CC BY
7УДК 615.31:547.466.34.074 https://doi.org/10.29296/25877313-2020-04-07
© Коллектив авторов, 2020
РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО ХИНОЗАЛИНОНА 2-БЕНЗОИЛАМИНО^-[4-(4,6-ДИМЕТИЛПИРИМИДИН-2-ИЛСУЛЬФАМОИЛ)-ФЕНИЛ]-БЕНЗАМИДА МЕТОДОМ НЕВОДНОГО ТИТРОВАНИЯ
Б.В. Боровский
к.фарм.н, доцент,
кафедра неорганической, физической и коллоидной химии,
Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России Е-таН: b.v.borovskiy@pmedpharm.ru Н.О. Коваль аспирант,
кафедра неорганической, физической и коллоидной химии,
Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России В.А. Компанцев
д.фарм.н, профессор,
кафедра неорганической, физической и коллоидной химии,
Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России И.П. Кодониди
д.фарм.н, профессор, кафедра органической химии,
Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России
Исследования, направленные на разработку методик анализа, стандартизации и создание нормативного документа - фармакопейной статьи необходимы в доклинических испытаниях фармацевтических субстанций. При этом применяются различные методы количественного определения субстанции (титриметрические, хроматографические, спектральные). Во многих методиках используются стандартные образцы, которые сложно получить при разработке методик новой биологически активной субстанции. Титриметрические методы фармацевтического анализа являются достаточно точными, доступными, простыми и не требующими сложного и дорогого оборудования и реактивов.
Цель исследования - разработка и валидация методики количественного определения исследуемой субстанции - 2-бен-зоиламино-1\1-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамида.
Объект исследования. Изучены образцы субстанции 2-бензоиламино-1\1-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамида, синтезированные на кафедре органической химии Пятигорского медико-фармацевтического института. Результаты. Установлено, что наиболее протогенной средой для исследуемого вещества является система растворителей ледяная уксусная кислота - муравьиная кислота 10:10 мл. Определенное по методики с использованием индикатора кристаллического фиолетового среднее содержание исследуемого вещества составило 97,12%, относительная погрешность - 2,21%. Потен-циометрическое определение точки конца титрования показало, что среднее содержание исследуемого вещества - 98,67%, относительная погрешность - 1,57%. В ходе фармакологических исследованиях для данного соединения установлены анксиоли-тическая, актопротекторная и антидепрессивная активности.
Выводы. Разработана методика количественного определения нового производного хинозалинонов, обладающего фармакологической активностью - 2-бензоиламино-1\1-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамида. Определение точки конца титрования, наряду с классическим индикатором кристаллическим фиолетовым, предложено осуществлять с использованием потенциометрического метода. Проведена валидационная оценка разработанной методики по показателям: линейность, сходимость и правильность.
Ключевые слова: неводное титрование, потенциометрия, кристаллический фиолетовый, ледяная уксусная кислота, хино-залиноны.
Для цитирования: Боровский Б.В., Коваль Н.О., Компанцев В.А., Кодониди И.П. Разработка методики количественного определения нового производного хинозалинона 2-бензоиламино-п-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамида методом неводного титрования. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2020;23(4):42-49. https://doi.org/10.29296/25877313-2020-04-07
Увеличение нервно-психические заболеваний (а среди них значительное место занимают неврозы) прочно удерживают лидирующее положение в обширной группе психических заболеваний. По данным Всемирной организации здравоохранения, примерно 10% населения индустриально развитых стран больны неврозами, за последние 65 лет их число выросло в 24 раза. Учтенная заболеваемость неврозами в России составляет 20-25 человек на 1000 населения. Депрессивные расстройства в мире являются одним из самых распространенных психических расстройств, от них страдает 350 млн человек из всех возрастных групп. По результатам исследования ученых Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского, в России порядка 8 млн человек с депрессивными расстройствами [1, 2].
В процессе доклинических испытаний субстанции необходимы исследования, направленные на разработку методик анализа, стандартизации и на создание нормативного документа - фармакопейной статьи (ФС). Для оценки качества фармацевтических субстанций применяют различные методы количественного определения (титримет-рические, хроматографические, спектральные). Во многих методиках используют стандартные образцы, которые очень сложно получить при разработке методик новой биологически активной субстанции.
