CC BY
4
Гигиена атмосферного воздуха
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 1993 УДК 616.1 /.8-02:614.711-07
С. Л. Авалиани, А. В. Вотяков, М. М. Андрианова, Е. В. Иродова, Е. В. Печенникова
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОРОГОВЫХ И МАКСИМАЛЬНЫХ НЕЭФФЕКТИВНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ АТМОСФЕРНЫХ ЗАГРЯЗНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ
ОЦЕНКИ СТАТУСА ОРГАНИЗМА
НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А. Н. Сысина РАМН, Москва
В современной гигиенической токсикологии сложилась определенная система качественных и количественных критериев оценки действия химических агентов на организм при установлении пороговых уровней в процессе гигиенического нормирования [4, 5, 11, 13, 14]. В соответствии с этой системой определение биологически значимых сдвигов, на основании которых выявляется граница между гигиенически допустимым и недопустимым (собственно пороговый уровень), осуществляется в основном по среднегрупповым характеристикам действия химических веществ по отдельно взятым количественным показателям с учетом лимитирующего признака вредности.
В последнее время большинство исследователей в нашей стране и за рубежом [8, 10, 15, 16, 22] пришли к заключению, что определение минимально действующей концентрации или дозы по среднегрупповым значениям изменений тех или иных показателей функционального состояния организма является недостаточно обоснованным, так как при этом не учитываются индивидуальные различия в чувствительности к действию химических веществ, которые не могут быть оценены в рамках существующих подходов с использованием групповой достоверности различий. Это обусловило необходимость разработки методов определения вероятностных значений порогов действия химических соединений, учитывающих индивидуальные реакции отдельных наиболее чувствительных особей [1, б, 7, 9, 10].
Однако сегодня установление вероятностных пороговых величин уже недостаточно для обоснования надежных гигиенических нормативов. Главной проблемой становится вопрос о создании таких критериев, которые позволяли бы проводить индивидуальную диагностическую оценку организма в целом в соответствии с общими принципами диагностики, имея в виду в первую очередь диагностику состояний на грани нормы и патологии (3, 12, 15, 16].
За рубежом в последние годы во всех работах по оценке риска и нормированию химических веществ (17, 21, 23], а также в рекомендациях ВОЗ по этому вопросу (20] обоснование безопасных уровней химических соединений, не дающих канцерогенный эффект, осуществляется на основе установления порогов, отражающих чаще всего 5 типов ответных реакций целостного организма, которые трактуются как NOEL — уровень необна-руживаемых эффектов, NOAEL — уровень необ-наруживаемых вредных (неблагоприятных) эффектов, LOEL-—уровень минимально обнаружи-
ваемых эффектов, ЬОАЕ1. — уровень минимально обнаруживаемых вредных (неблагоприятных) эффектов и РЕЬ — уровень явных эффектов.
Не трудно заметить, что эти эффекты, несмотря на терминологические различия, с определенной долей допущения вполне согласуются с градациями состояний организма на грани нормы и патологии с учетом стадий адаптации, принятыми в нашей стране, которые также чаще всего ^ подразделяются на 5 типов: идеальная физиологическая норма, напряжение, перенапряжение механизмов адаптации, предболезнь или срыв адаптации и явная патология (стадия интоксикации) [3, 5, 14, 15].
Как следует из вышеизложенного и как справедливо отмечают авторы [15], «в настоящее время имеются все необходимые предпосылки для объективизации исходной токсикометрической информации и оценки пороговых концентраций вредных веществ при учете альтернативных предпа-тологических состояний целостного организма, а не отдельных его показателей». К сожалению, эти методы не нашли практического применения в процессе гигиенического нормирования.
По-видимому, это связано с тем, что на первый взгляд решение вопроса о пороге вредного действия веществ на основе использования диагностических приемов оценки состояния организма представляется чрезмерно сложным. Однако относительное усложнение исследований при этом подходе может быть оправдано, во-первых, значительным повышением точности и надежности устанавливаемых гигиенических нормативов, гарантирующих здоровье людей, во-вторых, уменьшением вероятности их пересмотра и необходимости повторных исследований и, в-третьих, экономией излишних расходов, возникающих в случае внедрения в практику заниженных нормативов [5].
