CC BY
3
4. О мерах по совершенствованию медицинской помощи подросткам, направленных на охрану их здоровья (Решение Коллегии МЗ РФ и РАМН, Протокол № 3). — М., 1997.
5. Поляков Л. Е., Игнатович Б. И., Пашков К. В. Основы военно-медицинской статистики. — Л., 1977.
6. Приказ МО РФ № 202 "О введении в действие руководства по профессиональному психологическому отбору в Вооруженных силах РФ". — М.. 1994.
7. Руководство по медицинскому обеспечению Советской Армии и Военно-морского флота. — М., 1991. — С. 526-534.
Поступила 05.09.97
Методы исследования
Ю КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 1999 удк 614.87-092.9-07
Т. Е. Шчмонова, С. Л. Авалиани, М. М. Андрианова О ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ОЦЕНОК РИСКА РАЗВИТИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКИ РАЗЛИЧИМЫХ СОСТОЯНИЙ ОРГАНИЗМА ДЛЯ ГИГИЕНИЧЕСКОГО НОРМИРОВАНИЯ
НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А. Н. Сыеина РАМН, Москва
В последнее время достигнуты значительные успехи при оценке риска воздействия факторов окружающей среды на состояние здоровья населения. Анализ данных литературы |19, 23, 26—291 в этой области показывает, что на сегодняшний день и, видимо, на ближайшее будущее оценка риска остается ведущим аналитическим инструментом, позволяющим научно определить факторы риска для здоровья человека и их соотношение.
Использование оценки риска, а в более широком плане концепции риска значительно расширяет возможности создания системы методических приемов обоснования критериев опасности воздействия химических факторов окружающей среды на здоровье человека. Более того, концепция риска позволяет подойти к системному и поэтапному решению тех вопросов, которые часто остаются вне поля зрения при разработке методологии оценки опасности химического воздействия на состояние здоровья населения и установления наиболее надежных и научно обоснованных гигиенических нормативов.
При использовании традиционных методов оценки опасности с установлением среднегрупповых характеристик действия химических агентов по отдельно взятым количественным показателям теряется представление о целостном организме, состояние которого характеризуется не среднестатистическими, а индивидуальными значениями этих показателей и их конкретным сочетанием [7, 17, 18). С учетом этого в процессе гигиенического нормирования результаты наблюдений должны использоваться для индивидуальной диагностической оценки состояния организма в целом.
Поскольку возникновение того или иного из донозо-логических состояний (от удовлетворительной адаптации до ее срыва), как и различных по степени тяжести стадий интоксикации (явной патологии), находится в тесной зависимости от дозы (концентрации) химических веществ и времени воздействия, постольку при анализе действия ядов наиболее перспективно выявление не только зависимости доза—время—эффект (ответ) по отдельным показателям, но и более обобщенной зависимости доза—время—статус организма по совокупности изменений показателей у каждой особи [17, 18, 20, 24, 30]. При этом зависимость доза—статус организма выступает как шкала пороговых доз, ориентированных на последовательный ряд альтернативных (качественных) реакций целостного организма. Таким образом, конечной целыо при установлении пороговых и максимально неэффективных уровней химических веществ является построение дозовых зависимостей нового типа, характеризующих дифференцированный статус организма при
учете состояний в виде донозологического диагноза в области доз субтоксического диапазона и необходимых для оценки пороговых и подпороговых доз.
Для достижения этой цели были проведены экспериментальные исследования, позволяющие на основе индивидуально-диагностической оценки статуса целостного организма установить зависимости доза—ответ нового типа. Анализ параметров этих зависимостей позволил оценить весь диапазон пороговых и подпороговых уровней, включая максимально неэффективные, и обосновать дифференцированные по степени выраженности эффекта пороги.
При внугрижелудочном введении в течение 3-месячного эксперимента были изучены 4 дозы нитрата свинца — от 0,005 до 0,625 мг/кг и 4 дозы ацетонциангидрина — от 0,00175 до 0,047 мг/кг (при пересчете на цианид ион). В экспериментальных и контрольной группе было по 20 животных. Всего в опыте было использовано 200 беспородных белых крыс с исходной массой тела 160—200 г.
