CC BY
72
Рыбакова Л.П., Алексанян Л.Р., Капустин С.И., Бессмельцев С.С.
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», Санкт-Петербург
ОКИСЛИТЕЛЬНО-АНТИОКИСЛИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА, РОЛЬ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА И ЕГО КОРРЕКЦИИ
(Обзор литературы)
Резюме
В работе рассматривается роль процессов сво-боднорадикального окисления и антиоксидантной защиты организма в патогенезе некоторых заболеваний. Важным аспектом является использование возможностей медикаментозного управления окислительно-восстановительным балансом организма. Актуальность данного направления научных исследований обусловлена внедрением в клиническую
практику ряда препаратов с антиоксидантным механизмом действия. Расширение спектра показаний для назначения эффективных антиоксидантных средств содействует улучшению качества медицинской помощи больным, как в процессе лечения, так и на стадии профилактики заболеваемости.
Ключевые слова: окислительный стресс, анти-оксидантная защита, патогенез, антиоксидантная терапия.
Rybakova L.P., Aleksanian L.R., Kapustin S.I., Bessmeltsev S.S.
Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology FMBA of Russia, Saint-Petersburg
HUMAN OXIDANT-ANTIOXIDANT SYSTEM, ROLE IN THE PATHOLOGICAL PROCESS
AND ITS CORRECTION
Abstract
The paper considers the role of free radical oxidation and human antioxidant defense in the pathogenesis of certain diseases. An important aspect is the use of the possibilities of drug management of the redox balance of the body. The relevance of this area of scientific research is due to the introduction into clinical practice
Жизнедеятельность организма, подверженного различным влияниям окружающей среды, невозможна без развитой многоступенчатой системы регуляции и координации адаптационных функций, осуществляемых специальными веществами - биорегуляторами. Среди биорегуляторов, способных повышать защитно-приспособительные возможности организма, важное место занимают вещества окислительной и антиокислительной природы [1, 2, 3]. В нормальных физиологических условиях между ними существует баланс. При действии на организм человека различных неблагоприятных факторов химической и физической природы, биологических и социальных стрессов чрезмерно усиливаются процессы свободнорадикального окисления, которые оказывают отрицательное воздействие на организм, чему способны противостоять антиоксиданты [4, 5].
Термин «радикал» (от латинского radix - корень) впервые предложил Антуан Лавуазье, французский ученый XVII^., получив химически активные вещества, которые не удавалось выделить в свободном виде из-за их высокой реакционной способности и неустойчивости. Свободные радикалы удалось выделить только в 1900г. ученым-химиком из США Мозесом Гомбергом. Значимость этих высокоактивных
of antioxidant drugs. The expansion of the spectrum of indications for prescribing effective antioxidants contributes to improving the quality of medical care for patients, both during treatment and at the stage of disease prevention.
Key words: oxidative stress, antioxidant defense, pathogenesis, antioxidant therapy.
компонентов в биологии была обнаружена позднее при изучении окислительных процессов в тканях животных биохимиком Михаэлисом в США. Дальнейшее изучение химии радикалов связано с созданием ядерного оружия, так как возникла острая необходимость изучения биологических эффектов ядерного оружия и разработки средств радиационной защиты. Лучевая болезнь является следствием действия свободных радикалов [6].
В дальнейшем было показано, что химически активные радикалы вступают во взаимодействие с жировыми и белковыми молекулами клеточных мембран с последующей деструкцией клеток и тканей. Повреждение макромолекул и клеток под действием свободных радикалов получило название оксидантного или окислительного стресса.
Активные формы кислорода (АФК) являются первыми радикалами, которые появляются при свободно-радикальном окислении. Наиболее распространенные АФК - супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, синглетный кислород, перекись водорода и др., что показано в таблице 1. Самый распространенный свободнорадикальный процесс в биологических материалах — это перекисное окисление липидов и белков [1, 7].
Таблица 1
Активированные кислородные метаболиты в организме, их биологическое действие
(по Н.К. Зенкову с соавт.)