Действительно, при таком подходе фактически речь идет об использовании элементов процедуры оценки риска в процессе гигиенического регламентирования с анализом дозовых зависимостей нового типа концентрация — время — статус организма, ориентированных на последовательный ряд альтернативных качественных реакций целост- * ного организма или отдельных его систем [15, 18, 19, 22]. Более того, это определяет перспективу дальнейших разработок в области нормирования по созданию унифицированных подходов и гармонизации исследований в международном плане, особенно при сравнительной оценке опасности химических веществ в международном сотрудничестве.
Таблица 1
Распределение животных с различным статусом (в %) в зависимости от уровней воздействия МБТ+ДБТ
Число животных с различным статусом (в %)
Концентрация. мг/м3 удовлетворительная адаптация напряжение адаптации перенапряжение адаптации срыв адаптации на пряже ние-f 4-перена пряжение адаптации не ре н а п ря жен ие -f +срыв адаптации
Контроль 75 25 0 0 25 О
0,20 86 14 0 0 14 0
1,00 57 29 14 0 43 14
9,50 25 50 25 0 75 25
47,00 14 38 25 23 63 48
Исходя из вышеизложенного, мы попытались определить пороговые уровни с учетом индивидуальной диагностической оценки статуса организма на примере обоснования среднесуточной ПДК в атмосферном воздухе населенных мест сложной смеси, состоящей из 75 % монобензил-толуола и около 25 % дибензилтолуола с добавкой эпоксидных смол (менее 1 %) (МБТ-+ДБТ).
На первом этапе обоснование среднесуточной ПДК (ПДКСС) проводили в соответствии с [4]. V Ингаляционному воздействию смеси в течение 3-месячного эксперимента подвергали беспородных белых крыс-самцов с начальной массой 150— 170 г (по 15—20 животных в группе). В эксперименте были изучены 4 концентрации вещества: 0,2, 1,0, 9,5 и 47,0 мг/м3.
В соответствии с методическими указаниями [4], в эксперименте был исследован широкий круг физиологических, морфологических, гематологических, иммунологических и биохимических показателей состояния организма. Не останавливаясь подробно на описании конкретных результатов и на процессе установления токсикометрических параметров, так как это не является целью настоящей работы, мы приведем лишь полученные основные показатели: пороговая концентрация — 1,0 мг/м3, расчетная недействующая концентрация — 0,3 мг/м3; максимальная неэффективная, выявленная в эксперименте — 0,2 мг/м . На осно-* ве полученных результатов была предложена ПДКСС, равная 0,2 мг/м3.
На втором этапе с целью индивидуальной диагностической оценки статуса организма были выбраны биохимические показатели, характеризующие ключевые системы детоксикации организма: содержание в микросомах печени цитохрома Р-450 и Ь-5, скорость гидроксилирования анилина, активность в сыворотке крови ЛДГ, МДГ, ацетилэстеразы, р-галактозидазы и содержание малонового диальдегида1. Диагностический процесс осуществлялся в соответствии с алгоритмом для ранжирования индивидуального состояния организма по степени выраженности эффекта, приведенным в нашей предыдущей публикации [2], но в несколько упрощенной форме. ч С этой целью был разработан интегральный показатель (ИП) статуса организма, который включал как определение отклонений каждого конкретного градированного показателя по отношению к контролю за пределы М + 1о или М-|-2а,
' Выражаем благодарность сотрудникам лаборатории биохимии нашего института (руководитель Л. X. Мухамбето-ва), любезно предоставившим нам материалы ряда биохимических исследовании.
так и индекс сопряженности значимости этих отклонений, базирующийся на оценке синхронизации изменений этих показателей в соответствии с диагностическим алгоритмом. Среднеарифметическая этих инверсий у каждого животного служила ИП его состояния.
Расчет ИП проводили по формуле: ИП+(В+2/+г)/п,
где В — общее число показателей, выходящих за пределы Л4-|-1ст; \ — число показателей, выходящих за пределы М+2а; г=1, 2, 3 — индекс сопряженности, характеризующий значимость изменений показателей, определяемую в соответствии с алгоритмом; п — число исследованных показателей у данного животного.