При разработке обобщенных показателей статуса целостного организма исходили из того, что принципы и методы дифференциальной диагностики различных состояний, в том числе донозологических, должны основываться на существовании объективных дифференциально-диагностических признаков, доказательных в отношении каждого состояния, начиная от нормы [2, 3, 5. 8, 9, 11, 16]. С учетом этого при выборе параметров предпочтение отдавали таким, которые интегрально оценивали состояние организма, т. е. по возможности охватывали все звенья изучаемой системы с учетом величин всех рассматриваемых показателей.
Исходя из этих требований, функциональное состояние организма оценивали по ключевым системам гомео-стаза и на разных уровнях его структурно-функциональной организации с использованием физиологических, биохимических, иммунологических и морфологических показателей.
Диагноз статуса целостного организма устанавливали в соответствии с алгоритмом, разработанным С. Л. Авалиани |1|, на основе оценки отдельных его подсистем, состояние которых в свою очередь описывалось упорядоченной совокупностью значений показателей, определяющих ход процессов в подсистеме, объединенной по функциональному и в некоторой степени структурному плану, или по способу сбора информации [4. 12, 13]. Для описания состояния подсистемы использовали не только информацию об отдельных ее компонентах, но и сопряженность и взаимосвязь изменений между ними [3, 5, 8, 9, 12—15, 20, 21, 30). Так как для большинства ис-
Таблица 1
Распределение животных с различным статусом организма в зависимости от дозы нитрата свинца и ацетонциангидрина
Доза, мг/кг/день Число животных в группе Относительное количество животных со статусом, %
удовлетворительной адаптации напряжения механизмов адаптации перенапряжения механизмов адаптации срыва адаптации
Нитрат свинца
Контроль 20 30,0 45,0 25,0 0
0.005 15 20,0 33.3 33,3 13,4
0.025 20 10.0 25.0 45.0 20,0
0.125 20 5,0 15,0 45,0 35,0
0,625 18 0 11,2 44,4 44,4
Ацетонциангидрин
Контроль 20 30,0 45,0 25,0 0
0,00175 20 30,0 40,0 25,0 5,0
0,00525 19 10,5 21,1 42,1 26,3
0.016 19 5,3 10,5 47,3 36.9
0,047 20 0 0 50.0 50,0
Зависимость, отражающая изменения относительного количества животных (в %) со статусом напряжения адаптации от уровня нитрата свинца.
По оси абсцисс — дозы нитрата свинца (в мг/кг/день): по оси ординат — количество животных (в %). а. в — доверительные границы, б — крива» зависимости.
следуемых показателей отсутствовали четко обозначенные в литературе нормативные величины, в качестве базисной величины использовали среднегрупповые значения каждой характеристики, полученные по всему массиву анализируемых данных в контроле и на фоне [8, 9, II, 17], или среднестатистические значения контроля для тех параметров, которые могли быть определены только при забое экспериментальных животных. Проверку нормальности распределения вариационных рядов проводили с помощью специальных программ в статистической диалоговой системе STADIA с применением коэффициентов асимметрии и эксцесса [12, 13].
С учетом установленного у каждого животного статуса целостного организма рассчитывали число особей с одинаковым диагнозом в каждой опытной и контрольной группе. Полученное число выражалось в процентах по отношению к общему числу животных в данной группе. На основании этого было получено распределение животных по степени выраженности эффекта в каждой из 9 опытных и контрольной групп к различным срокам проведения эксперимента. Но так как наиболее информативными для установления гигиенических нормативов являются показатели, рассчитанные для последнего срока, они и представлены в табл. 1.
Анализируя полученные данные, приведенные в табл. 1, можно отметить, что с увеличением дозы нитрата свинца относительное количество животных с удовлетворительной адаптацией и напряжением механизмов адаптации уменьшается, в то время как оно увеличивается в группах животных с перенапряжением механизмов адаптации и ее срывом.