Чистота и структура полученных образцов подтверждена хроматографическими (тонкослойная хроматография - ТСХ) и спектральным (ИК- и ЯМР:Н-спектроскопии) характеристикам, а также температурой плавления.
Исследуемое вещество ПМФИ-195 представляет собой белый кристаллический порошок, легко растворимый в ацетоне, хлороформе, муравьи-
Титриметрические методы фармацевтического анализа являются достаточно точными, доступными, простыми и не требующими сложного и дорогого оборудования и реактивов.
Цель исследования - разработка и валидация методики количественного определения исследуемой субстанции - 2-бензоила-мино-К-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамо-ил)-фенил] -бензамида.
В ходе фармакологических исследованиях для данного соединения установлены анксиолити-ческая, актопротекторная и антидепрессивная активности [3-5].
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Объектами исследования явились образцы субстанции 2-бензоиламино-К-[4-(4,6-диметил-пиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамида (лабораторный шифр ПМФИ-195), синтезированные на кафедре органической химии Пятигорского медико-фармацевтического института (рис. 1). Эксперименты проведены на трех сериях биологически активного соединения, полученных в лабораторных условиях. Способ получения 2-бензоиламино-К [4 -(4,6-диметилпиримидин-2 -ил-сульфамоил)-фенил]-бензамида основан на взаимодействии 2-фенилбензоил-[1,3]оксазин-4-она с 2-(4-аминобензолсульфамидо)-4,6-диметилпири-мидином при нагревании в среде ледяной уксусной кислоты и диметилформамида [6, 7].
ной кислоте, растворимый в уксусной кислоте, практически не растворимый в спирте этиловом 95%-ном и воде дистиллированной [4].
Спектры ЯМР:Н зарегистрированы на приборе BrukerAvance HD (Германия) (400 MГц для :Н) в ДМСО-<1б с 81Ме в качестве внутреннего стандарта при температуре 25 °С; ИК-спектры -на ИК-Фурье спектрометре ФСМ 2201 (ОКБ
О
Рис 1. Схема синтеза 2-бензоиламино-1\1-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамида
«Спектр», Россия). Температуры плавления определяли на приборе ПТП-М (Россия), для ТСХ использовали стандартную хроматографическую камеру и пластинки «Sorbfil» 10^15 см на полимерной основе ПТСХ-П-А-УФ с флуоресцентным индикатором (УФ-254) (тип сорбента: силикагель СТХ-1А, зернение: 5-17 мкм, 8-12 мкм; толщина слоя: 90-120 мкм, связующее: силиказоль). Титрование проводили с помощью автоматической титровальной установки TitroLine 5000 производства компании «SI Analytics» (Германия).
Хроматографирование проводили в системе растворителей н-бутанол - ледяная уксусная кислота - вода (4:1:2), проявитель - пары йода в йодной камере, с последующим денситометрическим анализом, значение Rf = 0,65±0,01; Тпл= 255,13 °С (серия 011018); Тпл = 256,50 °С (серия 010519); Тпл = 255,87 °С (серия 010819).
C26H23N5O4S (501,56 г/моль). Найдено (%): С 63,28; Н 4,71; N 14,08; О 12,94; S 6,51. Вычислено (%): С 62,26; H 4,62; N 13.96; О 12,76; S 6,39.
Спектр ЯМР*Н: 5, м.д. в DMSO-d6: 2,15 (с, 6Н, СН3); 6,33 (с, 1Н, АгН); 7,18-7,24 (т, 1Н, Аг); 7,52-7,59 (м, 4Н, АгН); 7,88-8,01 (м, 6Н, ArH); 8,63-8,65 (д, 1Н, АгН); 10,73 (с, 1H, NH); 11,24 (с, уш., 1H, NH-SO2); 11,79 (с, 1Н, NH).
В работе использовали титрованные растворы, реактивы, органические растворители марки х.ч. (ЗАО «Вектон», Санкт-Петербург, Россия), приготовленные в соответствии с требованиями ГФ XIV.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При анализе методик в действующих фармакопейных статьях для количественного определения азотистых органических оснований выявили, что наиболее часто используемыми протогенными растворителями являются ледяная уксусная кислота (ЛУК), уксусный ангидрид, муравьиная кислота, а также их смеси в различных соотношениях [8-10]. Уксусный ангидрид был исключен из эксперимента ввиду его высокой токсичности и необходимости специализированного допуска к работе с веществами из Списка 4 прекурсоров, оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых установлены особые меры контроля. Состав про-тогенных смесей представлен в табл. 1.