АФК Биологическое действие Ингибиторы
(супероксид анион) Усиление пролиферации лимфоцитов; индукция перекисного окисления липидов (ПОЛ); высвобождение железа из ферритина; разрушение мембран эритроцитов, образование НО2^, Н202, НО^ и 021; восстановление цитохрома С; внутриклеточная регуляция; вазоматорное действие Мп-СОД; ^п-СОД; убихинон; аскорбиновая кислота; церулоплазмин; тирозин; N0- (оксид азота)
Н02 (гидроперекисный радикал) Индуцирует ПОЛ; переходит в Н202 (при взаимодействии с органическими молекулами) и в 021; цитотоксическое действие Аскорбиновая кислота; мочевая кислота; селен; убихинон; а-токоферол
Н202 (перекись водорода) Цитотоксичность; сосудосуживающее действие; образование ОН в реакции типа Фентоновской; ингибирование пролиферации лимфоцитов Внутриклеточные каталаза и глутатионпероксидаза; церулоплазмин
НО - (гидроксил-радикал) Разрывает СН-связи, вызывает повреждение нуклеиновых кислот и белков; индуцирует процессы ПОЛ; обладает сильным цитотоксическим, мутагенным и канцерогенным действием Мелатонин; основания ДНК; мочевая кислота; тиомочевина; бензоат; диметилсульфоксид; одно- и многоатомные спирты
021 (синглетный кислород) Индуцирует процессы ПОЛ; цитотоксическое и мутагенное действие Аскорбат; глутатион; гистидин; каротиноиды; мочевая кислота; а-токоферол; билирубин
0С1-ОВг-01- (галогенизированные формы радикалов 02) Способны индуцировать и ингибировать ПОЛ; инактивируют ингибиторы протеаз; мобилизация Zn из металлопротеинов; цитотоксическое действие Церулоплазмин; мочевая кислота; альбумин; аминокислоты: аланин, серин, валин, глицин
Согласно предложенной Ю.А. Владимировым классификации большинство кислородсодержащих метаболитов, которые образуются в организме человека, можно разделить на природные: первичные, то есть генерируемые ферментативными системами; вторичные, образуемые в результате действия первичных активных метаболитов, и третичные (радикалы биооксидантов), а также чужеродные оксиданты, образование которых связано с действием факторов внешней среды, в частности радиации [8].
Долгое время оставалось загадкой, каким образом небольшое число короткоживущих АФК вызывают лавинообразный процесс с образованием огромного числа новых радикалов. Выяснение этого вопроса стало одним из выдающихся открытий ХХ века, авторы которого - советский физико-химик Н.Н. Семенов и английский физико-химик С.Н. Хиншелвуд, удостоенные Нобелевской премии 1956 г.
Ученые впервые объяснили взрывообразный характер свободнорадикального окисления механизмом разветвленной цепной реакции, в результате которого небольшое число первичных свободных радикалов вызывает взрывообразный рост их числа, что и может приводить к гибели клеток различных тканей, причем наиболее чувствительными к воздействию АФК являются клетки с самым интенсивным метаболизмом - в частности клетки крови [6, 9]. Скорость цепного процесса зависит как от количества
образующихся свободных радикалов, так и от количества гибнущих радикалов [2, 10].
В физиологических условиях АФК, продуцируемые в основном фагоцитирующими клетками крови, клетками эпителия (место образования АФК - митохондрии и пероксисомы), обеспечивают защиту организма от патогенов, опухолевых клеток, обладают бактерицидным, активирующим и иммуномодулиру-ющим действием, участвуют в детоксикации ксенобиотиков. Большую роль АФК играют в качестве вторичных мессенджеров, регулирующих протекание метаболических процессов, связанных с фосфори-лированием белков, гидролизом фосфолипидов, индукцией Са2+-сигнала, модуляцией факторов транскрипции [2]. В то же время роль АФК может быть и отрицательной - перекись водорода может выступать в качестве метаболического сигнала для внутриклеточных процессов, приводящих к окислению специфических SH-групп протеинкиназ, которые, будучи активированными транслоцируются в ядро, где ингибируют экспрессию групп генов, продукты экспрессии которых ответственны за различные формы защитных реакций клетки [3, 11].
Избыточное образование АФК является губительным для тканей и клеток организма и может способствовать развитию патологического процесса, в связи с чем Б.Н. Тарусовым была выдвинута концепция о «свободнорадикальной патологии», согласно кото-
рой свободнорадикальным реакциям принадлежит важная, а может быть даже и ведущая роль в развитии очень многих болезней [12]. Этот аспект медицинской науки в настоящее время активно обсуждается как в теоретическом, так и прикладном аспекте. До конца нерешенным остается вопрос, является повышенное образование АФК в организме причиной заболевания или его следствием, отражающим усилия в борьбе за жизнь, и как этим процессом управлять в согласии с саморегуляцией организма. Понятно одно, что для нормальной жизнедеятельности организма необходима сбалансированная окислительно-антиокислительная система (ОС-АОС), что требует глубокого изучения, осмысливая совокупные данные как окислительного, так и антиокислительного процесса.
