CC BY
25
Медико-биологические науки УДК 547.823:547.825:615.099
DOI: 10.21626/vestnik/2019-4/12
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТРОЙ ПЕРОРАЛЬНОЙ ТОКСИЧНОСТИ ОТДЕЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДОНОВ И ГЕКСАГИДРОХИНОЛИНОВ, ПРОИЗВОДНЫХ
а-ЦИАНОТИОАЦЕТАМИДА
1 2 13 1 13 3 4
© Бибик И.В. , Корокин М.В. , Кривоколыско С.Г. ' , Бибик ЕЮ. , Фролов К.А. ' , Доценко В.В. '
1 Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки
(ЛГМУ им. Св. Луки)
91045, г. Луганск, ул. 50 лет Обороны Луганска, 1г 2 Белгородский государственный национальный исследовательский
университет (НИУ БелГУ)
Россия, 308015, Белгородская область, г. Белгород, ул. Победы, 85 3 Научно-исследовательская лаборатория «Химэкс» Луганского национального университета им. Владимира Даля (НИЛ «Химэкс» ЛНУ им. В. Даля)
91034, г. Луганск, кв. Молодежный, 20а, корп. 7 4 Кубанский государственный университет (КубГУ)
Россия, 350040, г. Краснодар, ул. Ставропольская, 149
Актуальность данного исследования связана с большим количеством побочных эффектов, вызываемых применением нестероидных противовоспалительных средств. Ранее в наших работах освящалась противовоспалительная, жаропонижающая и анальгетическая биологическая активность тетрагидропиридонов и гексагидрохино-линов, производных а-цианотиоацетамида.
Цель исследования - определение острой пероральной токсичности in vivo новых производных тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных а-цианотиоацетамида, с лабораторными шифрами TD0364, TD0353, TD0351, CV036, CV125 и OC05184.
Материалы и методы. Исследование проводилось в соответствии с Межгосударственным стандартом ГОСТ 32644-2014 (OECD, Test № 423:2001, IDT) на 63 белых лабораторных крысах-самках массой 180-220 г в осенний период в сертифицированной фармакологической лаборатории.
Результаты. Введение максимальной (2000 мг/кг) дозировки производных тетрагидропиридона и гексагидро-хинолина пяти опытных образцов под лабораторными шифрами TD0364, TD0353, TD0351, CV036, CV125 характеризовалось нулевой летальностью. Видимых признаков нейротоксичности, ульцерогенности, гепатотоксичности нами не было обнаружено. Соединение с лабораторным шифром 0C05184 после внутрижелудочного введения в дозе 2000 мг/кг привело к гибели всех крыс в группе в течение первых 12 часов, однако введение образца 0C05184 в дозировке 300 мг/кг не привело к гибели животных на протяжении 2 недель. Более того, никаких признаков токсичности с первых минут внутрижелудочного введения в этой дозировке нами не было зарегистрировано.
Заключение. Пять исследуемых производных тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов с шифрами TD0364, TD0353, TD0351, CV036 и CV125 относятся к малотоксичным соединениям (5 класс токсичности). Соединение с лабораторным шифром 0C 05184 относится к 4 классу токсичности.
Ключевые слова: тетрагидропиридоны; гексагидрохинолины; производные а-цианотиоацетамида; острая пероральная токсичность.
