Научная статья на тему 'Анальгетическая активность производных тетрагидропиридо[-2,1b][1,3,5]тиадиазина'

Анальгетическая активность производных тетрагидропиридо[-2,1b][1,3,5]тиадиазина Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
165
33
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
анальгетическая активность / производные тетрагидропиридо[2 / 1-b][1 / 3 / 5]тиадиазина / analgesic activity / tetrahydropyrido[2 / 1-b][1 / 3 / 5]thiadiazine derivatives

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Бибик Елена Юрьевна, Ярошевская Оксана Георгиевна, Камлов Виталий Витальевич, Мельников Даниил Николаевич

Статья посвящена изучению новых биологически активных соединений на основе производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина. В результате фармакологических исследований обнаружены образцы с отчетливо выраженной анальгетической активностью, значительно превосходящей таковую у анальгина.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Бибик Елена Юрьевна, Ярошевская Оксана Георгиевна, Камлов Виталий Витальевич, Мельников Даниил Николаевич

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотр
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

The article is devoted to the study of new biologically active compounds based on tetrahydropyrido [2,1-b] [1,3,5] thiadiazine derivatives . As a result of pharmacological studies found samples with clearly pronounced analgesic activity, which far exceeds such activity of analgin.

Текст научной работы на тему «Анальгетическая активность производных тетрагидропиридо[-2,1b][1,3,5]тиадиазина»

Евразийский Союз Ученых (ЕСУ) # 10 (19), 2015 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ

135

УДК 615.012:615.21 + 547.876

АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[-2,1В][ 1,3,5]ТИАДИАЗИНА

Бибик Елена Юрьевна

Доктор медицинских наук, заведующая кафедрой фундаментальной и клинической фармакологии ГУ «Луганский

государственный медицинский университет» г. Луганск

Ярошевская Оксана Георгиевна

Ассистент кафедры фундаментальной и клинической фармакологии ГУ «Луганский государственный медицинский

университет» г. Луганск

Камлов Виталий Витальевич

Студент 3 курса лечебного факультета ГУ «Луганский государственный медицинский университет» г. Луганск

Мельников Даниил Николаевич

Студент 3 курса лечебного факультета ГУ «Луганский государственный медицинский университет» г. Луганск АННОТАЦИЯ

Статья посвящена изучению новых биологически активных соединений на основе производных тетрагидропири-до[2,1-b][1,3,5]тиадиазина.

В результате фармакологических исследований обнаружены образцы с отчетливо выраженной анальгетической активностью, значительно превосходящей таковую у анальгина.

ABSTRACT

The article is devoted to the study of new biologically active compounds based on tetrahydropyrido [2,1-b] [1,3,5] thiadiazine derivatives . As a result of pharmacological studies found samples with clearly pronounced analgesic activity, which far exceeds such activity of analgin.

Ключевые слова: анальгетическая активность, производные тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина.

Key words: analgesic activity, tetrahydropyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine derivatives

Боль в настоящее время остается серьезной клинической проблемой, требующей значительных усилий по улучшению качества и эффективности ее терапии. Боль является основным симптомом, вынуждающим людей обращаться за медицинской помощью. Распространенность болевои го синдрома в России (2725 респондентов из 35 городов) достигает 62,9% с некоторым преобладанием в городской популяции. Согласно статистическим данным служб здрас воохранения и ведущих специалистов по проблеме боли, хроническими болевыми синдромами, являющимися чаще следствием некупированного острого болевого синдрома, в США страдают около 20 млн. человек. Это ежегодно оборачивается высокотехнологичному американскому здравоохранению и страховым компаниям (непосредственные затраты на лечение пациентов, выплата пособий по нетрудоспособности, потери вследствие выключения членов общества из трудового процесса и т.д.) расходами в десятки миллионов долларов в год [1] В Германии, по подсчетам доктора Юнгкома страдают хроническими болями около 7 млн. человек, соответственно экономические потери также велики. В репрезентативном исследовании населения Дании о наличии мышечных болей (ишемической, воспалительной природы и т.д.) сообщили 36,8% мужчин и 64% женщин [2]. По статистическим данным Международной ассоциации изучения боли (МАИБ), каждый пятый человек страдает от умеренной или серьезной хронической боли. Обезболивание является неотъемлемой составляющей частью права на максимально высокий достижимый уровень физического и умственного здоровья. Однако, несмотря на существующее

обилие средств рекомендуемых для купирования и лечения боли, проблемы лечения болевого синдрома, к сожалению и сегодня далеки от полного разрешения [3]

Цель исследования. Провести исследование анальгетической активности вновь синтезированных оригинальных соединений из группы производных тетрагидропири-и до[2,1-b][1,3,5]тиадиазина.