Аналогичная закономерность наблюдалась и при увеличении дозы ацетонциангидрина. Выявленная высокая степень корреляции между уровнями изученных химических веществ и относительным количеством животных с определенными, качественно различимыми значениями статуса (г = 0,98—0.99) позволила провести регрессионный анализ с графическим построением кривых доза—статус организма. Наиболее адекватно описывали экспериментальные данные регрессионные модели логарифмического, экспоненциального и линейного типа. На рисунке в качестве примера приведены количественные зависимости доза—статус организма, отражающие изменение относительного количества животных с различными состояниями организма от дозы нитрата свинца.
Анализ закономерностей изменения распределения животных по степени выраженности эффекта на основе зависимостей доза—статус организма позволил оценить все изученные уровни подпорогового и порогового диапазона, в частности, полученные на первом этапе основные токсикометрические параметры изученных веществ,
которые представлены в табл. 2. Результаты этого анализа приведены в табл. 3.
На основании количественных зависимостей доза-статус организма также были получены дифференцированные пороги, отражающие наступление эффектов различной степени выраженности, сответствующие определенному статусу организма. Эти данные представлены в табл. 4.
Таким образом, весь объем полученной на единой методической основе информации позволил дать характеристику риска воздействия всего широкого диапазона доз и концентраций изученных вешеств и оценить надежность и обоснованность существующих гигиенических нормативов свинца и ацетонциангидрина в воде водоемов.
При оценке риска развития различных по степени выраженности эффектов на пороговых и подпороговых уровнях установлено, что полученная в эксперименте пороговая концентрация свинца по среднегрупповой характеристике лимитирующего показателя (0,5 мг/л) дает эффекты, соответствующие в большей степени статусу перенапряжения механизмов адаптации, гак как при этом уровне 43% животных находились в данном состоянии (см. табл. 3). При вероятностном пороговом уровне по лимитирующему показателю с учетом спонтанного фона (0,14 мг/л) также было обнаружено наибольшее относительное количество животных (36,7%) с этим статусом, хотя количество животных со статусом напряжения механизмов адаптации было больше (31%), чем при концентрации 0,5 мг/л — 25% (см. табл. 3).
С учетом анализа этих данных можно прийти к заключению, чте полученные в эксперименте пороговые концентрации по лимитирующему признаку вредности находятся в пределах тех уровней, при которых преобладают эффекты, отражающие пограничные состояния,
Табл и ца 2
Основные токсикометрические параметры свинца и ацетонциангидрина
Вещество Расчетные пороговые концентрации (в мг/л) при учете эффекта в форме Максимально неэффективная концентрация, уста-
градированной альтернативной новленная в эксперименте, мг/л
Свинец 0,5 0,14* 0,1
Ацетонциангидрин 0,1 0,035** 0,035
Примечание. Одна звездочка — при 20% вероятности наступления эффекта (уровень спонтанного фона для лимитирующего показателя), дк — при 10% вероятности наступления эффекта (уровень спонтанного фона для лимитирующего показателя).
Таблица 3
Ожидаемый уровень эффектов разной степени выраженности при пороговых и максимально неэффективных концентрациях свинца и ацетонциангилрина
Показатель Значение показателя, мг/л Относительное количество животных со статусом, %
удоал етво-рител ы ЮМ адаптации напряжения механизмов адаптации перенапряжения механизмов адаптации срыва адаптации
Свинец
1 0.03 27.4 42,3 20,2 7.9
II 0,10 18.5 32,6 33.6 12.0
111 0,14 17,0 31.0 36,7 14.3
IV 0.15 12.0 25.0 43.0 22.8
Ацетонцшшгидрин
1 0,035 25,8 37,5 25,2 7.7
II 0,035 25,8 37,5 25,2 7.7
III 0,035 25.8 37.5 25,2 7,7
IV 0,100 16,7 25.0 40,3 21,6
Примечание. 1 — уровень ПДК, II — уровень максимальной неэффективной концентрации, выявленной в эксперименте, 111 — уровень вероятностной пороговой концентрации по лимитирующему признаку (с учетом спонтанного фона), IV — уровень пороговой концентрации по лимитирующему признаку.