Основным критерием выбора наиболее оптимального состава протогенной смеси являлось: наличие четкого скачка титрования, количественное содержание исследуемого соединения, рассчи-
танное по результатам титрования в различных протогенных системах.
Таблица 1. Состав протогенных смесей
для титрования
№ Протогенные растворители Соотношение растворителей, мл
1 Уксусная кислота (ЛУК) -муравьиная кислота 5:15
2 Уксусная кислота (ЛУК) -муравьиная кислота 10:10
3 Уксусная кислота (ЛУК) -муравьиная кислота 15:5
4 Уксусная кислота (ЛУК) 20
5 Муравьиная кислота 20
Методика эксперимента. Около 0,1 г 2-бензоиламино-К [4 -(4,6-диметилпиримидин-2 -ил-сульфамоил)-фенил]-бензамида (точная навеска) помещают в колбу для титрования вместимостью 100 мл и растворяют в 20 мл смеси протогенных растворителей. Смеси дают постоять 30 мин, и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до сине-зеленого окрашивания, титрант добавляют по 0,1 мл. Вблизи, точки конца титрования титрант добавляют по 0,01 мл. Параллельно проводят контрольный опыт.
Определено, что 0,1 моль/л раствора хлорной кислоты в объеме 1 мл соответствует 0,025078 г ПМФИ-195, (индикатор - 0,1 мл раствора кристаллического фиолетового в растворе ЛУК).
Наличие четкого скачка на кривой титрования, хорошая воспроизводимость полученных результатов позволили выбрать наиболее протоген-ную систему растворителей ледяная уксусная кислота - муравьиная кислота 10:10 мл.
Для определения точки конца титрования были использованы следующие индикаторы: кристаллический фиолетовый, судан III, тропеолин ОО, метиловый фиолетовый, нейтральный красный, малахитовый зеленый, диметиловый желтый.
В ходе эксперимента было установлено, что наиболее оптимальным индикатором является кристаллический фиолетовый в растворе ледяной уксусной кислоты. Статистические результаты разработанной титриметрической методики с использованием индикатора кристаллический фиолетовый представлены в табл. 2.
Таблица 2. Метрологические характеристики методики количественного определения ПМФИ-195 с использованием индикатора кристаллического фиолетового
Взято вещества, г Объем титранта, мл Найдено вещества, % Метрологические характеристики
0,10007 3,85 96,52 X = 97,12%; 5 = 0,8354 Б- = 0,3410; А =±2,14742 А- = ±0,87; £ =±2,21% е = ±0,90%; Vк = 0,10 мл
0,10011 3,96 98,20
0,09997 3,80 97,30
0,10000 3,90 96,82
0,10004 3,83 96,01
0,10016 3,91 97,90
Рис. 2. Дифференциальная кривая титрования ПМФИ-195 в протогенной смеси растворителей: ЛУК-муравьиная кислота 10:10 мл
Содержание 2-бензоиламино-К-[4-(4,6-диме-тилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензами-да в субстанции рассчитывали по формуле
(V - ¥к) • К • Т-100
х = --^-,
а
где х - содержание в субстанции, %; V - эквивалентный объем 0,1 моль/л раствора хлорной кислоты в опыте; V - эквивалентный объемы 0,1 моль/л раствора хлорной кислоты в контрольном опыте на индикатор; К - поправочный коэффициент 0,1 моль/л раствора хлорной кислоты; Т - титр 0,1 моль/л раствора хлорной кислоты по ПМФИ-195, равный 0,025078 г/мл; а - навеска вещества, взятая на анализ, г.
Как видно из таблицы, при титровании шести навесок среднее содержание исследуемого вещества составляет 97,12%, относительная погрешность - 2,21%.
Наряду с разработанной методикой с использованием индикатора, для более точного количественного определения исследуемой субстанции была предложена методика с потенциометриче-ским определением точки конца титрования.
