CC BY
33УДК 615.074 https://doi.org/10.29296/25877313-2021-10-05
© Г.Э. Бркич, Н.В. Пятигорская, 2021
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТАТОЧНЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ В СУБСТАНЦИИ 6-[4-МЕТОКСИ-Э-(1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ) БЕНЗИЛ ]-1,11-ДИМЕТИЛ-3,6,9-ТРИАЗАТРИЦИКЛО [7.3.1.1] ТЕТРАДЕКАН-4,8,12-ТРИОНА МЕТОДОМ ГЖХ
Г.Э. Бркич
к.фарм.н., Руководитель Центра фармацевтических технологий, Институт трансляционной медицины и биотехнологии, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации» (Сеченовский университет) (Москва, Россия) E-mail: brkich@yandex.ru Н.В. Пятигорская
д.фарм.н., профессор, зам. директора Института трансляционной медицины и биотехнологии, зав. кафедрой промышленной фармации, Институт профессионального образования, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации» (Сеченовский университет) (Москва, Россия)
Актуальность. Определение содержания органических растворителей необходимо в тех фармацевтических субстанциях и вспомогательных веществах, при производстве которых используются или образуются органические растворители на любой стадии производства. В процессе синтеза субстанции 6-[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил)бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло[7.3.1.1] тетрадекан-4,8,12-триона используется летучий органический растворитель хлороформ, относящийся ко 2-му классу токсичности вследствие его природной токсичности, остаточное содержание которого необходимо определить после завершения технологического процесса получения фармацевтической субстанции. В связи с этим актуальна разработка и валидация методики количественного определения остаточного органического растворителя хлороформа методом газожидкостной хроматографии (ГЖХ) в фармацевтической субстанции 6-[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил) бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатри-цикло [7.3.1.1] тетрадекан-4,8,12-триона, на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, содержание которого не должно превышать 60 ppm согласно ОФС.1.1.0008.15 «Остаточные органические растворители» и Руководству ICH Q3C(R3) «Примеси: руководство по остаточным органическим растворителям».
Цель исследования. Разработка и валидация методики определения остаточных органических растворителей в фармацевтической субстанции на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана.
Материал и методы. Объект исследования - фармацевтическая субстанция, химическая структура которой, согласно номенклатуре IUPAC, 6-[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил) бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.1] тетрадекан-4,8,12-триона, на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. Субстанция относится к классу модуляторов АМРА-рецепторов (АМРАкинов). Исследования выполнены с помощью газового хромато-масс-спектрометра Agilent 6890N/5973 и автоматического парофазного пробоотборника Agilent 7679А. В качестве газа-носителя использовали гелий, хроматографическую колонку ДВ-624 (30 м х0,32 мм, внутренний диаметр х 1,8 мкм - толщина пленки).
Результаты. Разработана и валидирована методика определения остаточного органического растворителя хлороформа в фармацевтической субстанции на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана методом ГЖХ.
Выводы. Представленная методика может быть использована для определения остаточных органических растворителей в фармацевтической субстанции на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана и будет включена в проектспецификации. Ключевые слова: хлороформ, остаточные органические растворители, производное 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана.
Для цитирования: Бркич Г.Э., Пятигорская Н.В. Определение остаточных органических растворителей в субстанции 6-[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил) бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.1] тетрадекан-4,8,12-триона методом ГЖХ. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2021;24(10):36-44. https://doi.org/10.29296/25877313-2021-10-05
В последние десятилетия содержание понятия «качество» лекарственных средств расширилось. Если раньше оно сводилось в основном к соответствию фармакопейным или иным официальным
стандартам, то в настоящее время под качеством лекарственных средств понимают их соответствие всем условиям регистрации по составу, условиям производства (технология, вспомогательные веще-
ства, упаковочно-укупорочная система), свойствам и ожиданиям пациента. Лишь в этом случае можно рассчитывать на то, что каждая дозированная форма - таблетка, ампула и т.п., вызовет предсказуемый терапевтический или профилактический эффект (именно такой, на который рассчитывал врач) или описанный в инструкции по применению. В международной фармации используется широкое понятие термина «качество»: «Качество - пригодность субстанции и лекарственной формы к предназначенному использованию», подчеркивающее тесную связь параметров качества с безопасностью и эффективностью продукта. В законе Российской Федерации № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» качество трактуется как соответствие лекарственных средств государственному стандарту качества лекарственных средств. В итоге качество лекарственного препарата определяется: степенью безопасности активного действующего вещества (веществ) и его физических характеристик; механизмом действия активного действующего вещества (веществ); способом получения субстанции и лекарственной формы; путем введения лекарственной формы; функциональными параметрами лекарственной формы [1-3].