Бибик Игорь Валерьевич - врач-стоматолог-интерн, старший лаборант кафедры терапевтической и детской стоматологии, ЛГМУ им. Св. Луки, г. Луганск. ORCID iD: 0000-0003-4053-1431. E-mail: [email protected] (автор, ответственный за переписку)
Корокин Михаил Викторович - д-р мед. наук, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии, НИУ БелГУ, г. Белгород. ORCID iD: 0000-0001-5402-0697. E-mail: [email protected]
Кривоколыско Сергей Геннадиевич - д-р хим. наук, профессор, зав. кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии, ЛГМУ им. Св. Луки, г. Луганск; науч. руководитель, НИЛ «Химэкс» ЛНУ им. В. Даля, г. Луганск. ORCID iD: 0000-0001-98799217. E-mail: [email protected]
Бибик Елена Юрьевна - д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой фундаментальной и клинической фармакологии, ЛГМУ им. Св. Луки, г. Луганск. ORCID iD: 0000-0002-2622-186X. E-mail: helen [email protected]
Фролов Константин Александрович - канд. хим. наук, доцент, доцент кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии, ЛГМУ им. Св. Луки, г. Луганск; гл. инженер, НИЛ «Химэкс» ЛНУ им. В. Даля, г. Луганск. ORCID iD: 0000-0002-80457582. E-mail: [email protected]
Доценко Виктор Викторович - д-р хим. наук, профессор кафедры органической химии и технологий, КубГУ, г. Краснодар; вед. науч. сотрудник, НИЛ «Химэкс» ЛНУ им. В. Даля, г. Луганск. ORCID iD: 0000-0002-6757-0919. E-mail: victor [email protected]
В настоящее время НПВС широко применя- жаропонижающих и обезболивающих средств.
ются при различных патологических состояни- В литературе представлено достаточное количе-
ях, причем нередко бесконтрольно, в качестве ство данных о побочных эффектах терапии
НПВС, основным из которых является токсическое влияние на ЖКТ [2, 7, 14, 21]. Данная группа лекарственных средств характеризуется многообразием и многочисленностью побочных эффектов. Среди последних чаще всего определяются явления эрозивно-язвенного поражения пищеварительного тракта, они обнаруживаются у 60-70% лиц, принимающих НПВС при проведении эндоскопического исследования [6, 8, 20]. Также, у 30-40% пациентов, получающих в качестве лечения НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% больных - эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а кровотечения и перфорации встречаются в 2-5% случаев. Явление НПВС-индуцированной гастро-дуоденопатии лишь отчасти связано с локальным влиянием НПВС (по своей химической структуре большинство из данных препаратов являются органическими кислотами) на слизистую оболочку пищеварительного тракта. А основным причинным фактором возникновения данного явления является ингибирование изо-фермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. В этой связи возникновение такого побочного эффекта, как гастротоксич-ность, может иметь место при любом пути введения НПВС и локализоваться в желудке, преимущественно в антральном или препилориче-ском отделе [23, 21].
В клинической практике у пациентов, принимающих НПВС, отмечается поражение не только верхних отделов ЖКТ, но и кишечника в целом. Так, НПВС-индуцированная энтеропа-тия проявляется нарушением проницаемости кишечной стенки с экссудацией белка и диапе-дезом эритроцитов (которые приводят к гипо-альбуминемии и железодефицитной анемии), нарушением основополагающих процессов переваривания и всасывания пищи, а также повреждениями с развитием эрозий, язв и жиз-неугрожающих осложнений: кровотечений, перфораций, нарушений кишечной проходимости, появлений циркулярных структур [6, 7]. В 47% случаев у пациентов с диагнозом ревматоидный артрит, принимающих в качестве лечения НПВС, определяются изъязвления в процессе проведения исследований тощей и подвздошной кишок. Данные иностранных исследований (США), основанные на ретроспективном анализе, связывают до 4% всех резекций тонкой кишки с осложнениями в результате НПВС-терапии. В 16-88% случаев при исследовании методами капсульной и двухбаллонной эн-тероскопии у пациентов, принимавших НПВС, выявляются поражения слизистой кишечника [20, 22, 23].