Методика ацидиметрического титрования в неводной среде с использованием потенциомет-рического определения точки конца титрования. Около 0,1 г 2-бензоиламино-К-[4-(4,6-ди-метилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бенза-
мида (точная навеска) высушенного до постоянной массы, помещают в колбу для титрования вместимостью 100 мл и растворяют в 10 мл муравьиной кислоты, затем добавляют 10 мл ЛУК. Смеси дают постоять 30 мин и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты, титрант добавляют по 0,1 мл, после перемешивания определяют значения Ешу. Вблизи точки конца титрования титрант добавляют по 0,01 мл. Параллельно проводят контрольный опыт.
Определено, что 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты в объеме 1 мл соответствует 0,025078 г ПМФИ-195.
Статистические результаты разработанной титриметрической методики с использованием по-тенциометрического определения точки конца титрования представлены в табл. 3.
Содержание 2-бензоиламино-К-[4-(4,6-диме-тилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензами-да в субстанции рассчитывали по формуле
V • К • Т-100
х =-,
а
где х - содержание в субстанции, %; V - эквивалентный объем 0,1 моль/л раствора хлорной кислоты в опыте; К - поправочный коэффициент 0,1 моль/л раствора хлорной кислоты; Т - титр 0,1 моль/л раствора хлорной кислоты по ПМФИ-195, равный 0,025078 г/мл; а - навеска вещества, взятая на анализ, г.
Таблица 3. Метрологические характеристики методики количественного определения ПМФИ-195 потенциометрически
Взято вещества, г Объем титранта, мл Найдено вещества, % Метрологические характеристики
0,10002 3,95 98,07 X = 98,67%; 5 = 0,60391 8Х = 0,24655; А =±1,55205 Д АХ = ±0,63362; е, =±1,57307% ё = ±0,6422%
0,10010 4,01 99,45
0,10007 3,98 98,74
0,09989 3,90 97,91
0,10012 4,00 99,19
0,09993 3,93 98,62
Е, мв
460--
440 I............................................................
0 0,20,40,60,8 1 1,21,41,61,8 2 2,22,42,62,8 3 3,23,43,63,8 4 4,24,44,64,8 5 5,25,45,65,8 6
Рис. 3. Кривая титрования ПМФИ-195 раствором хлорной кислоты 0,1 М
Как видно из табл. 3, при титровании шести навесок среднее содержание исследуемого вещества составляет 98,67%, относительная погрешность - 1,57%.
На следующем этапе эксперимента была проведена валидационная оценка по показателям: линейность, сходимость и правильность разработанной методики с потенциометрическим определением точки конца титрования [11, 12].
Для установления линейной зависимости осуществляли статистическую обработку выборки на шести уровнях концентраций (в диапазоне от 70 до 120% от количества вещества в навеске, принятого за 100%, - 0,1 г). Количественное определения исследуемой субстанции проводили в интервале от 0,07 до 0,12 г. В каждой точке титрование выполняли в трехкратной повторности и отмечали средний объем 0,1 моль/л раствора хлорной кислоты, пошедшей на титрование.
Полученное при обработке результатов уравнение линейной регрессии имеет вид: у = = 1,9329х+0,1938; значение коэффициента корреляции г составило 0,9995; что говорит о пригодности разработанной методики количественного определения.
Сходимость (повторяемость) результатов определяли по величине RSD методом статистической обработки данных, полученных в результате количественного определения исследуемого вещества на трех уровнях концентраций в аналитической области (80, 100, 120% от количества вещества, принятого за 100%, - 0,1 г) (табл. 4.). Как видно из полученных результатов проведенных экспериментов, относительное стандартное отклонение не превышает 0,560%, что свидетельствует о хорошей сходимости результатов количественного определения на всех уровнях концентраций определяемого вещества в пробе.
Таблица 5. Метрологические характеристики методики количественного определения ПМФИ-195
Таблица 4. Сходимость результатов, полученных методом неводного титрования (серия 010519)
Содержание вещества в навеске г(%) X, % ЯББ, % ББ
0,080 (80) 99,50 0,548 0,545
0,100 (100) 99,57 0,560 0,562
0,120 (120) 99,48 0,540 0,544
Серия исследуемого вещества X,% 8 Д - £,% £ Д -
011018 99,29 0,47 0,44 0,45 1,12 1,08
010519 99,60 0,42 0,42 0,38 1,05 1,03
010819 99,41 0,45 0,45 0,47 1,07 1,05
Валидность разработанной методики по параметру правильность определяли по результатам титрования субстанций трех серий, статистически обработанные результаты представлены в табл. 5.