Материалы и методы исследования.

Для исследований были отобраны производные тетраги-и дропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина Subst. 1-15, синтезированные на базе НИЛ «Химэкс» Луганского государственного университета им. Владимира Даля колективом авторов: Кривоколыско Сергеей Геннадиевич- доктор химических наук, старший научный сотрудник, заведующий кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии ГУ «Луганский государственный медицинский университет», научный руководитель НИЛ «Химэкс» Луганского государственного университета им. Владимира Даля; Фролов Константин Александрович- кандидат химических наук, ассистент кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии Луганского государственного медицинского университета, главный инженер НИЛ «Химэкс» Луганского государственного университета им. Владимира Даля; Доценко Виктор Викторович- кандидат химических наук, доцент Кубанского государственного университета, ведущий научный сотрудник НИЛ «Химэкс» Луганского государственного университета им. Владимира Даля и описанные ими в работе [8]:

136

Евразийский Союз Ученых (ЕСУ) # 10 (19), 2015 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ

Subst. 1

Subst. 6

8-{4-[(2-chlorobenzyl)oxy]phenyl}-3-(2-ethoxyphenyl)-6-oxo-

3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-pyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine-9-

carbonitrile

MeO MeO MeO

Subst. 2

3-benzyl-6-oxo-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3,4,7,8-tetrahy-

dro-2H,6H-pyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine-9-carbonitrile

MeO MeO

=< N

N

S NOMe O Subst. 3

3-(2-furylmethyl)-6-oxo-8-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-3,4,7,8-

tetrahydro-2H,6H-pyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine-9-carboni-

trile

Cl

Me

OMe

c

о

Subst. 4

3-(3-chloro-4-methylphenyl)-8-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-

3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-pyrido[2,1-b][1,3,5]thiadia-

zine-9-carbonitrile

N

Subst. 5

8-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-3-(2-fluorophenyl)-6-oxo-

3,4,7,8-tetrahydro-2Я,6Я-pyrido [2,1-b][1,3,5]thiadiazine-9-carbonitrile

3-(2-ethylphenyl)-8-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-3,4,7,8-tetrahy-

dro-2Я,6Я-pyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine-9-carbonitrile

,N

Ф S

MeO

=< N^

Subst. 7

3-cyclohexyl-8-(4-methoxyphenyl)-6-oxo-3,4,7,8-tetrahy-

dro-2H,6H-pyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine-9-carbonitrile

N

8-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(4-fluorophenyl)-6-oxo-3,4,7,8-tet-

rahydro-2H,6H-pyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine-9-carbonitrile

N

Subst. 9

3-cyclohexyl-8-(2-ethoxyphenyl)-6-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-

2H,6H-pyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine-9-carbonitrile

N

OMe

3-(2,4-dimethoxyphenyl)-8-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-

oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-pyrido[2,1-b][1,3,5]thiadia-

zine-9-carbonitrile

F

Евразийский Союз Ученых (ЕСУ) # 10 (19), 2015 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ

137

N

OMe

Subst. 11

3-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-oxo-8-(3,4,5-trimethoxy-

phenyl)-3,4,7,8-tetrahydro-2^6№pyrido[2,1-£][1,3,5]thiadia-

zine-9-carbonitrile

N

Subst. 12

3-(2-ethoxyphenyl)-6-oxo-8-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-3,4,7,8-

tetrahydш-2Я,6Я-pyrido[2Д-£][1,3,5]thiadiazme-9-carbom-

trile

N

3-cyclohexyl-8-(3-ethoxy-4-hydroxyphenyl)-6-oxo-3,4,7,8-tet-

rahydш-2Я,6Я-pyrido[2Д-ft][1,3,5]thiadiazme-9-carbomtrile

OMe

Subst. 14

3-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-oxo-8-(2,4,5-trimethoxy-

phenyl)-3Д,7,8-tetrahydш-2Я,6Я-pyrido[2Д-£][1,3,5]thiadia-

zine-9-carbonitrile

8-{4-[(2-chlorobenzyl)oxy]phenyl}-3-mesityl-6-oxo-3,4,7,8-

tetrahydш-2Я,6Я-pyrido[2Д-£][1,3,5]thiadiazme-9-carbom-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

trile

Рис. 1. Структурные формулы веществ, отобранных для проведения скрининга на анальгетическую активность.