Нельзя не обратить внимания на побочный эффект, масштабы которого стали очевидными в
обозримо недавний временной промежуток -это НПВС-индуцированная нефротоксичность [2, 11]. Существуют данные о том, что в 24% случаев у пациентов с суставным синдромом, систематически принимающих в качестве фармакотерапии НПВС, наблюдается повышенный уровень креатинина, а рентгенологические признаки папиллярного некроза почек встречаются у 12% больных [7, 13]. В процессе проведения посмертного исследования страдающих ревматоидным артритом пациентов, которые получали НПВС-терапию, признаки папиллярного некроза почек обнаруживаются в 18-57% случаев. Безусловно, необходимо принять во внимание тот факт, что при ревматоидном артрите увеличивается уязвимость почек для НПВС во многом за счет аутоиммунного поражения, а также повышается риск возникновения НПВС-индуцированной нефропатии у лиц старческой возрастной группы [14, 17]. Также есть данные о существовании вероятности возрастания, при регулярном приеме НПВС, хронической почечной недостаточности в два раза, в то время как отмена НПВС предрасполагает к процессам восстановления функциональных способностей почек [12, 20].
Применение селективных НПВС может повлечь за собой осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. На современном этапе развития медицинской науки бытует несколько теорий, объясняющих возникновение осложнений со стороны данной системы. Основная — теория Фиджеральда, она связана с физиологическим равновесием антитромботического агента (простациклина) и протромботического агента (тромбоксана). Синтез тромбоксана осуществляется тромбоцитами, которые содержат только ЦОГ-1. Синтез же простациклина, как антитромботического агента, происходит в эндотелии. При применении ЦОГ-2-селективных НПВС синтез простациклина снижается, а тром-боксана — нет (ввиду того что ЦОГ-1 тромбоцитов остается интактной пропорционально степени селективности препарата). В конечном счете нарушается данное динамическое равновесие в сторону преобладания свертывающей системы крови. Следующая рассматриваемая теория посвящена нестабильности атеросклеро-тической бляшки. Она объясняет риски развития эмболических осложнений при применении НПВС. Таким НПВС, как эторикоксиб и ро-фекоксиб, присуща способность стимулировать окисление липидов, что способно дестабилизировать атеросклеротическую бляшку. Данные явления проявляются омылением ее наполняющего холестерина и, как следствие, увеличением размеров, вплоть до разрыва крышки, с последующим тромбозом самой бляшки и вторичной эмболией [13, 14, 22].
В своем обзоре от 2005 г. Европейский комитет по лекарственным средствам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency - EMEA) пришел к выводу, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 как целого класса препаратов сопряжено с повышенным риском развития тромботических сердечно-сосудистых катастроф (инфаркт и инсульт) [12, 24].
Кроме этого, существуют данные о возникновении, в результате фармакотерапии НПВС поражений центральной нервной системы, токсических гепатитов, аллергических реакций [2123].
Учитывая обширную группу разноплановых побочных эффектов, оказывающих свое влияние на многие системы организма человека и во многом влияющих на полноценность человеческой жизни, в настоящее время диктуется острая необходимость поиска новых потенциальных НПВС с достаточным уровнем эффективности и высоким профилем безопасности.
В ранее проведенных исследованиях нами были обнаружены выраженные антипиретиче-
ские, противовоспалительные и анальгетиче-ские свойства отдельных производных тетра-гидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных а-цианотиоацетамида [1], ввиду чего определение острой пероральной токсичности соединений представляется необходимым.
Целью нашего исследования является определение острой пероральной токсичности in vivo производных тетрагидропиридонов и гексагид-рохинолинов, производных а-цианотио-ацетамида, с лабораторными шифрами TD0364, TD0353, TD0351, CV036, CV125 и OC05184.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Нами были отобраны ранее не исследованные тетрагидропиридоны под лабораторными шифрами TD0364, TD0353, TD0351, CV036, а также гексагидрохинолины CV125 и OC05184, синтезированные на базе НИЛ «Химэкс» Луганского национального университета им. Владимира Даля по описанным методикам [4, 5], химические формулы которых приведены ниже на рис. 1.