В соответствии с величиной ИП все подопытные и контрольные животные были распределены на 4 группы, условно соответствующие состояниям удовлетворительной адаптации, напряжения, перенапряжения и срыва механизмов адаптации. В дальнейшем количество животных в каждой опытной и контрольной группе с определенным статусом выражали в процентах по отношению к их общему числу в данной выборке. Результаты этой статистической обработки представлены в табл. 1.
На основании результатов, представленных в табл. 1, устанавливали кривые: концентрация — статус организма нового типа, отражающие зависимость между уровнями воздействующего фактора и процентом животных с определенным состоянием организма с учетом стадий адаптации.
Подбор вида регрессионной модели показал, что зависимость концентрация — статус организма, характеризующая взаимосвязь процента животных с идеальной физиологической нормой (или удовлетворительной адаптацией) с концентрациями смеси МБТ+ДБТ, описывалась различными уравнениями (линейным, экспоненциальным и др.).
Наибольшая статистическая значимость отмечалась при выражении этой зависимости в виде гиперболы (рис. 1).
Для других типов эффекта, отражающих стадии напряжения, перенапряжения и срыва механизмов адаптации, зависимость концентрация — статус организма адекватно описывалась только полиномиальными уравнениями второй или даже пятой степени, что, естественно, снижало их прогностическую ценность. Вместе с тем в соответствии с требованиями, приведенными в рекомендациях ВОЗ [20], и по мнению большинства исследователей [15, 19, 23], именно этот диапазон пороговых концентраций, характеризующих истинно пограничные состояния, является важ-
Рис. 1. Зависимость концентрации — статус организма, отражающая изменение количества животных с удовлетворительной адаптацией от концентрации смеси ДБТ+МБТ
(У=1/(0,00865+0,00219. V*); m=0,0018; F=676; р<0,001).
Здесь и на рис. 2, 3: по оси абсцисс — концентрация смеси ДБТ+МБТ (в мг/м1). по оси ординат — количество животных (в %).
нейшим для установления наиболее надежного порога. В связи с этим был использован методический прием анализа накопленных частот, т. е. суммирования в одном случае процента животных с напряжением и перенапряжением механизмов адаптации, а в другом — с перенапряжением и срывом адаптации.
Проведенный регрессионный анализ зависимости концентрация — статус организма между уровнями МБТ+-ДБТ и процентом животных с напряжением и перенапряжением механизмов адаптации показал, что эта зависимость наиболее удовлетворительно описывается степенной функцией (рис. 2). Аналогичная зависимость, полученная для эффекта перенапряжение+срыв механизмов адаптации, лучше всего выражалась логарифмической моделью (рис. 3).
Анализ кривых, приведенных на рис. 1—3. позволяет определять вероятность (процент) животных с различным статусом при любой концентрации исследуемого вещества в воздухе или, наоборот, выявлять концентрацию, соответствующую заданному числу случаев в процентах для наблюдаемого эффекта (например, 1, 10, 20 % и т. д.), так называемую «benchmark concentration (dose)», согласно рекомендациям ВОЗ [18, 20].
Анализируя с этих позиций полученные данные, можно рассчитать, например, пороговые концентрации для 16, 50 и 84 % вероятности эффекта с учетом различного статуса, которые приведены в табл. 2.
Как следует из табл. 2, в качестве пороговых уровней для каждого статуса могут быть приняты среднеэффективные концентрации, составляю-
Рис. 2. Зависимость концентрация — статус организма, отражающая изменение количества животных с напряжением-(-перенапряжением адаптации от концентрации смеси ДБТ+МБТ (У=37,81+9,74 ЬпХ, т= 12,62; /г=10,4; р<0,05).
Рис. 3. Зависимость концентрация — статус организма, отражающая изменение числа животных с перенапряжени-ем+срывом адаптации от концентрации смеси ДБТ+МБТ (У=2,34+6,82 т=4,33; ^=62,6; р<0,01).