Настоящие фармакологические исследования проводились на 72 белых беспородных половозрелых крысах обоего пола массой 170-210г в осенний период в сертифицированной фармакологической лаборатории ГУ «Луганский государственный медицинский университет».

Животные в течение всего срока исследования содержались в условиях вивария ГЗ «Луганский государственный медицинский университет» на стандартном рационе не более шести особей в клетке в соответствии с правилами работы с лабораторными животными. Условия содержания животных и манипуляции, проводившиеся с ними, соответствовали требованиям, содержащимся в методических реко-а мендациях по этической экспертизе биомедицинских исслек дований (Москва, 2005) . Перед началом эксперимента все животные были тщательно осмотрены, учитывались их вес, возраст, двигательная активность и состояние шерстяного покрова. После внешнего осмотра и отбраковки крыс, начинали эксперимент,одновременно с контрольной, референтной и подопытными группами животных.

В эксперименте использовали минимально допустимое для статистической обработки и получения достоверных результатов общепринятое количество животных (по 6 в группе), а также минимальное для достижения цели и решения задач исследования количество экспериментальных групп, т.е. общее количество животных.

Для изучения механизма периферического анальгези-рующего действия препаратов используется ряд моделей: уксуснокислые, ацетилхолиновые и каолиновые «корчи », в основе которых лежит химическое болевое раздражение.

Скрининговые исследования в ходе данной работы проводились на модели уксуснокислых «корчей», которые были получены путем внутрибрюшного введения 1 % раствора уксусной кислоты из расчета 0,5 мл на 100 г массы тела животного. Химический раздражитель вводили через 3 часа после введения исследуемых соединений с последующим наблюдением за животными в течение 15 минут и определением количества «корчей». Животные контрольной группы в эквивалентном количестве получали 0,9 % раствор хлорида натрия. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия («Анальгин-Дарница», 500мг таблетки) внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг. Все исследуемые вещества вводились внутрижелудочно однократно в дозе 5 мг/кг за 3 часа до моделирования патологии.

Анальгетическую активность (АА) оценивали по способности вещества уменьшать количество «корчей» в опытной группе по сравнению с контрольной и выражали в процентах.

Расчет проводили по формуле:

АА = (Ск-Со)/Скх100%,

где АА - анальгетическая активность, %;

Ск- среднее количество «корчей» в контрольной группе,

Со - среднее количество «корчей» в подопытной группе.

При незначительном объеме выборки и выраженной вариативности исследуемого показателя, был определен ненормальный характер распределения в выборке. В связи с этим при статистической обработке результатов использовались непараметрические статистические методы. Характер распределения оценивался по значениям медиан-показателей с учетом квартального разброса. Для определения значимости различий выборок использовали критерий пар-

138

Евразийский Союз Ученых (ЕСУ) # 10 (19), 2015 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ

ных сравнений Вилкоксона, который является непараметрио ческой альтернативой t-критерию для зависимых выборок [8,9]. Полученные результаты представлены на рис. 2 и в табл.

Результаты и их обсуждение. Результаты проведенных фармакологических исследований показали, что наиболее выраженную максимальную анальгетическую активность проявляют вещества Subst. 2 (АА-100%) и Subst. 6 (АА-100%)(рис.2). Кроме того, как видно из приведенных в таблице данных, высокую анальгетическую активность проявили вещества Subst.4 (АА-97,5%), Subst.14 (АА-97,5%), а также Subst. 3 (АА-95%), Subst. 5 (АА-90%) и Subst. 7 (АА-80%).

Анальгетическую активность, сравнимую с эффектом от применения препарата-референта (Анальгин АА-71%) проявили следующие вещества: Subst. 10 и Subst.12 (АА-72%). Остальные исследуемые вещества в аналогичной дозе существенно не снижали количество «корчей», зафиксированных в контрольной группе, и, соответственно, не имели анальгетического эффекта.

Альгогенное действие различной интенсивности, превосходящее действие вводимой внутрибрюшинно уксусной кислоты, показали в нашем исследовании вещества Subst. 9, Subst.13, а также Subst.15.

Рис 2. Количество «корчей» у животных различных групп.