TD 0353
CV 125
CV 036
OC 05184
^СИз
Рис. 1. Формулы соединений отобранных для исследования. Fig. 1. Formulas of compounds selected for study.
N S
И
СИз
ИзС
F
Рис. 2. Схема введения исследуемых соединений начиная с дозировки 50 мг/кг. Fig. 2. Scheme for administration of test compounds starting with a dosage of 50 mg/kg.
Определение острой пероральной токсичности проводили на 63 белых лабораторных крысах-самках массой 180-220 г в осенний период в фармакологической лаборатории ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки». Исследование проводилось в соответствии с Межгосударственным стандартом ГОСТ 32644-2014 (OECD, Test № 423:2001, IDT) по схеме на рис. 2 [2].
До начала исследования на протяжении
5 дней осуществлялся ежедневный осмотр внешнего состояния животных. Животные были отобраны случайным образом. Крысы были распределены на контрольную группу и
6 опытных, по количеству исследуемых вновь синтезированных производных тетрагидропи-ридонов и гексагидрохинолинов. Исследуемые соединения в виде водной суспензии вводились однократно внутрижелудочно из расчета 50, 300, 2000 мг/кг. Минимальную дозировку (5 мг/кг), указанную в Стандарте, не вводили, поскольку в ранее проведенных исследованиях биологиче-
ской активности этих соединений на 245 крысах разного пола, признаков токсичности обнаружено не было. Контрольная группа получала эквивалентное количество дистиллированной воды [1].
При изучении острой пероральной токсичности клиническое наблюдение за каждым животным проводили в течение первых суток после введения препарата, ежедневно в течение последующих 14 дней. Фиксировали и отражали в первичной документации общее состояние животных: особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетных мышц, реакцию на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, состояние шерстяного покрова, органов чувств, положение хвоста, количество и консистенцию фекальных масс, частоту мочеиспускания и окраску мочи.
Таблица 1
Table 1
Данные, характеризующие токсичность производных тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов
в острых опытах на лабораторных крысах (внутрижелудочно)
Data characterizing the toxicity of tetrahydropyridone and hexahydroquinoline derivatives in acute experiments on laboratory rats (intragastrically)
Группа животных Group of animals Доза, мг/кг Dose, mg/kg Число животных Number of animals Летальность, % Lethalty, %
Общее Total Погибшие Dead Выжившие Survived
Контрольная Control 0 3 0 3 0
TD 0364 50 3 0 3 0
TD 0364 300 3 0 3 0
TD 0364 2000 3 0 3 0
TD 0353 50 3 0 3 0
TD 0353 300 3 0 3 0
TD 0353 2000 3 0 3 0
TD 0351 50 3 0 3 0
TD 0351 300 3 0 3 0
TD 0351 2000 3 0 3 0
CV 125 50 3 0 3 0
CV 125 300 3 0 3 0
CV 125 2000 3 0 3 0
CV 036 50 3 0 3 0
CV 036 300 3 0 3 0
CV 036 2000 3 0 3 0
OC 05184 50 3 0 3 0
OC 05184 300 3 0 3 0
OC 05184 2000 3 3 0 100
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
О токсическом действии препарата судили по общему состоянию животных и их выживаемости. Как видно из приведенных в таблице данных, за 14-дневный период наблюдения после затравки препаратами нами не было зафиксировано ни одного случая гибели крыс ни на одной из указанных дозировок в опытных группах ТБ0364, ТБ0353, ТБ0351, СУ036 и СУ125. Все животные контрольной и пяти этих опытных групп с первых минут после внутрижелу-дочного зондирования были активны, у них сохранялся аппетит и потребность в воде.
Даже введение максимальной (2000 мг/кг) дозировки производных тетрагидропиридона и гексагидрохинолина характеризовалось нулевой летальностью. Видимых признаков нейроток-сичности, ульцерогенности, гепатотоксичности нами не было обнаружено. Ввиду отсутствия у лабораторных животных каких-либо нежелательных реакций, увеличение дозировки свыше 2000 мг/кг с целью оценки острой пероральной
токсичности согласно методическим рекомендациям является нецелесообразным.