т. е. в области наиболее значимой с гигиенической точки зрения при установлении порога [6, 10, 17, 22, 25].
Однако на уровне максимальной неэффективной концентрации (МНК) свинца (0,1 мг/л), выявленной в эксперименте (см. табл. 3), ожидаемый уровень эффектов, оцениваемый по характеру распределения животных с различным статусом в опытной и контрольной группах, отличается от контроля. Тем не менее надо учесть, что МНК, полученная в эксперименте, выше, чем существующая ПДК свинца в воде водоемов, равная 0,03 мг/л. Аналогичные закономерности были выявлены и при анализе пороговых уровней ацетонциангилрина (см. табл. 3).
Для проверки обоснованности и надежности нормативных уровней была проведена сравнительная оценка существующих ПДК изученных веществ по эффектам, наблюдаемым на данном уровне и в контроле. Эта оценка показала, что характер распределения животных в обоих случаях был достаточно близким по показателям статуса удовлетворительной адаптации, напряжения и перенапряжения механизмов адаптации, что, с одной стороны, позволяет считать существующие гигиенические нормативы безопасными для здоровья. С другой стороны, определенную настороженность вызывает факт возрастания относительного количества животных со срывом адаптации (до 8%) при воздействии обоих веществ на уровне их ПДК.
13 связи с этим для подтверждения надежности и безопасности действующих гигиенических нормативов интерес представлял анализ полученных в эксперименте дифференцированных пороговых уровней изученных веществ для различных альтернативных качественных состояний организма с определенной количественной вероятностью развития эффекта (см. табл. 4). Анализ показал, что в рамках данных экспериментальных исследований наиболее безопасным уровнем при воздействии свинца можно считать концентрацию 0,006 мг/л, а ацетонциангилрина — 0,02 мг/л, так как при этих уровнях наблюдалось полное соответствие характеру распределения животных со статусом удовлетворительной адаптации и напряжения адаптационных механизмов в параллельном контроле (спонтанный фон).
Однако пороговый (безопасный) уровень по статусу перенапряжения механизмов адаптации при воздействии свинца был установлен при концентрации 0,05 мг/л, а ацетонциангидрина — 0,035 мг/л, что в первом случае даже выше гигиенического норматива, а во втором — совпадает с ним (см. табл. 4). Поскольку в контрольной
группе не наблюдалось ни одного животного со статусом срыва адаптации, отсутствовала возможность рассчитать пороговые величины с учетом спонтанного фона для данного состояния.
Исходя из вышеизложенного, можно в основном подтвердить безопасность существующих нормативов изученных в данной работе веществ. Вместе с тем, учитывая высокую опасность такого кумулятивного соединения, как свинец, и результаты настоящей работы, окончательное заключение об обоснованности ПДК этого вещества можно сделать после тщательной обработки существующей информации о возможных эффектах у населения, в частности у детей, при воздействии свинца на данном уровне. Особенно важен анализ токсикокинетических характеристик и содержания свинца в крови.
Таким образом, результаты анализа воздействующих доз свинца и ацетонциангидрина порогового и подпоро-гового диапазона свидетельствуют, что установленные традиционным методом пороги действительно находятся в области пограничных состояний организма, т. е. соответствуют уровням, наиболее значимым с гигиенической точки зрения при обосновании гигиенических нормативов. Наряду с этим установлено, что диапазон концентраций, при которых наблюдаются эффекты, отражающие статус удовлетворительной адаптации и срыва адаптации, значительно удален от истинно пороговых уровней, что подтверждает мнение большинства исследователей о ненадежности использования этих состояний в качестве критериев вредности при нормировании химических веществ [18, 20, 30].
Согласно рекомендациям ВОЗ [25] и мнению большинства специалистов, при установлении порога действия химических веществ в первую очередь следует ориентироваться на те концентрации, при которых преобладают эффекты, соответствующие состоянию напряжения механизмов адаптации (Т^ОАЕЬ), хотя и уровни, дающие эффекты перенапряжения механизмов адаптации (ЬОЕЬ), также можно использовать в качестве пороговых. Однако для последних необходимо введение большего коэффициента запаса при переходе к нормативу.