Для будущей фармацевтической разработки лекарственного препарата должны быть идентифицированы и изучены физико-химические и биологические свойства фармацевтической субстанции, способные оказать влияние на его фармакологические свойства и технологические параметры производства [2, 3].
Качество лекарственных средств непрерывно совершенствуется в процессе разработки лекарственной формы. Подбор будущего состава лекарственной формы проводится при разработке на сериях небольшого размера с учетом физико-химических свойств действующего вещества и стабильности. Требования к фармацевтическим субстанциям указаны в ОФС. 1.1.0006.15 «Фармацевтические субстанции» [4]. Для установления подлинности субстанции рекомендуются физико-химические и химические методы - инфракрасная спектрометрия, абсорбционная спектрофотометрия, ЯМР-спектро-скопия, тонкослойная, газовая и высокоэффективная жидкостная хроматография (ТСХ, ГХ и ВЭЖХ), а также качественные (в первую очередь специфические) химические реакции [4].
Содержание остаточных органических растворителей оценивается методом газожидкостной хроматографии (ГЖХ), который применяется для анализа летучих веществ и является приоритетным при исследовании остаточных растворителей в фармацевтической субстанции. Качественный анализ проводится по совпадению времени удерживания пиков на хроматограмме испытуемого вещества с пиком стандарта. Количественные характеристики определяют по соотношению площадей пиков соответствующих растворителей на хроматограммах испытуемого и стандартного растворов.
Условия хроматографирования являются рекомендуемыми и могут быть изменены для определения критериев пригодности хроматографиче-ской системы [1-4].
Цель исследования - разработка и валидация методики определения остаточных органических растворителей в фармацевтической субстанции на основе производного 3,7-диазаби-цикло [3.3.1 ]нонана.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Объектом исследования служила фармацевтическая субстанция на основе производного 3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонана, относящаяся к классу модуляторов АМРА-рецепторов (АМРАкинов), химическая структура которой, согласно номенклатуре ШРАС, - 6-[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил) бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатри-цикло-[7.3.1.1]-тетрадекан-4,8,12-триона (рабочее название - ТСТ-9). Для проведения исследований были взяты три серии субстанции. Впервые синтезирован и предоставлен для дальнейшего изучения кафедрой медицинской химии и тонкого органического синтеза МГУ им. М.В. Ломоносова стандартный образец ТСТ-9, обладающий чистотой не менее 99% [5]. Структурная формула молекулы представлена на рис. 1.
Определение остаточных органических растворителей в ФС выполняли методом ГЖХ на газовом хроматографе, с масс-спектрометрическим детектированием, прямым вколом, согласно требованиям ОФС.1.2.1.2.0004.15 «Газовая хроматография» [4]. Для проведения анализа использовали негенотоксичный растворитель (2-й класс токсичности) - хлороформ.