Соединение с лабораторным шифром ОСО 5184 после внутрижелудочного введения в дозе 2000 мг/кг привело к гибели всех крыс в группе в течение первых 12 часов. На протяжении этого времени животные были заторможены, с 4-го часа находились в боковом положении, не принимали воды и пищи. Введение образца ОСО 5184 в дозировке 300 мг/кг не привело к гибели на протяжении 2 недель. Более того, никаких признаков токсичности с первых минут внутрижелудочного введения в этой дозировке нами не было зарегистрировано.
Выводами проведенного исследования является то, что пять исследуемых производных тет-рагидропиридонов и гексагидрохинолинов с шифрами ТБ0364, ТБ0353, ТБ0351, СУ036 и СУ125 относятся к малотоксичным соединениям (5 класс токсичности, ЬБ50>5000 мг/кг). Соединение с лабораторным шифром ОС 05184 относится к 4 классу токсичности, ЬБ50>1000 мг/кг.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРОВ Бибик И.В., Фролов К.А., Бибик Е.Ю. - разработка концепции и дизайна эксперимента; Бибик И.В., До-ценко В.В. - анализ и интерпретация данных; Би-бик И.В. - непосредственное выполнение экспериментального исследования; Кривоколыско С.Г. -обоснование рукописи или проверка критически важного интеллектуального содержания; Корокин М.В. - окончательное утверждение для публикации рукописи.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ Авторы заявляют об отсутствии финансирования.
СООТВЕТСТВИЕ ПРИНЦИПАМ ЭТИКИ
Дизайн эксперимента был рассмотрен и одобрен на заседании локального этического комитета ГУ ЛНР «ЛГМУ им. Св. Луки», протокол № 03/19.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Бибик И.В., Бибик Е.Ю., Деменко А.В., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. Изучение антипиретической активности тетрагидро-пиридонов и гексагидрохинолинов, производных цианотиоцетамида. Вятский медицинский вестник. 2019;4(64):51-55 [Bibik I.V., Bibik E.Yu., De-menko A.V., Frolov K.A., Docenko V.V., Krivokolys-ko S.G. Study of antipyretic activity of tetrahydro-pyridones and hexahydroquinolines, derivatives of A-cyanothioacetamide. Medical Newsletter of Vyatka. 2019;4(64):51-55 (in Russ.)].
DOI: 10.24411/2220-7880-2019-10036
2. Болевой синдром: патогенез, клиника, лечение. Клинические рекомендации. Под ред. Яхно Н.Н. Москва: ИМА-пресс, 2011. 79 с. [Pain syndrome: pathogenesis, clinic, treatment. Clinical recommendations. Yahno N.N., editor. Moscow: IMA-press, 2011. 79 p. (in Russ.)].
3. ГОСТ 32644-2014. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Острая пероральная токсичность - метод определения класса острой токсичности. 2015. [GOST 32644-2014. Test methods for the effects of chemical products on the human body. Acute oral toxicity - method for determining the class of acute toxicity. 2015. (in Russ.)]. URL: http://docs.cntd.ru/document/1200115815.
4. Доценко В.В., Фролов К.А., Чигорина Е.А., Хрус-талева А.Н., Бибик Е.Ю., Кривоколыско С.Г. Новые возможности реакции Манниха в синтезе S,SE,N-содержащих гетероциклов. Известия академии наук, Серия химическая. 2019;(4):691-707 [Dotsenko V.V., Frolov K.A., Khrustaleva A.N., Krivokolysko S.G., Bibik E.Y., Chigorina E.A. New possibilities of the Mannich reaction in the syn-
thesis of N-, S,N-, and SE,N-heterocycles. Russian chemical bulletin. 2019;68(4):691-707].
DOI: 10.1007/s11172-019-2476-5.