Как следует из полученных результатов, количественное содержание исследуемой субстанции всех трех серий близки к 100%, величины относительных погрешностей имеют небольшие значения.
Предложенная методика может быть включена в проект ФС на субстанцию ПМФИ-195 для количественного определения. В дальнейшем при разработке лекарственной формы (таблетки) данная методика позволит количественно определять действующее вещество.
ВЫВОДЫ
1. Разработана методика количественного определения нового производного хинозалинонов, обладающего фармакологической активностью - 2-бензоиламино-К-[4-(4,6-диметилпи-римидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамида.
2. Определение точки конца титрования, наряду с классическим индикатором кристаллическим фиолетовым, предложено осуществлять с использованием потенциометрического метода.
3. Проведена валидационная оценка разработанной методики по показателям: линейность, сходимость и правильность.
ЛИТЕРАТУРА
1. Александровский Ю.А. Этиологические факторы и механизмы формирования невротических расстройств. Психиатрия: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2011. С. 25-30.
2. Полищук Ю.И., Летникова З.В. Многофакторные причины возникновения и развития непсихотических депрессивных и тревожных расстройств в позднем возрасте. Социальная и клиническая психиатрия. 2019; 29(2):86-92.
3. Манвелян Э.А., Манвелян М.М., Оганесян Э.Т. и др. Новое К-арилсульфамидное производное о-бензоиламино-бензойной кислоты, обладающее анксиолитической, ак-топротекторной и антидепрессивной активностью. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81(Б):151-152.
4. Манвелян Э.А., Манвелян М.М., Оганесян Э.Т. и др. Антигипоксантное действие гидрокси- и метокси-фенильных производных хиназолин-4(3Н)-она. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2019; 82(4): 16-19.
5. Манвелян Э.А., Кодониди И.П., Оганесян Э.Т. и др. влияние амидов о-бензоиламинобензойной кислоты, производных предшественников хиназолинона-4, на поведение самцов крыс в приподнятом крестообразном лабиринте. Медицинский вестник северного Кавказа. 2014; 9(4):378-379.
6. Патент № 2643356 (РФ). Новое ^арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актропротекторной и антидепрессивной активностью. / Э.Т. Оганесян, И.П. Кодониди, Э.А. Манвелян, В.С. Сочнев, В.Ю. Сыса, М.М. Манвелян. 2018.
7. Кодониди И.П. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез ^производных 1,3-диазинона-4: Автореф. дисс. ... докт. фарм. наук: 14.04.02. Пятигорск. 2011. 32 с.
8. Боровский Б.В., Коваль Н.О. Изучение показателей чистоты нового биологически активного соединения ПМФИ-195. Вестник науки и образования. 2019; 1(55):78-82.
9. Беликов В.Г., Боровский Б.В. Определение 4-амино-3-(пиридил-3)-бутановой кислоты методом неводного титрования. Фармация. 2011; 3:8-10.
10. Государственная фармакопея. Изд. XIV. ОФС. 1.1.0013.15 «Статистическая обработка результатов хи-
мического эксперимента». Изд. 14-е. М.: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрав России. 2018. Т. 1.289 с.
11. Руководство ICN «Валидация аналитических методик». Содержание и методология. Фармация. 2008; 4:3-10.
12. Эпштейн Н.А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор). Химико-фармацевтический журнал. 2004; 38(4):40-56.
Поступила после доработки 29 февраля 2020 г.