щие 1, 5, 3,6 и 49,0 мг/м3 соответственно для стадий удовлетворительной адаптации, напряжения + перенапряжения и перенапряжения + срыва механизмов адаптации.
Наибольший интерес представляла сравнительная характеристика полученных токсикометриче-ских параметров и установленных по принятой сегодня методике. Как было указано выше, пороговая концентрация по лимитирующему показателю составляла 1,0 мг/м3. ПДК с учетом коэффициента запаса была установлена на уровне 0,2 мг/м3. Из представленных данных следует, что пороговые уровни, определенные для различных вариантов статуса, во всех случаях оказались выше, чем при традиционном подходе с учетом лимитирующего показателя. С другой стороны, существовала возможность рассчитать процент животных с различным статусом как при воздействии пороговой (1,0 мг/м3), так и предельно допустимой концентрации (0,2 мг/м3). Оказалось, что на уровне пороговой концентрации процент животных с удовлетворительной адаптацией составил 55, с напряжением + перенапряжением механизмов адаптации — 37 и с перенапряжением + срывом механизмов адаптации—9, г а на уровне ПДК — 79, 20 и 5 соответственно.
На основании приведенных данных можно заключить следующее. Во-первых, экспериментально установленная пороговая концентрация, равная 1 мг/м3, находится в диапазоне, при котором наблюдаются эффекты, преимущественно отражающие состояние напряжения и перенапряжения механизмов адаптации, т. е. в области наиболее значимой с гигиенической точки зрения при установлении порога [5, 15, 23], хотя в этом же интервале концентраций процент животных с удовлетворительной адаптацией достигал 50. Во-вторых, диапазон концентраций, где преобладает эффект срыва адаптации, значительно удален от истинно порогового уровня, что подтверждает мнение американских исследователей [23] о меньшей надежности использования этого диапазона в ка- • честве критерия вредности при определении порогов действия химических соединений. В-третьих, на уровне ПДК процент животных с удовлетворительной адаптацией или идеальной физиологической нормой составил 86 (экспериментальные данные) и 78 (расчетные), при этом остальные животные находились в состоянии напряжения механизмов адаптации.
Таблица 2
Пороговые концентрации для различного статуса организма
Статус организма Расчетные пороговые концентрации (в мг/м3) для вероятности эффекта:
16% 50% 84%
^ Удовлетворительная адаптации 33 1,5 0,12 Напряжение+перенапряжение 0,11 3,6 115 Перенапряжение+срыв адаптации 4,0 49,0 144
На первый взгляд, целесообразно устанавливать ПДК на таком уровне «benchmark concentration» (20], при котором количество животных с удовлетворительной адаптацией достигает, например, 95 или даже 99 %. С учетом этих требований расчетная величина ПДК для данного вещества равнялась бы 0,04 или 0,02 мг/м3, т. е. была бы в 5—10 раз меньше рекомендуемой.
Однако анализ результатов параллельного контроля в данном эксперименте и опыт многолетних исследований, проводимых в лаборатории на животных аналогичного вида, показывает, что про-1 цент особей с удовлетворительной адаптацией среди интактных животных в контроле колеблется в среднем от 70 до 85, при этом спонтанный фон в настоящем эксперименте составил 75 % (см. табл. 1). В связи с этим была рассчитана максимальная неэффективная концентрация с учетом спонтанного фона в параллельном контроле, которая оказалась равной 0,25 мг/м3, что практически совпадает с установленной величиной ПДК.
Таким образом, предлагаемый методический подход позволяет оценить любые эффективные концентрации порогового и подпорогового уровня по величине как количественных, так и последовательных, диагностически различимых состояний статуса организма. Использование его может значительно повысить токсикологическую обоснованность, надежность и точность гигиенических нормативов.
■\ Литература
1. Авалиани С. J1., Григоревская 3. П., Печенникова Е. В. // Гиг. и сан,— 1987,—№ 8,—С. 10—13.
2. Авалиани С. Л.. Андрианова М. М., Вотяков А. В.. Печенникова Е. В. // Там же,— 1992,— № 2 — С. 4—7.
3. Боевский Р. М. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии.— М., 1979.
4. Временные методические указания по обоснованию ПДК загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест,— М., 1988.