5. Дяченко В.Д., Дяченко И.В., Ненайденко В.Г. Ци-анотиоацетамид - полифункциональный реагент с большими синтетическими возможностями. Успехи химии. 2018;87(1):1-27 [Dyachenko V.D., Dyachenko I.V., Nenaydenko V.G. Cyanothioacetamide is a polyfunctional reagent with great synthetic capabilities. Uspekhi himii. 2018;87(1):1-27 (in Russ.)]. DOI: 10.1070/RCR4760.
6. Евсеев М.А. Повреждение кишечной трубки нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, патогенез, возможности профилактики. Неврология, нейропси-хиатрия, психосоматика. 2013;1:79-87 [Evseev M.A. Anti-inflammatory drug-induced injury to the intestinal tube: clinical value, pathogenesis, possibilities of prevention. Neurology, Neuropsychiatry, Psychoso-matics. 2013;1:79-87 (in Russ.)].
7. Каратеев А.Е. Сравнительная оценка влияния нимесулида на верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Лечащий врач. 2014;7:51-55. [Karateev A.E. Comparative evaluation of the effect of nimesulide on the upper gastrointestinal tract. Le-chashchiy vrach. 2014;7:51-55 (in Russ.)].
8. Лапина Т.Л. Пути снижения гастроинтестиналь-ного риска при назначении нестероидных противовоспалительных средств. Лечащий врач. 2014;4:47 [Lapina T.L. Ways to reduce gastrointestinal risk when prescribing non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lechashchiy vrach. 2014;4:47 (in Russ.)].
9. Магеррамов А.М., Шихалиев Н.Г., Дяченко В.Д., Дяченко И.В., Ненайденко В.Г. а-Цианотиоацетамид. Москва: Техносфера, 2018. 222 c. [Magerramov A.M., Shihaliev N.G., Dyachenko V.D., Dyachenko I.V., Nenajdenko V.G. a-Cyanothioacetamide. Moscow: Tekhnosfera, 2018. 222 p. (in Russ.)].
10. Пасечников В.Д. Механизмы защиты слизистой оболочки желудка и NO-высвобождающие нестероидные противовоспалительные средства. Consilium medicum. 2013;15(9):76-80 [Pasechni-kov V.D. Mechanisms of protection of the gastric mucosa and NO-releasing non-steroidal anti-inflammatory agents. Consilium medicum. 2013;15(9):76-80 (in Russ.)].
11. Шавловская О.А. Преимущества НПВП, селективных ингибиторов ЦОГ-2 в терапии болевого синдрома. Справочник поликлинического врача. 2014;3:46-49 [Shavlovskaya O.A. Advantages of NSAIDs, selective COX-2 inhibitors in pain therapy. Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2014;3:46-49 (in Russ.)].
12. Baumane L. Synthesis and electrochemical oxidation of nitriles of 4-aryl-2-carbamoylmethylthio-5-ethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acids. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2003;39(12):1591-1599.
DOI: 10.1023/B:COHC.0000018336.52691.a7.
13. Cappell M.S., Schein J.R. Diagnosis and treatment of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated
1,4,5,6,7,8-hexahydroquinolines. Doklady Chemistry. 2001;377(4):94-100. DOI: 10.1023/A:1019205013304.
19. Nesterov V.N. Synthesis, properties, and structures of ammonium 4-aryl-5 -cyano-2 -oxo-1,2,3,4-tetrahydropyridine-6-thiolates. Russian chemical bulletin. 1997;46(5):990-996.
20. Rahme E., Joseph L., Kong Sh.X., Watson D.J., LeLo-rier Ja. Cost of prescribed NSAID-related gastrointestinal adverse events in elderly patients. Br J Clin Pharmacol. 2001 Aug;52(2):185-192. DOI: 10.1046/j.1365-2125.2001.00348.x.