DEVELOPMENT OF A QUANTITATIVE DETERMINATION METHOD OF A NEW QUINOZALININO DERIVATIVE
2-BENZOILAMINO-N-[4-(4,6-DIMETHYLPYRIMIDIN-2-ILSULFAMOIL)-PHENYL]-BENZAMIDE METHOD OF NON-WATER TITRATION
© Authors, 2020 B.V. Borovskij
Ph.D.(Pharm.), Associate Professor,
Department of Inorganic, Physical and Colloid Chemistry,
Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - Branch of Volgograd State Medical University of the Ministry of Health of Russia E-mail: b.v.borovskiy@pmedpharm.ru N.O. Koval' Post-graduate Student,
Department of Inorganic, Physical and Colloid Chemistry,
Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - Branch of Volgograd State Medical University of the Ministry of Health of Russia
V.A. Kompancev
Dr.Sc. (Pharm.), Professor,
Department of Inorganic, Physical and Colloid Chemistry,
Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - Branch of Volgograd State Medical University of the Ministry of Health of Russia
I.P. Kodonidi
Dr.Sc. (Pharm.), Professor,
Department of Inorganic, Physical and Colloid Chemistry,
Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - Branch of Volgograd State Medical University of the Ministry of Health of Russia
In the course of preclinical testing of the substance, research is needed aimed at developing methods of analysis, standardization and the creation of a regulatory document - a pharmacopeia article (FS).
To assess the quality of pharmaceutical substances, various quantitative methods are used (titrimetric, chromatographic, spectral). Many methods use standard samples, which are very difficult to obtain when developing methods of a new biologically active substance. The titrimetric methods of pharmaceutical analysis are quite accurate, affordable, simple and do not require complex and expensive equipment and reagents.
The purpose of this study is the development and validation of a method for the quantitative determination of the investigated substance - 2-benzoylamino-N- [4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfamoyl) phenyl] benzamide. During pharmacological studies, anxiolytic, actoprotective and antidepressant activities were established for this compound.
Material and methods. The objects of study were the studied samples of the substance 2-benzoylamino-N-[4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfamoyl) phenyl] benzamide synthesized at the Department of Organic Chemistry of the Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute.
Results. The results of the developed procedure for the quantitative determination by a non-aqueous titration method of a new quinosalinone derivative of 2-benzoylamino-N-[4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfamoyl) phenyl] benzamide are presented. It has been shown that the solvent system is the most protogenic medium for the substance under study. glacial acetic acid - formic acid 10:10 ml. When developing the method using the crystalline violet indicator, the average content of the test substance is 97.12%, the relative error is 2.21%. The potentiometric determination of the end point of the titration showed that the average content of the test substance is 98.67%, the relative error is 1.57%.
Conclusion. Thus, we have developed a method for the quantitative determination of a new quinosalinone derivative with pharmacological activity - 2-benzoylamino-N- [4- (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfamoyl) phenyl] benzamide. The end point of the titration is determined along with the classic indicator crystal violet, it is proposed to carry out using the potentiometric method. A validation assessment of the developed methodology was carried out according to the indicators: linearity, convergence and correctness. Key words: non-aqueous titration, potentiometry, crystalline violet, glacial acetic acid, chinozalinones.
For citation: Borovskij B.V., Koval' N.O., Kompancev V.A., Kodonidi I.P. Development of a quantitative determination method of a new quinozalinino derivative 2-benzoilamino-n-[4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ilsulfamoil)-phenyl]-benzamide method of non-water titration. Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2020;23(4):42-49. https://doi.org/10.29296/25877313-2020-04-07
REFERENCES
1. Aleksandrovskii Yu.A. Etiologicheskie factory I mekhanizmy formirovaniya nevroticheskikh rasstroistv. Psikhiatriya: natsional'noe rukovodstvo. M.: GEOTAR-Media. 2011. S. 25-30.
2. Polishchyuk Yu.I., Letnikova Z.V. Mnogofaktornyue prichinyu vozniknoveniya i razvitiya nepsikhiatricheskikh depressivnyukh i trevozhnyukh rasstroistv v pozdnem vozraste. Sotsial'naya i klinicheskaya psikhiatriya. 2019; 29(2): 86-92.
3. Manvelyan E.A., Manvelyan M.M., Oganesyan E.T. i dr. Novoe N-arilsul'famidnoe proizvodnoe o-benzoilamino-benzoinoi kislotyu, oblzdzyushchee anksio-liticheskoi, aktoprotektprnoi i antidepressivnoi aktivnost'yu. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2018; 81(S):151-152.
4. Manvelyan E.A., Manvelyan M.M., Oganesyan E.T. i dr. Antigipoksantnoe deistvie gidroksi- i metoksi-fenil'nyukh proizvodnyukh khinazolin-4(3H)-ona. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2019; 82(4):16-19.