Хроматографические условия проведения анализа:
Прибор..................................................Газовый хромато-масс-спектрометр Agilent марки 6890N/5973;
парофазный пробоотборник - Agilent марки 7679А
Колонка................................................................................................................................................ДВ-624
(30 м х 0,32 мм внутренний диаметр х 1,8 мкм - толщина пленки)
или аналогичная
Газ-носитель..........................................................................................................................................Гелий
Детектор...................................................................................Масс-спектрометрическое детектирование
Отношение деления потока....................................................................................................................20:1
Температурный режим.................................................................Начальная температура - 50 °С, 3 мин,
подъем 30 °С/мин до 240 °С
Режим сканирования....................................................................................................Полный ионный ток
Диапазон сканирования...............................................................................................................50-500 m/z
Рис. 1. Структурная формула ТСТ-9
Стандарты и реактивы: хлороформ с чистотой > 99%, Acros Organics; диметилсульфоксид (ДМСО) с чистотой > 99,8%, Panreac.
Испытуемый раствор. Около 10,0 мг (точная навеска) порошка фармацевтической субстанции помещали в мерную колбу вместимостью 5 мл, добавляли 1,0 мл ДМСО, перемешивали до полного растворения вещества.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл, помещали 5 мл ДМСО и точную навеску около 20,5 мг стандарта, перемешивали, доводили объем раствора ДМСО до метки, перемешивали. Далее 1,0 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводили объем раствора до метки ДМСО, перемешивали.
Холостой раствор. В качестве холостого раствора использовали ДМСО.
Параметры устройства ввода паровой фазы: температура термостатирования проб - 90 °С; температура шприца - 100 °С; продолжительность цикла работы хроматографа - 12 мин; время установления равновесия в пробе - 15 мин; объем петли - 1 мл; время удерживания хлороформа - 2,57 мин.
Валидацию аналитической методики определения остаточных органических растворителей проводили согласно требованиям, установленным решением коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. № 113 «Об утверждении Руководства по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств» по следующим валидационным характеристикам: правильность, прецизионность, специфичность, предел количественного определения, линейность и диапазон измерений [3, 6].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Для проведения исследований уравновешивали колонку до достижения стабильной базовой линии. Последовательно хроматографировали холостой раствор (1 раз), затем стандартный раствор и испытуемый раствор (по 3 раза). Содержание хлороформа в субстанции в ррт (X) рассчитывали по формуле
Б • а0 • Р106 • а0 • 5 • Р106
X —-—-,
• а 10 100 • а
где Б0 и Б -площадь пика хлороформа на хромато-грамме раствора сравнения и испытуемого раствора соответственно; а0 и а -навеска хлороформа в растворе сравнения и субстанции соответственно, мг.
Следует отметить, что результаты анализа являлись достоверными, так как выполнялись условия теста «Проверка пригодности хроматографи-ческой системы» согласно требованиям, предъявляемым к пригодности системы: число теоретических тарелок (N) должно быть не менее 10000 по отношению к пику растворителя на хроматограм-ме стандартного раствора. Фактор асимметрии пика растворителя - не более 2,5.
Содержание хлороформа в субстанции ТСТ-9 -не более 40 ppm, что соответствует требованиям Государственной фармакопеи РФ (ГФ РФ) [4].
Для документального подтверждения того, что процедура количественного определения остаточных растворителей в фармацевтической субстанции производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана методом ГЖХ выполняется правильно и обеспечивает степень соответствия результатов для ряда измерений, проведенных при многократном отборе различных серий субстанции при разных условиях, была выполнена валидация методики.
Для доказательства специфичности методики проводили хроматографический анализ трех проб растворов: холостого, стандартного и испытуемого. Результаты определения характеристики специфичность представлены в табл. 1.
Время удерживания хлороформа составляет 2,57 мин для испытуемого и стандартного растворов. Время удерживания пиков в холостой пробе отсутствовало. Хроматограмма стандартного раствора представлена на рис. 2.
Рис. 2. Хроматограмма стандартного раствора хлороформа
Установлено, что методика, предназначенная для определения содержания хлороформа в субстанции производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, является специфичной. Время удерживания хлороформа составляет 2,57 мин для испытуемого и стандартного растворов (рис. 2). На хроматограмме холостого раствора было видно отсутствие влияния подвижной фазы на формирование пика испытуемого и стандартного растворов, что подтверждает пригодность хроматографической системы для проведения анализов. Установлено, что методика, предназначенная для определения содержания хлороформа в субстанции производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонана, является специфичной.