21. Solomon S.D., McMurray J.J., Pfeffer M.A., Wittes J., Fowler R., Finn P., Anderson W.F., et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med. 2005;352(11):1071-1080. DOI: 10.1056/NEJMoa050405.
22. Stollberger C., Finsterer J. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with cardio- or cere-brovascular disorders. Z Kardiol. 2003;92(9):721-729. DOI: 10.1007/s00392-003-0964-x.
23. Zhumadilova Z.K., Muzdubayeva Zh.E., Kaskaba-yeva A.Sh., Poryakov A.N. NSAIDs-gastropathies. Science and healthcare. 2014;2:41-42.
Поступила в редакцию 03.12.2019 Подписана в печать 20.12.2019
Для цитирования: Бибик И.В., Корокин М.В., Кривоколыско С.Г., Бибик Е.Ю., Фролов К.А., Доценко В.В. Определение острой пероральной токсичности отдельных производных тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных а-цианотиоацетамида. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2019;(4):96-103. БО1: 10.21626/уе8Шк/ 2019-4/12.
DETERMINATION OF ACUTE ORAL TOXICITY OF TETRAHYDROPYRIDONE AND HEXA-HYDROQUINOLINE INDIVIDUAL DERIVATIVES, DERIVATIVES OF a-CYANOTHIOACETAMIDE
© Bibik I.V.1, Korokin M.V.2, Krivokolysko S.G.13, Bibik E.Yu.1, Frolov K.A.1'3, Dotsenko V.V.3,4
1 St. Luke Lugansk State Medical University (LSMU)
1G, 50-let Oborony Luganska St., Lugansk, 91045 2 Belgorod State National Research University (NRU BelSU) 85, Pobedy St., Belgorod, Belgorod region, 308015, Russian Federation 3 "Chemex Lab" of Vladimir Dal Lugansk National University (LNU "Chemex Lab")
20A, bld. 7; Molodezhny Sq., Lugansk, 91034 4 Kuban State University (KSU)
149, Stavropolskaya St., Krasnodar, 350040, Russian Federation
The relevance of this study is due to the high number of side effects caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Our previous studies consecrated anti-inflammatory, antipyretic and analgesic bioactivity of tetrahydropyridines and hexa-hydroquinolines, derivatives of a-cyanothioacetamide.
Objective. The objective was to determine the acute oral toxicity in vivo of new tetrahydropyridine and hexahydro-quinoline derivatives, derivatives of a-cyanothioacetamide, with laboratory codes TD0364, TD0353, TD0351, CV036, CV125 and 0C05184.
Materials and methods. The study was conducted in accordance with the Interstate standard GOST 32644-2014 (OECD, Test No. 423:2001, IDT) on 63 white laboratory female rats weighing 180-220 g in autumn in a certified pharmaceutical laboratory.
Results. The introduction of five prototypes of tetrahydropyridine and hexahydroquinoline derivatives in the maximum (2,000 mg/kg) dosage under laboratory codes TD0364, TD0353, TD0351, CV036, CV125 was characterized by zero mortality. We have discovered no visible signs of neurotoxicity, ulcerogenic properties, and hepatotoxicity. Intragastric administration of the compound OC 05184 in a dose of 2,000 mg/kg caused death of all rats in the group within the first 12 hours;
upper gastrointestinal toxicity. Gastroenterol Clin North Am. 2000;29(1):97-124. DOI: 10.1016/s0889-8553(05)70109-6.
14. Crofford L.J. Use of NSAIDs in treating patients with arthritis. Arthritis Res Ther. 2013;15(Suppl 3):S2. DOI: 10.1186/ar4174.
15. Dyachenko V.D., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. A new method for the synthesis of N-methylmorpholinium 4-aryl-5 -cyano-2 -oxo-1,2,3,4-tetrahydropyridine-6-thiolates and their properties. Russian chemical bulletin. 1997;46(10):1758-1762.