5. Manvelyan E.A., Kodohidi I.P., Oganesyan E.T. i dr. Vliyanie amidov o-benzoilaminobenzoinoi kislotyu, proizvodnyukh predshestvennikov khinazolina-4, yf povedenie samtsov kryus v pripodnyatom krestoobraznom labirinte. Meditsinskii vestnik severnogo Kavkaza. 2014; 9(4):378-379.
6. Patent № 2643356 (RF). Novoe N-arilcul'famidnoe proizvodnoe o-benzoilaminobenzoinoi kisloty, obladayushchee ahksioliticheskoi, antiprotektornoi i antidepressivnoi aktivnost'yu. E.T. Oganesyan, I.P. Kodohidi, E.A. Manvelyan, V.S. Sochnev, V.Yu. SySa, M.M. Manvelyan. 2018.
7. Kodonidi I.P. Molekulyarnoe konstruirovanie i tselenapravlennyi sintez N-proizvodnyukh 1,3-diapazona-4: Avtoref. diss. ... dokt. farm. nauk: 14.04.02. Pyatigorsk. 2011. 32 s.
8. Borovskikh B.V., Koval' N.O. Izuchenie pokazatelei chistotyu novogo biologicheski aktivnogo soedineniya PMFI-195. Vestnik nauki i obrazovaniya. 2019; 1(55):78-82.
9. Belikov V.G., Borovskikh B.V. Opredelenie 4-amino-3-(piridil-3)-butanovoi kislotyu metodom nevodnogo titrovaniya. Farmatsiya. 2011; 3:8-10.
10. Gosudarstvennaya farmakopeya. Izd. XIV. OFS. 1.1.0013.15 «Statisticheskaya obrabotka rezul'tatov khimicheskogo eksperimenta». Izd. 14-e. M.: FGBU «NTsESMP» Minzdrav Rossii. 2018. T. 1.289 s.
11. Rukovodstvo ICN «Validatsiya analiticheskikh metodik». Soderzhanie i metodologiua. Farmatsiya. 2008; 4:3-10.
12. Epshtein N.A. Otsenka prigodnosti (validatsiya) VEZhKh-metodik v farmatsevticheskom analize (obzor). Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 2004; 38(4):40-56.
Лекарственные препараты, разработанные ВИЛАР
Алпизарин (таблетки, мазь), рег. №№ 85/507/2; 85/507/10; 85/507/16 - противовирусное средство, получаемое из травы копеечника альпийского (Hedysarum alpinum L.) или копеечника желтеющего (Hedysarum flavenscens Rerel et Schmalh).
По сравнению с ацикловиром обладает более широким спектром действия.
Аммифурин (таблетки, спиртовый раствор), рег. №№ 83/914/9; 70/151/47; 70/151/48 - фотосенсибилизирую-щее средство, получаемое из плодов амми большой (Ammi majus L.).
Анмарин (линимент, гель, лосьон (раствор)), рег. №№ 90/248/1; 95/178/5; 90/248/4 - антифунгальное, противогрибковое средство, получаемое из плодов амми большой (Ammi majus L.).
Элеутерококк (сухой экстракт, таблетки, покрытые оболочкой) (рег. № № 92/210/3; 92/210/7) - общетонизирующее средство, получаемое из корневищ и корней элеутерококка колючего (Eleutherococcus senticosus (Rupr. et Maxim.) Maxim.).
Сабельник болотный (Comarum palustre) (экстракт сухой, таблетки, гель) - оказывает противовоспалительное, анальгезирующие действие. Применяется в комплексной терапии воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата.
Флакозид (таблетки) (рег. №№ 90/248/3; 90/248/7) - противовирусное и антигепатотоксическое средство, получаемое из листьев бархата амурского и бархата Лаваля (Phellodéndron amurénse и Phellodendron amurensis var. Lavallei Spraque). Применяется для лечения вирусных гепатитов.
Эвкалимин (раствор, суппозитории для детей и взрослых) (рег. №№ 90/249/2; 91/194/13; 91/194/12) - антибактериальное и противовоспалительное средство, получаемое из эвкалипта прутовидного (Eucalyptus vimi-nalis Labill.).
Тел. контакта: 8(495)388-55-09; 8(495)388-61-09; 8(495)712-10-45 Fax: 8(495)712-09-18; e-mail: vilarnii.ru; www.vilarnii.ru