Евразийский Союз Ученых (ЕСУ) # 10 (19), 2015 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ

139

Таблица

Количество «корчей» и анальгетическая активность исследуемых субстанций в различных группах животных

Substance Вещество Mean Среднее значение Mediana Медиана Lower quar-tile Нижняя квартиль Upper quartile Верхняя квартиль р (relative to a control) Достоверность (по отношению к контролю) Анальгетический эффект (%)

Control 20,17 20,50 16,00 26,00 Альгогенное действие

Analgin 5,83 6,00 4,00 7,00 <0,05 71

Subst. 1 1,33 1,00 0,00 3,00 <0,05 93,5

Subst. 2 0,00 0,00 0,00 0,00 <0,05 100

Subst. 3 1,00 0,50 0,00 1,00 <0,05 95

Subst. 4 0,50 0,00 0,00 1,00 <0,05 97,5

Subst. 5 1,83 0,50 0,00 3,00 <0,05 90

Subst. 6 0,00 0,00 0,00 0,00 <0,05 100

Subst. 7 3,66 3,50 3,00 4,00 <0,05 80

Subst. 8 19,50 16,00 10,00 25,00 <1 2,5

Subst. 9 22,66 20,50 20,00 25,00 <1 Альгогенное действие

Subst. 10 5,00 4,50 3,00 5,00000 <0,05 75

Subst. 11 8,00 7,00 1,00 10,00000 <0,5 60

Subst. 12 5,83 5,00 4,00 7,00000 <0,05 72

Subst. 13 44,83 45,50 40,00 52,00000 <0,5 Альгогенное действие

Subst. 14 0,50 0,00 0,00 0,00000 <0,05 97,5

Subst. 15 27,50 27,00 21,00 32,00000 <0,5 Альгогенное действие

Выводы. Проведенные скрининговые исследования на наличие в спектре фармакологической активности 15 новых биологически активных соединений на основе производных тетрагидропиридо[2,1-й][1,3,5]тиадиазина показали нализ чие максимально выраженной анальгетической активности у двух соединений: Subst. 2 (3-benzyl-6-oxo-8-(3,4,5-trimee thoxyphenyl)-3,4,7,8-tetrahydro-2^6^pyrido[2,1-ft][1,3,5] thiadiazine-9-carbonitrile) и Subst. 6 (3-(2-ethylphenyl)-8-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2^6№pyrido[2,1-ft] [1,3,5]thiadiazine-9-carbonitrile). Пять веществ показали высокую анальгетическую активность, превосходящую таковую у анальгина. Перспективами наших дальнейших исследований является выявление антипиретических и антиэкссудативных эффектов у этих соединений.

Литература

1. Баринов А.Н. Комплексное лечение боли // Рус. мед. журн. — 2007. — Т. 15, № 4. — С. 215-220.

2. Белоус Ю.Б. Этическая экспертиза биомедицинских исследований /Метод. Рекомендации под ред. Ю.Б. Белоуса .-Москва, 2005.-156с.

3. Голубев В.Л. Боль — междисциплинарная проблема // Рус. мед. журн. — 2008. — Т. 16, спец. вып. — С. 3-7.

4. Кобзарь А. И. Прикладная математическая статистика. — М.: Физматлит, 2006. — 816 с.

5. Овечкин А.М. Послеоперационное обезболивание: оптимизация подходов с точки зрения доказательной медицины/А.М. Овечкин, Т.Л. Романова // Русс. мед. журн. — 2006. — №12. — С. 865-872.

140

Евразийский Союз Ученых (ЕСУ) # 10 (19), 2015 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ

6. Орлов А. И. Прикладная статистика. - М.: Экзамен, 2004. - 1069с

7. Breivik H. Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment/ Н. Breivik, B. Collett, V.Ventafridda, R. Cohen, D. Gallacher // European Journal of Pain. 2006. V. 10. P. 287-333.

8. Dotsenko Victor V Design and Synthesis of Pyrido[2,1-b] [1,3,5]thiadiazine Library via Uncatalyzed Mannich-Type Reaction / Victor V. Dotsenko,Konstantin A. Frolov, Tatyana M. Pekhtereva, Olena S. Papaianina,Sergey Yu. Suykov, Sergey G. Krivokolysko // ACS Comb.

Sci. - 2014. -16. - РР. 543-550. http://pubs.acs.org/doi/ abs/10.1021/co5000807

9. Osolodkin Dmitry I. Inhibitors of Tick-Borne Flavivirus Reproduction from Structure-Based Virtual Screening / Dmitry I. Osolodkin, Liubov I. Kozlovskaya, Evgenia V. Dueva, Victor V. Dotsenko, Yulia V Rogova, Konstantin A. Frolov, Sergey G. Krivokolysko, Ekaterina G. Romanova, Alexey S. Morozov, Galina G. Karganova, Vladimir A. Palyulin,Vladimir M. Pentkovski, Nikolay

S. Zefirov // ACS Med. Chem. Lett. - 2013. - 4. -РР 869-874.

10. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml400226s_

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.