Таблица 1. Показатели специфичности методики
Образец Время удерживания, мин Среднее время удерживания пика, мин RSD, %
Исследуемый раствор 2,57 2,57 0
2,57
2,57
Стандартный раствор 2,57 2,57 0
2,57
2,57
Холостой раствор 0 0 0
0
0
Прецизионность определяется в степени соответствия между сериями измерений исследуемого образца, полученных в результате контрольного исследования.
Для аналитических методик по количественному определению примесей изучение характеристики прецизионности включает оценку повторяемости и промежуточной прецизионности.
Результаты измерений повторяемости сведены в табл. 2.
Промежуточная прецизионность позволяет определить процент коэффициента вариации измерений (СУ, %) по отдельной взятой пробе, регу-
лируемым параметрам и свойствам реактивов, анализ которых проводится за несколько тестовых прогонов на базе одной и той же лаборатории. Объем работ по оценке промежуточной прецизионности следует определять с учетом всех условий, в которых аналитическая методика будет использована. Результаты промежуточной прецизионности сведены в табл. 3.
Согласно полученным результатам повторяемости и промежуточной прецизионности, разработанная методика определения соответствует рекомендациям и требованиям, установленным в ГФ РФ [4].
Таблица 2. Оценка повторяемости методики
Условия экперимента Предел концентрации, установленный в спецификации, %
54 108 157
Концентрация стандартного раствора, мкг/мл
26,9 53,8 78,4
Концентрация по отношению к испытуемому раствору, ррт
2690 5380 7840
Показатель Площадь пика
Проба № 1 1438235 2957680 4193185
Проба № 2 1437088 2872456 4214740
Проба №3 1436628 2872916 4194941
Среднее значение 1437317 2901017 4200955
Стандартное отклонение 827,61 49071,85 11970,12
Относительное стандартное отклонение, % 0,00057 0,01691 0,00284
Условия экперимента Предел концентрации, установленный в спецификации, %
54 108 157
Концентрация стандартного раствора, мкг/мл
26,9 53,8 78,4
Концентрация по отношению к испытуемому раствору, ррт
2690 5380 7840
Показатель Площадь пика
Химик 1 1438135 2956681 4193185
Химик 2 1437988 2873455 4214755
Химик 3 1436528 2874914 4194941
Среднее значение 1437217 2881016 4200960
Стандартное отклонение 888,41 47634,96 11978,75
Относительное стандартное отклонение, % 0,00062 0,01641 0,00285
Таблица 3. Оценка промежуточной прецизионности методики
В качестве предела количественного определения была выбрана минимальная концентрация, которую можно определить с приемлемым соотношением сигнал/шум, прецизионности и соответствующей точностью. Предел количественного определения был установлен при проведении оценки правильности и прецизионности аналитической методики.
Предел количественного определения хлороформа составил - 11 ррт (2 % от уровня концентрации - диапазона определения).
Для оценки характеристики правильности определяли содержание растворителя в стандартных растворах с тремя различными концентрациями (на уровне ПКО, 100 и 150% от уровня концентрации, установленной в спецификации, по три пробы на каждом уровне) с использованием мето-
да линейной регрессии). Вычисляли значения отклонений и определяли известные концентрации. Данные представлены в табл. 4.
Отклонение значений рассчитанных концентраций растворов от значений известных концентраций и относительное стандартное отклонение коэффициентов отклика детектора в каждом случае отвечало критериям приемлемости. Следовательно, точность метода соответствует требованиям [3, 4].
Для доказательства линейности методики проанализированы растворы хлороформа с концентрациями в диапазоне от предела количественного определения до 150% по отношению к пределу, установленному в спецификации, которые готовили из стандартного раствора путем последовательного разведения. Результаты определения сведены в табл. 5.