Следует учесть, что в зарубежных рекомендациях разграничение ЫОАЕЬ и ЬОЕЬ проводится в основном по качественным признакам без использования количественных критериев. Результаты данной работы дают возможность оценить любые пороговые уровни по величине как количественных, так и качественных альтернативных состояний организма. Анализ этих результатов свидетельствует, что величина коэффициента запаса должна определяться в зависимости от количественного уровня, на котором был установлен порог для данного статуса организма. При этом выявлено, что с уменьшением количественного вероятностного критерия для поро-
Таблииа 4
Дифференцированные пороги для определенного статуса
организма разной степени выраженности при воздействии евннца и ацетонциангидрина
Степень I Значение порогов (в мг/л) для статуса выражен- |---—;-!-
НОСТИ 'J< фекта. У )- уловлетворлтель-о | ной адаптации напряжения адаптации перенапряжении адаптации срыва адаптации
Свинец
16 0,20 3,30 0.03 0,20
50 0,00004 0,003 1.80 30,0
84 0.00000001 0.000002 — 4600.0
* 0,006 0.006 0.05 —
Ацетонцшшгидрин
16 0.120 0,200 0,022 0.070
50 0,002 0,012 0,600 0,900
84 0,00004 0,007 — 11,000
* 0,020 0,018 0,035 —
П р и м е ч а н и с. Звездочка — на уровне спонтанного фона в контроле.
гоб, определяемых по статусу напряжения механизмов адаптации, величина коэффициента запаса должна возрастать, а для статуса перенапряжения механизмов адаптации она должна возрастать, наоборот, с увеличением относительного количества особей с этим статусом.
Таким образом, разработанная система методических приемов обоснования порогов и недействующих уровней химических веществ позволяет оценивать любые эфективные концентрации, включая пороговые и под-пороговые. по величине как количественных, так и качественных. диагностически различимых состояний статуса организма. Система показателей зависимостей концентрация—статус организма позволяет на единой методической основе определять опасность .(риск) развития различных отклонений в состоянии здоровья и, следовательно, устанавливать более надежные градации степени опасности фактического загрязнения объектов окружающей среды.
Литература
1. Авалиани С. Л. Теоретические и методические основы гигиенической оценки реальной нагрузки воздействия химических факторов окружающей среды на организм: Автореф. дис. ... д-ра. — М., 1995.
2. Боевский Р. И. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. — М., 1979.
3. Голиков С. Н., Саноцкий И. В., Тиунов Л. А. Общие механизмы токсического действия. — Л., 1986.
4. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. — Л., 1978.
5. Казначеев В. П., Боевский Р. М., Берсенева А. П. До-нозологическая диагностика в практике массовых обследований населения. — Л., 1980.
6. Красовский Г. Н. // Проблема пороговое™ в токсикологии. — М., 1979. — С. 1—3.
7. Курляндский Б. А., Стовбур Н. Н., Духовная А. И. // Гиг. и сан. - 1978. - № 8. - С. 51-55.
8. Лебедев К. А., Понякино И. Д. // Физиология человека. - 1991. - Т. 17, № 4. - С. 132-145.
9. Лебедев К. А., Понякино И. Д. // Там же. — № 6. — С. 95-110.
10. Пинигин М. А., Красовский Г. Н. // Проблема пороговое™ в токсикологии. — М., 1979. — С. 7—10.
11. Проблема нормы в токсикологии / Трахтенберг И. М., Сова Р. Е„ Шефтель В. О. и др. - М., 1991.
12. Славин М. Б. Системное моделирование патологических процессов. — М., 1983.
13. Славин М. Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях. — М., 1989.
14. Тиунов Л. А. // Итоги науки и техники. Токсикология. — М., 1981. — Т. 12. — С. 5-64.
15. Тиунов Л. А. И Вести. АМН СССР. - 1991. - № 1. -С. 8-12.
16. Трахтенберг И. М., Копанев В. А. // Гиг. и сан. — I9S8. - № 9. - С. 53-56.
