CC BY
10МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ (MEDICAL SCIENCES)
УДК 615.038
Коваль Н.О.
аспирант кафедры неорганической, физической и коллоидной химии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиал ФГБОУ ВО «ВолгГМУ Минздрава России» (г. Волгоград, Россия)
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ СУБСТАНЦИИ 2-БЕНЗОИЛАМИНО-^[4-(4,6-ДИМЕТИЛПИРИМИДИН-2-ИЛСУЛЬФАМОИЛ)-ФЕНИЛ]-БЕНЗАМИДА
Аннотация: в статье представлены результаты определения острой и хронической токсичности нового производного хинозалинона 2-бензоиламино-Ы-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамида, обладающего анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью с использованием программы PASS и на лабораторных животных.
Ключевые слова: ПМФИ-195, хроническая токсичность, острая токсичность, хинозалинон, программа PASS, активность-структура, о-бензоиламинобензойная кислота.
Поиск, создание и разработка экономически выгодных и экологически безопасных методов получения новых анксиолитических препаратов, взамен лекарственных средств, утративших эффективность или обладающих опасными побочными свойствами, является необходимым условием развития современной медицинской и фармацевтической науки [1, с. 85].
В исследовании использовали субстанцию, полученную по оптимизированному синтезу, предварительно перекристаллизованную и хроматографически очищенную субстанцию подвергали фармацевтическому анализу и стандартизации [2, с. 15; 3, с. 26; 4, с. 32].
Для большого количества вновь синтезированных веществ необходимо прогнозировать не только их фармакологическую активность, но и определять острую и хроническую токсичность. В патенте были представлены исследования для хронической токсичности [5, с. 16].
Объектами исследования явились исследуемые образцы субстанции 2-бензоиламино-Ы-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамида, синтезированные на кафедре органической химии Пятигорского-медико-фармацевтического института, проф. И.П. Кодониди.
Нами было использовано программное обеспечение GUSAR-PASS для определения острой токсичности субстанции ПМФИ-195.
Программное обеспечение GUSAR было разработано для создания моделей QSAR/QSPR на основе соответствующих обучающих наборов, представленных в виде SD-файла, содержащего данные о химических структурах и конечной точке в количественном выражении.
Прогноз острой токсичности In silico для крыс при четырех видах введения (пероральный, внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, ингаляционный) с помощью программы GUSAR. Обучающие наборы были созданы на основе данных из базы данных токсичности SYMYX MDL. Они включают информацию о ~10 000 химических структур с данными об острой крысиной токсичности, представленными значениями LD50 (log10 (ммоль/кг)).
Оценка «острой токсичности» изучаемого соединения проводилась согласно процедуре «Upand Down». Основные положения данного метода представлены в Руководстве по оценке пероральной токсичности химических соединений № 425 Организации экономического сотрудничества и развития [6, с. 120].
Результаты исследований с использованием программного обеспечения GUSAR, представлены в таблице 1, рассчитывали пути введения: оральный, внутрибрюшинный, внутривенно и подкожно. Значение среднеквадратичной
ошибки при моделировании не превышает 1, что свидетельствует об хороших результатах.
Таблица 1. Характеристика моделей QSAR для крыс значения LD50 прогноз
Пути введения N Н- N R2 Q2 тес тест Покрыти
тес тес моделе т R2 среднеквадрат е, %
т т й ичной ошибки
оральный 628 0 269 2 40 0,61 0,57 0,59 0,57 97,5
внутрибрюшин 248 106 68 0,66 0,56 0,57 0,57 96,1
но 0 5
внутривенно 920 394 50 0,73 0,66 0,63 0,62 99,2
подкожный 759 325 7 0,69 0,59 0,50 0,69 92,0
*N train - количество соединений в обучающем наборе; N тест - количество соединений в тестовом наборе;
R2 - среднее значение R2 моделей, рассчитанное для соответствующего обучающего набора; Q2 - среднее значение Q2 моделей, рассчитанное для соответствующего обучающего набора.
Rat IP LD50 LoglOimmol kg) Rat IV LD50 ]ogl(hmmoL kg) Rat Oral LD5Ö logl0<mmoLkg| Rat SC LD50 loglWmmolkg)
0J"6 m AD ¡-0,008 m AD 0,8F mAD »,44" mAD
RatIPLD50<mgkg) Rat IYLD50(mg kg) Rat Oral LD50(mg kg) Rat SC LD50 ( mg kg)
1188,000 mAD 490,800 m AD 3276,000 in AD ¡1399,000 mAD
Acute Rodent Toxicity Classification of Chemicals by OECD Project
Rat IP LD50 Classification Rat IV LD50 Classification Rat Oral LD50 Classification Rat SC LD50 Classification
Class 5 mAD Class 5 m AD Class 5 mAD Class 5 mAD
Рис. 1. Прогноз острой токсичности субстанции ПМФИ-195, рассчитанной программой GUSAR
Таким образом, как видно из анализа программы GUSAR, субстанция ПМФИ-195 относится к 5 классу токсичности, субстанция не токсична, LD50= 490,80 мг/кг.