Таблица 4. Оценка правильности методики
Раствор образца Уровень, установленный в спецификации, % (примерный)
2 (ПКО) 100 150
Номинальная концентрация, мкг/мл
1 50 75
Номинальная концентрация по отношению к концентрации испытуемого раствора, ррт
10 500 750
ИК, мкг/мл РК*, мкг/мл Точность, % КО ИК, мкг/мл РК*, мкг/мл Точность, % КО ИК, мкг/мл РК*, мкг/мл Точность, % КО
1 1,057 1,331 126,0 5,144 54,440 51,280 99,7 5,369 80,309 79,993 99,6 5,377
2 1,070 1,383 129,3 5,344 50,790 50,595 99,6 5,365 76,035 76,215 100,2 5,410
3 1,056 1,328 125,8 5,133 50,540 49,629 98,2 5,288 75,810 75,429 99,8 5,370
Среднее значение 127,0 5,207 99,2 5,341 99,8 5,386
СО 0,119 0,046 0,021
ИЗБ, % 2,3 0,9 0,4
Примечание : *РК - рассчитанная концентрация, ИЗБ - относительное стандартное отклонение, СО - стандартное отклонение, КО - коэффициент отклика, ИК - известная концентрация, ПКО - предел количественного определения.
Таблица 5. Оценка линейности и диапазона измерений методики
Номинальный предел, установленный в спецификации, % (приблизительно) Предел, установленный в спецификации, % Концентрация, мк/гмл Концентрация по отношению к испытуемому раствору, ррт Площадь
2 2,1 1,1 11 48195
5 5,4 2,7 27 135119
10 10,8 5,4 54 276690
20 21,4 10,7 107 546425
50 53,8 26,9 269 1438502
75 78,4 39,2 392 2111084
100 107,6 53,8 538 2860238
125 133,8 66,9 669 3666109
150 156,9 78,4 784 4212873
Рис. 3. Линейность хлороформа
Анализ линейной регрессии продемонстрировал приемлемость метода ГЖХ для количественного определения содержания остаточного растворителя хлороформа в субстанции производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана в диапазоне концентраций 11 - 784 ррт (2 - 157% от уровня, установленного в спецификации). Предел количественного определения хлороформа - 11 ррт (2% от уровня концентрации, указанной в спецификации). Метод достаточно устойчив при вышеупо-
мянутых изменениях: отношение разделения потока можно изменять в диапазоне 9-11:1, температуру после установления состояния равновесия в устройстве ввода пробы можно изменять на ±2 °С. Стандартные растворы стабильны при хранении при комнатной температуре в течение нескольких дней. Испытуемый раствор стабилен при комнатной температуре в течение двух дней во флаконах для парофазного анализа.
Таким образом, методика количественного определения остаточных растворителей методом ГЖХ в фармацевтической субстанции производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана прошла вали-дационные испытания.
ВЫВОДЫ
Разработана и валидирована методика определения хлороформа в инновационной фармацевтической субстанции ТСТ-9 производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана методом ГЖХ с применением парофазного способа экстракции. Результаты, полученные при проведении валидации являются достоверными и надежными, следовательно, разработанная методика пригодна для определения показателя качества «Остаточные ор-
ганические растворители». Содержание хлороформа в субстанции ТСТ-9 - не более 40 ppm, что соответствует требованиям ГФ РФ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Валидация аналитических методик для производителей лекарств. ВЭЖХ, ТСХ, титрование и ГЖХ. Обоснование референтных стандартов. Тесты пригодности системы, перенос методов, ревалидация: Пер. Ж.И. Аладышевой, O.P. Спицкого / Под науч. ред. В.В. Береговых. М. 2008. 132 с.
2. Пятигорская Н.В., Аладышева Ж.И. Руководство по инструментальным методам исследований при разработке и экспертизе качества лекарственных препаратов. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли. «Валидация методик контроля качества». М.: ООО «Фармконтракт». 2014. Раздел 3.3. С. 80-116.
3. Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. № 113 «Об утверждении Руковод-
ства по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств».
4. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. В 4-х тт.: утверждена приказом Министерства здравоохранения 31 октября 2018 г. № 749. М. 2018. Текст: непосредственный.