17. Химические загрязнители воздушной среды и работоспособность человека / Панасюк Е. Н., Дацен-ко И. И., Штабский Б. М. и др. — Киев, 1985. — С. 64-71.
18. Штабский Б. М., Каган 10. С., Кацнельсон Б. А. // Гиг. и сан. - 1983. - № 11. - С. 74-76.
19. Aerosols: Research, Risk Assessment and Control Strategies / Eds S. D. Lee, T. Schneider, L. D. Grant et al. - 19S6.
20. Derosa С. Т., Stara J. F., Durkin P. R. // Toxicol. Ind. Health. - 1985. - N I (4). - P. 177-192.
21. Dourson M. L., Stara J. F. // Regul. Toxicol. Pharmacol. - 1983. - N 3. - P. 224-238.
22. Dourson M. /.., Hertzberg R. C., Hartung R. et al. // Toxicol. Ind. Health. - 19S5. - N 1. - P. 23-42.
23. EPA may be forcing on wrong problems // Internal Rep. Says. Air/Water Pollut. Rep. - 1987. - Vol. 25, N 8. - P. 77-78.
24. Hartung R.. Durkin P. R. // Comments Toxicol. — 1986. - Vol. 1, N 1. - P. 49-63.
25. IPCS (International Programme on chemical Safety). Technical Report of IPCS Discussions on Deriving Guidance Values for Health-Based Exposure Limits (Internal Document 92.16, WHO). -Geneva, 1992.
26. NRC (National Research Council). Risk Assessment in the Federal Government: Managing the Process. — Washington, 1983.
27. NRC (National Research Council). Issues in Risk Assessment. — Washington, 1992.
28. Rodricks J. V., Tarcliff R. C. // Chem. Technol. -1984. - N 7. - P. 394-397.
29. Silbergeld E. K. // Environ. Health Perspect. - 1993. -Vol. 101, N 2. - P. 100-104.
30. Stora J. F, Bruins R. J. F., Dourson M. L. et al. // Methods for Assessing the Effects of Mixtures of Chemicals (SCOPE 30, SGOMSEC 3). - 1987. -P. 719-743.
Поступила 03.07.97
® В. Р. КУЧМА. Н. д. БОБРИЩЕВЛ-ПУШКИНЛ, 1999 удк 613.95:378.661
В. Р. Кучма, Н. Д. Бобрищева - Пушкина ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕЙТИНГОВОЙ СИСТЕМЫ КОНТРОЛЯ ЗНАНИЙ СТУДЕНТОВ
В ПРЕПОДАВАНИИ ГИГИЕНЫ
ММА им. И. М. Сеченова
Рейтинговая система контроля знаний студентов широко распространена во многих странах, так как традиционной форме оценки познавательной деятельности студентов, комплексу регламентированных форм контроля (зачет, экзамен) присущи такие недостатки, как отсутствие стимуляции регулярной работы студентов в семестре, субъективизм, лотерейность, стрессовость. Решением ученого совета ММА им. И. М. Сеченова рейтинговая система оценки знаний рекомендована к внедрению на кафедрах академии. Отделом по изучению высшего медицинского и фармацевтического образования ММА им. И. М. Сеченова изданы методические рекомендации по внедрению рейтинговой системы [1, 2]. Суть рейтинговой системы контроля заключается в том, что дисциплина разделяется на модули (разделы, темы),
определяется долевой рейтинговый коэффициент каждого модуля. В процессе обучения оценивается подготовка студента по каждому модулю в баллах, а затем рассчитывается общий рейтинговый балл. Экспертным путем, учитывая число часов, выделяемых для изучения каждого модуля, его актуальность для дальнейшей практической деятельности санитарного врача и результаты пилотажных исследований, мы выделили модули для гигиены детей и подростков (табл. 1 и 2). Для большей объективности предусмотрены несколько оценок внутри модуля, а также рубежные контроли по разделам, включающим несколько модулей и контроль усвоения лекционного курса. Для этого используются автоматизированные контролирующие курсы в виде набора тестовых вопросов, реализованные на ПЭВМ. Часть рейтинговых