Для оценки оксидантной активности используют различные методы исследования. Суммарную перок-сидантную активность определяют по реакции окисления бензидина перекисью водорода [4]. Существует еще ряд методов оценки окислительной активности, однако многие из них основаны на использовании реакций с веществами, которые в естественных условиях в организме человека не встречаются. Окси-дантную активность также можно оценивать путем введения в изучаемые образцы сильных оксидантов, источников свободных радикалов (СР), после чего определяют их концентрацию в анализируемом растворе спектрофотометрическим или хемилюминес-центным методом [13].
В медицинских исследованиях чаще всего определяют содержание вторичных или третичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), необходимые для процессов обновления фосфолипидов и регуляции проницаемости клеточных мембран [7, 14]. Классическим маркером ПОЛ плазмы крови, эритроцитов и тканей органов-мишеней является уровень вторичного продукта - малонового диальдеги-да (МДА). Увеличение концентрации МДА в плазме крови выявлено у пациентов при различных пато-
Компоненты антиоксида
логиях, в том числе сердечно-сосудистой, нарушении функции почек, при онкологических и онкогематоло-гических заболеваниях, сахарном диабете 2-го типа, дегенеративных болезнях опорно-двигательного аппарата, катаракты, болезни Альцгеймера и др. [11, 1519]. Уровень МДА высоко коррелирует со степенью кальцификации коронарных артерий [20]. Очевидно, интенсификация процессов свободно-радикального окисления в плазме крови является важным механизмом развития эндогенной интоксикации, приводящей в свою очередь к дисфункции различных клеток, участвующих в генерации и элиминации оксидатив-ных процессов.
Суперактивность АФК в организме человека для нормального его функционирования должна быть уравновешена. Активное изучение этого вопроса началось в середине ХХ века. В 1961г. биофизиком А.И. Журавлевым в организме животных были обнаружены антиоксиданты - вещества, способные противостоять действию свободных радикалов [21]. В дальнейших исследованиях было показано, что в живом организме токсическому действию АФК противостоит многокомпонентная антиоксидантная система (АОС), представленная высокомолекулярными и низкомолекулярными соединениями, проявляющими специфическую и неспецифическую антиоксидант-ную активность. АОС обладает механизмами устранения окислительного повреждения, направленными на репарацию, удаление или замещение поврежденных молекул [22].
Специфическая антиоксидантная защита направлена непосредственно на снижение и прямое разрушение АФК в тканях как ферментативным, так и неферментативным путем (табл. 2) [22]. Неспецифическая антиоксидантная защита связана с предотвращением возможности дополнительной генерации свободных радикалов путем устранения пула металлов переменной валентности [23].
Таблица 2
тной системы организма
Ферментные Неферментные
Супероксиддисмутаза (КФ 1.15.1.1) Витамины А, Е, С, D, К, F
(три изоформы: СОД1 - цитоплазматическая Си^п- Каротиноиды
зависимая; СОД2 - митохондриальная а-липоевая кислота
Мп-зависимая; СОД3 - экстрацеллюлярная) Уроновые кислоты
Каталаза (КФ 1.11.1.6) Стероиды
Глутатионпероксидазы (КФ 1.11.1.9) - 7 изоформ Флавоноиды
Глутатионтрансферазы (КФ 2.5.1.18) Глутатионредуктазы Глутатион
(КФ 1.6.4.2) Аминокислоты
Пероксиредоксины - 6 типов Метионин
Церулоплазмин (КФ 1.16.3.1) Мочевая кислота
Трансферрин Ликопин
Лактоферрин
Среди ферментативных компонентов АОС важную глутатионредуктаза, церулоплазмин, трансферрин, роль играют супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, пероксиредоксины. Действие ферментов-антиокси-глутатионпероксидазы, глутатион^-трансфераза, дантов тесно связаны друг с другом и четко сбалан-
сированы, характеризуются высокой избирательностью действия, направленного против определенных радикалов, специфичностью клеточной и органной локализации [23, 24].
СОД (КФ 1.15.1.1) - семейство металлоферментов, которые являются важным компонентом антиокси-дантной защиты - катализируют реакцию дисмута-ции активного кислорода (супероксидного радикала), переводя в перекись водорода и молекулярный кислород, т.е. действуют непосредственно на СР [25]. У человека известны три изоформы СОД, кодируемые генами: SOD1 (цитоплазматическая Си-7п-зависимая СОД1), SOD2 (митохондриальная Мп-зависимая СОД2), SOD3 (внеклеточная СОД3) [26, 27].