5. Патент РФ № 2480470 С2. Трициклические производные Ы, Ы-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, потенциально обладающие фармакологической активностью и лекарственные средства на их основе. Авторы: Запольский М.Э., Лавров М.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. 2013.
6. Пятигорская Н.В., Аладышева Ж.И., Бркич Г.Э. и др. Валидация аналитических методик: Учебно-методическое пособие для обучающихся по программе Промышленная фармация. ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). М.: Изд-во Сеченовского ун-та. 2021. 70 с.
Поступила 13 мая 2021 г.
DETERMINATION OF RESIDUAL ORGANIC SOLVENTS IN THE SUBSTANCE 6- [4-METOXI-3- (1H-PYRAZOL-1-ILMETHYL) BENZYL]-1,11-DIMETHYL-3,6,9-TRIAZATRICYCLO [7.3.1.1] TETRADEKAN-4,8,12-TRION BY GLC METHOD
© G.E. Brkich, N.V. Pyatigorskaya, 2021 G.E. Brkich
Ph.D. (Pharm.), Head of the Center for Pharmaceutical Technologies, Institute of Translational Medicine and Biotechnology,
Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov
of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University) (Moscow, Russia)
E-mail: brkich@yandex.ru
N.V. Pyatigorskaya
Dr.Sc. (Pharm.), Professor, Deputy Director of the Institute of Translational Medicine and Biotechnology, Head of the Department of Industrial Pharmacy of the Institute of Professional Education, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University) (Moscow, Russia)
Relevance. Determination of the content of organic solvents is subject to those pharmaceutical substances and excipients, in the production of which organic solvents are used or formed at any stage of production. During the synthesis of the substance 6- [4-methoxy-3- (1H-pyrazol-1-ylmethyl) benzyl] -1,11-dimethyl-3,6,9-triazatricyclo [7.3.1.1] tetradecane-4,8,12-trione, a volatile organic solvent chloroform is used, which belongs to the 2nd class of toxicity, due to its natural toxicity, the residual content of which must be determined after the completion of the technological process of obtaining a pharmaceutical substance. This article is devoted to the development and validation of a method for the quantitative determination of the residual organic solvent - chloroform by GLC in the pharmaceutical substance 6- [4-methoxy-3- (1H-pyrazol-1-ylmethyl) benzyl] -1,11-dimethyl-3,6, 9-triazatricyclo [7.3.1.1] tetradecane-4,8,12-trione, the content of which must not exceed 60 ppm according to General Pharmacopoeia Monograph 1.1.0008.15 «Residual organic solvents» and ICH Q3C (R3) «Impurities: guide to residual organic solvents».
Aim. Development and validation of a method for the determination of residual organic solvents in the pharmaceutical substance 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivative.
Material and methods. The object of research is a pharmaceutical substance with the chemical name IUPAC 6-[4-methoxy-3- (1H-pyrazol-1-ylmethyl) benzyl] -1,11-dimethyl-3,6,9-triazatricyclo[7.3.1.1]tetradecane -4,8,12-trione, based on the 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivative, belonging to the class of AMPA receptor modulators (AMPAkins). The studies were performed using a gas chromatography-mass spectrometer - Agilent 6890N / 5973 and an automatic headspace sampler - Agilent 7679A. Carrier gas - helium, chromatographic column DV-624 (30 mx 0.32 mm inner diameter x 1.8 pm - film thickness). Results. A method for the determination of the residual organic solvent of chloroform in the pharmaceutical substance 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivative has been developed and validated by GLC.
Conclusions. This technique can be used to determine residual organic solvents in the substance 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivative and will be included in the draft regulatory documentation for the pharmaceutical substance.
Key words: chloroform, residual organic solvents, 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivative.