5. Голиков С. Н.. Саноцкий И. В., Тиунов Л. А. Общие механизмы токсичности.— Л., 1986.
6. Каган Ю. С. Ц Гиг. и сан,— 1978.—№ 12.—С. 74—78.
7. Курляндский Б. А., Стовбур Н. Н., Духовная А. И. Ц Там же.— № 8,— С. 51—55.
8. Курляндский Б. А. // Проблема пороговости в токсикологии,— М„ 1979,— С. 11 — 18.
9. Михеев At. И., Минкина Н. А., Сидорин Г. И. и др. // Гиг. и сан,— 1979,— № 8,— С. 73—74.
10. Пинигин М А. // Медицинские проблемы охраны окружающей среды,—М., 1981,—С. 95—102.
11. Саноцкий И. В., Уланова И. П. Критерии-вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений.— М., 1975.
12. Сидоренко Г. И. // Гиг. и сан,— 1989,— № 3.—С. 4—7.
13. Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду / Под ред. А. А. Каспарова. И. В. Саноц-кого,— М„ 1986 — С. 134—188.
14. Трахтенберг И. М., Сова Р. Е., Шефтель В. О. и др. // Проблема нормы в токсикологии,—М., 1991.—С. 20—35.
15. Химические загрязнители воздушной среды и работоспособность человека / Панасюк Е. Н., Дацеико И. И., Штабский Б. М. и др.—Киев, 1985.—С. 64—71.
16. Штабский Б. М., Каган Ю. С., Кацнельсон Б. А. // Гиг. и сан,— 1983,—№ П.—С. 74—76.
17. Brown К. G., Erdreich L. S. // Fund. appl. Toxicol.— 1989,—Vol. 13, N 2.—P. 235-244.
18. Crump K. S. Ц Ibid.—1984,—Vol. 4,-P. 854 -871.
19. Hartung /?., Durkin P. R. // Comments Toxicol.— 1986.— Vol. 1, N I,- P. 49—63.
20. International Programme on Chemical Safety (IPCS). Report of IPCS Discussions on Deriving Guidance Values for Health-Based Exposure Limits (Internal Document PCS/92.16. WHO) - Geneva, 1992.
21. Lewis S. C.. Lynch J. R., Nikiforov A. 1. // Reg. Toxicol. Pharmacol.— 1990.—Vol. 11,—P. 314— 330.
22. Rodricks J. V., Tardiff R. С. Ц Chem. Technol.— 1984,— Vol. 7.— P. 394—397.
23. Stara 1. F., Bruins R. J. F„ Dourson M. L. et al. // Methods for Assessing the Effects of Mixtures of Chemicals. SCOPE 30. SGOMSEC 3.— 1987,— P. 719—743.
Поступила 24.06.93
Summary. A method for determination of threshold and maximal noneffective concentrations in atmospheric air based on individual diagnostic characteristic of organism status is suggested. Comparative analysis of the main toxicometric parameters determined with the help of individual functional indices is made.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 1993 УДК 616.1 /.9-02:614.7(671.1/.5)
С. Б. Нарзулаев. Г. П. Филиппов, Л. В. Капилевич
ОПЫТ СОЦИАЛЬНО-ГИГИЕНИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПРОМЫШЛЕННОГО РАЙОНА
ТОМСКА
Сибирский медицинский университет, Томск
Традиционный подход к анализу причин роста л заболеваемости населения промышленно развитых центров заключается в поиске корреляционных связей показателей здоровья с содержанием в атмосферном воздухе загрязняющих веществ [2]. Большинство исследователей руководствуются именно им, что, как правило, оказывается вполне оправданным (1, 3—5]. Однако в ряде случаев использование такого подхода не дает ожидаемых результатов.
Мы изучали заболеваемость населения Северного промышленного района Томска (двух его поселков). Поселки с населением до 30 тыс. человек расположены в окружении трех крупных производств — нефтехимического комбината, свиноводческого и птицеводческого агропромышленных комплексов.
Заболеваемость населения оказалась существенно выше средней по области (взятой в качестве контроля) и, кроме того, имела явно выражен-
t