16. Dyachenko V.D., Mitroshin A.E., Litvinov V.P. Synthesis and properties of 6-oxo-3,5-dicyano-1,4,5,6-tetrahydrospiro-(4'-R-cyclohexane-1',4-pyridine)-2-thiols and -selenols. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 1996;32(9):1058-1065.
17. García Rodríguez L.A., Hernández-Díaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology. 2001;12(5):570-576. DOI: 10.1097/00001648-200109000-00018.
18. Litvinov V.P., Krivokolysko S.G., Rusanov E.B. Cascade heterocyclization in the synthesis of new sulfur-containing 1,4-dihydropyridines and
however, the introduction of the sample OC 05184 in the dosage of 300 mg/kg did not lead to death for 2 weeks. Moreover, there were no signs of toxicity from the first minute of intragastric administration.
Conclusion. Five of the investigated tetrahydropyridine and hexahydroquinoline derivatives coded TD0364, TD0353, TD0351, CV036 and CV125 belong to low toxic compounds (5th toxicity grade). The compound with the laboratory code 05184 OC belongs to the 4th toxicity class.
Keywords: tetrahydropyridones; hexahydroquinolines; derivatives of a-cyanothioacetamide; acute oral toxicity.
Bibik Igor V. - Dentist-Intern, Laboratory Assistant of Therapeutic and Pediatric Dentistry Department, LSMU, Lugansk. ORCID iD: 0000-0003-4053-1431. E-mail: [email protected] (correspondence author)
Korokin Mikhail V. - DM, Professor of Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, NRU BelSU, Belgorod, Russian Federation. ORCID iD: 0000-0001-5402-0697. E-mail: [email protected]
Krivokolysko Sergey G. - Doctor of Chemistry, Professor, Head of the Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmacog-nosy, LSMU, Lugansk; Scientific Advisor, LNU "Chemex Lab", Lugansk. ORCID iD: 0000-0001-9879-9217. E-mail: [email protected]
Bibik Elena Yu. - DM, Professor, Head of Department of Fundamental and Clinical Pharmacology, LSMU, Lugansk. ORCID iD: 0000-0002-2622-186X. E-mail: helen [email protected]
Frolov Konstantin A. - PhD in Chemistry, Associate Professor of Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy, LSMU, Lugansk; Chief Engineer, LNU "Chemex Lab", Lugansk. ORCID iD: 0000-0002-8045-7582. E-mail: [email protected]
Dotsenko Viktor V. - Doctor of Chemistry, Professor of Department of Organic Chemistry and Technology, KSU, Krasnodar, Russian Federation; Leading Researcher, LNU "Chemex Lab", Lugansk. ORCID iD: 0000-0002-6757-0919. E-mail: victor [email protected]
CONFLICT OF INTEREST The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
SOURCE OF FINANCING The authors state that there is no funding for the study.
CONFORMITY WITH THE PRINCIPLES OF ETHICS The design of the experiment was reviewed and approved at a meeting of the local ethics committee under
Received 03.12.2019 Accepted 20.12.2019
For citation: Bibik I.V., Korokin M.V., Krivokolysko S.G., Bibik E.Yu., Frolov K.A., Dotsenko V.V. Determination of acute oral toxicity of tetrahydropyridone and hexahydroquinoline individual derivatives, derivatives of a-cyanothioacetamide. Kursk Scientific and Practical Bulletin "Man and His Health". 2019;(4):96-103. DOI: 10.21626/vestnik/2019-4/12.
LPR LU "St. Luke Lugansk State Medical University", Lugansk, protocol N 03/19.
AUTHORS CONTRIBUTION Bibik E.Yu., Frolov K.A. - developing the concept and design of the experiment; Bibik I.V., Dotsenko V.V. - data analysis and interpretation; Bibik I.V. - direct implementation of the experimental study; Krivokolysko S.G. - substantiation for the manuscript or verification of critical intellectual content; Korokin M.V. - final approval for manuscript publication