For citation: Brkich G.E., Pyatigorskaya N.V. Determination of residual organic solvents in the substance 6- [4-metoxi-3-(1H-pyrazol-1-ilmethyl) benzyl]-1,11-dimethyl-3,6,9-triazatricyclo [7.3.1.1] tetradekan-4,8,12-trion by glc method. Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2021;24(10):36-44. https://doi.org/10.29296/25877313-2021-10-05
REFERENCES
1. Validaciya analiticheskih metodik dlya proizvoditelej lekarstv. VEZHKH, TSKH, titrovanie i GZHKH. Obosnovanie referentnyh standartov. Testy prigod-nosti sistemy, perenos metodov, revalidaciya: Per. ZH.I. Aladyshevoj, O.R. Spickogo / Pod nauch. red. V.V. Beregovyh. M. 2008. 132 s.
2. Pyatigorskaya N.V., Aladysheva ZH.I. Rukovodstvo po instrumental'nym metodam issledovanij pri razrabotke i ekspertize kachestva lekarstvennyh preparatov. Nauchno-prakticheskoe rukovodstvo dlya farmacevticheskoj otrasli. «Validaciya metodik kontrolya kachestva». M.: OOO «Farmkontrakt». 2014. Razdel 3.3. S. 80-116.
3. Reshenie Kollegii Evrazijskoj ekonomicheskoj komissii ot 17 iyulya 2018 g. № 113 «Ob utverzhdenii Rukovodstva po validacii analiticheskih metodik provedeniya ispytanij lekarstvennyh sredstv».
4. Gosudarstvennaya farmakopeya Rossijskoj Federacii. XIV izd. V 4-h tt.: utverzhdena prikazom Ministerstva zdravoohraneniya 31 oktyabrya 2018 g. № 749. M. 2018. Tekst: neposredstvennyj.
5. Patent RF № 2480470 C2. Triciklicheskie proizvodnye N, N-zameshchennyh 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonanov, potencial'no obladayushchie farmakologicheskoj aktivnost'yu i lekarstvennye sredstva na ih osnove. Avtory: Zapol'skij M.E., Lavrov M.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. 2013.
6. Pyatigorskaya N.V., Aladysheva Zh.I., Brkich G.E. i dr. Validaciya analiticheskih metodik: Uchebno-metodicheskoe posobie dlya obuchayushchihsya po programme Promyshlennaya farmaciya. FGAOU VO Pervyj MGMU imeni I.M. Sechenova Minzdrava Rossii (Sechenovskij universitet). M.: Izd-vo Sechenovskogo un-ta. 2021. 70 s.
Лекарственные препараты, разработанные ВИЛАР
Камадол (масляный экстракт) (per. № 96/432/13) - противовоспалительное средство, получаемое из травы ромашки аптечной (ромашки ободранной) Chamomilla recutita (L.) Rauschert (Matricaria recutita L., M. chamomilla L.) и травы ноготков лекарственных (календулы лекарственной) - Calendula officinalis L., экстракцией маслом из плодов расторопши пятнистой - Silybum marianum (L.) Gaertn.
Леспефлан (экстракт жидкий очищенный) (рег. №№ 001423/01; 000571; 001865/01) - гипоазотемиче-ское, диуретическое и противовоспалительное средство в комплексном лечении хронической почечной недостаточности различного генеза, получаемое из побегов леспедецы двуцветной (Lespedeza bicolor Turcz.).
Хелепин (таблетки, мазь) рег. №№ 87/1186/10; 87/1186/7 - противовирусное средство при заболеваниях, вызываемых ДНК-геномными вирусами группы герпеса, получаемое из травы дикорастущего растения леспедицы копеечниковой (Lespedeza hedysaroides (Pall.) Kitag.).
Хелепин Д (таблетки, мазь, глазные капли), рег. №№ 94/108/6; 94/108/7; 99/47/11 - противовирусное средство, получаемое из травы культивируемого растения десмодиума канадского (Desmodium canadense D.C.).
Тел. контакта: 8(495)388-55-09; 8(495)388-61-09; 8(495)712-10-45 Fax: 8(495)712-09-18; e-mail: vilarnii.ru; www.vilarnii.ru
