.E., Mihailovici R., Ozturk M.R., Costin D. Leber's hereditary optic neuropathy - Case report // Rom J Ophthalmol. — 2018, Jan-Mar. — Vol. 62 (1). — P. 64-71.
15. Kovacs G. Neuropathology of white matter disease in Leber's hereditary optic neuropathy // Brain. — 2004. — Vol. 128 (1). -P. 35-41.
16. Matthews L., Enzinger C., Fazekas F. et al. MRI in Leber's hereditary optic neuropathy: the relationship to multiple sclerosis // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. —2014. — Vol. 86 (5). — P. 537-542.