Кроме прогнозирования острой токсичности, нами была изучена острая токсичность субстанции ПМФИ-195 на животных. В ходе оценки «острой токсичности» субстанции ПМФИ-195 было установлено, что при введении животным исследуемого соединения в предельной дозе равной 5000 мг/кг погибло три животных из пяти, на основании чего было проведено основное тестирование. При проведении основного теста было выполнено одно из условий «стоп-критерия», а именно последовательное инвертирование дозы у трех подряд животных. Результаты некропсии погибших животных позволили установить, что на фоне введения изучаемого соединения отмечались явления гепато - и спленомегалии, а также очаговые кровоизлияния в паренхиму почек, что дает основание предполагать незначительное токсическое воздействие на паренхиматозные органы и ретикуло-эндотелиальную систему.
Таблица 2. Результаты определения острой токсичности исследуемой
субстанции ПМФИ-195
№ животного Доза, мг/кг, рег Выживаемость LD50, мг/кг 1/200 от LD50 мг/кг 1/100 от LD50 мг/кг 1/50 от LD50 мг/кг
1 1750 О
2 5000 Х
3 1750 О 1750±150 8 17,5 35
4 5000 Х
5 1750 О
6 5000 Х
7 1750 О
Примечание: О - животное выжило; Х- животное погибло.
В итоге показатель LD50 для анализируемого соединения составил 1750±150 мг/кг, что соответствует третьему классу химической опасности согласно СГС-классификации химических веществ [7, с. 67].
Таким образом, рассчитана острая токсичность программой GUSAR, субстанция ПМФИ-195 относится к 5 классу токсичности, субстанция не токсична, LD50= 490,80 мг/кг. Изучена острая токсичность субстанции ПМФИ-195 на животных. Показатель LD50 для анализируемого соединения составил 1750±150 мг/кг, что соответствует третьему классу химической опасности согласно СГС-классификации химических веществ. Что свидетельствует о перспективности дальнейшей разработке методик анализа и стандартизации субстанции ПМФИ-195 и всесторонние фармакологические исследования.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
Боровский Б. В., Коваль Н.О. Оптимизация синтеза фармацевтической субстанции о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающей анксиолитической активностью // Med Chem-Russia 2021: материалы конференции 5-ой Российской конференции по медицинской химии с международным участием (Волгоград, 2022 г.). Волгоград: Издательство Волгоградского государственного медицинского университета, 2022. С. 49.
Кодониди И.П., Боровский Б.В., Коваль Н.О., Компанцев В.А., Ларский М.В., Чиряпкин А.С. Оптимизированный синтез производного о-бензоиламинобензойной кислоты - 2-бензоиламино-Ы-[4-(4,6-
диметилпиримидин-2-илсульфамоил)фенил]-бензамида, обладающего
анксиолитической активностью // Химико-фармацевтический журнал. 2021. Т. 55. № 9. С. 49-53.
Боровский Б.В., Коваль Н.О., Компанцев В.А., Кодониди И.П., Ларский М.В., Рассказов А.Г. Определение остаточных органических растворителей в субстанции 2-бензоиламино-п-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамида методом ГЖХ // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2021. Т. 24. № 4. С. 15-23.
Боровский Б.В., Коваль Н.О., Компанцев В.А., Кодониди И.П. Разработка методики количественного определения нового производного хинозалинона 2-бензоиламино-п-[4-(4,6-диметилпиримидин- 2-илсульфа моил)-фенил]-бензамида методом неводного титрования // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2020. Т. 23. № 4. С. 42-49.
Э. Т. Оганесян, И. П. Кодониди, Э. А. Манвелян Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью // Патент РФ № 2643356 C2. Патентообладатель «ФГБОУ ВО ВолГМУ». МПК C07D 239/69, A61P 25/24, A61P 25/22. № 2016124996: заявл. 22.06.2016: опубл. 01.02.2018 Бюл. 10 С. 17.
Постановление Правительства РФ от 30.06.1998 г. № 681 от 24.01.2022 "Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации" [Электронный ресурс]. URL: https://base.garant.ru/12112176/
Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS) 3 Health Hazards, United Nations. - New York, 2019.- 568 р.
Koval N. O.
postgraduate student of the Department of Inorganic, Physical and Colloidal Chemistry, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute Volgograd State Medical University of Ministry of Health of Russia
(Volgograd, Russia)
DETERMINATION OF ACUTE TOXICITY OF SUBSTANCE 2-BENZOYLAMINO-N-[4-(4,6-DIMETHYLPYRIMIDIN-2-YLSULFAMOYL)-PHENYL]-BENZAMIDE
Abstract: the article presents the results of determining the acute and chronic toxicity of a new quinozalinone derivative 2-benzoylamino-N-[4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfamoyl)-phenyl]-benzamide, which has anxiolytic, actoprotective and antidepressant activity using the PASS program and on laboratory animals.
Keywords: PMPI-195, chronic toxicity, acute toxicity, quinozalinone, PASS program, activity-structure, o-benzoylaminobenzoic acid.