СОД1 локализуется в цитоплазме клеток и представляет собой димер, который содержит медь (кофактор активного центра) и цинк (кофактор, стабилизирующий конформацию).
СОД2 обнаруживается в митохондриях, представляет собой тетрамер, содержащий на каждую субъединицу атом Мп в качестве кофактора активного центра [28].
СОД3 - экстрацеллюлярная форма, которая представляет собой тетрамер, содержит медь в активном центре, цинк - как структурный компонент и гепарин, связывающий домен со стороны С-конца. Высокая активность СОД3 наблюдается в тканях кровеносных сосудов, сердце, легких, почках и плаценте. СОД3 - единственный известный внеклеточный фермент, способный нейтрализовать супероксид. Индукция СОД3 регулируется с помощью цитокинов и не зависит от концентрации других оксидантов, играет важную роль в поддержании сосудистого тонуса и патогенеза различных заболеваний [29].
Каталаза (КФ 1.11.1.6) - хромопротеид, состоящий из четырех субъединиц, каждая из которых содержит железопорфириновый комплекс в качестве кофактора, сосредоточена в пероксисомах, микросомах и в меньшей степени в цитозоле, активно воздействует на перекись водорода при содержании ее в высоких концентрациях, играет важную роль в адаптивных процессах клетки в ответ на окислительный стресс [30], обладает умеренной пероксидазной активностью [31].
Глутатионпероксидазы (ГП - КФ 1.11.1.9) - группа ферментов, катализирующих восстановление органических пероксидов с использованием глутатио-на в качестве доноров электронов. Селензависимые глутатионпероксидазы, содержащие селеноцистеин, способны восстанавливать пероксид водорода [2]. Существует семь изоформ глутатионпероксидаз, различающихся по структуре и локализации. Они обеспечивают двойную защиту клеток от воздействия СР: обезвреживание продуктов перекисного окисления липидов и утилизацию перекиси водорода, последнее в отличие от действия каталазы происходит при низкой концентрации Н202 [32]. ГП также обеспечивают защиту мембраны клетки от экзогенного по-
вреждения и предотвращают апоптоз. ГП обладают в 1000 раз большим сродством к Н202, поэтому рассматриваются как первостепенные агенты в осуществлении защиты клетки от воздействия Н202. Наряду с этим ГП способна восстанавливать гидроперекиси жирных кислот, перекиси белкового и нуклеиново-кислотного происхождения [2].
Глутатионтрансферазы (КФ 2.5.1.18) и глутати-онредуктазы (КФ 1.6.4.2) - группы ферментов, локализующиеся преимущественно внутриклеточно, разрушают СР путем разложения гидроперекисей нерадикальным путем [8].
Пероксиредоксины (ПР) - семейство антиокси-дантных белков с пероксидазной активностью [33]. Различают шесть типов ПР, большая их часть была идентифицирована сравнительно недавно. ПР содержатся в цитозоле, митохондриях и пероксисомах. Две формы ПР являются секреторными белками [34]. ПР катализируют восстановление органических перекисей до воды и спирта, некоторые изоформы способны разрушать пероксинитрит - высоко реакционный и токсичный продукт реакции между оксидом азота и супероксид-анионом.
Церулоплазмин (ЦП - КФ 1.16.3.1) - один из основных плазменных антиоксидантов (АО), белок острой фазы воспаления, обладает супероксидустраняющей активностью, позволяющей предотвращать окисление липидсодержащих биоструктур [35]. Являясь ферментом-ферроксидазой, ЦП переводит железо в окисленную форму, предупреждая его прооксидант-ные эффекты, служит источником меди при синтезе медьзависимых ферментов, в частности Си-7п-ГОД, участвует в формировании дисульфидных форм го-моцистеина и цистеина в циркулирующей крови. Наряду с этим ЦП может оказывать и прооксидантное действие, усиливая окисление аскорбиновой кислоты, катехоламинов, серотонина, гомоцистеина [36]. Как регулятор биогенных аминов, ЦП способен влиять на онкогенез [37]. Таким образом, ЦП относится к системным маркерам опухолевой массы.
Трансферрины - гликозилированые белки плазмы крови с молекулярной массой около 80кДа, которые прочно, но обратимо связывают ионы железа. Хотя с трансферринами связано всего около 0,1% всех ионов железа в организме, однако, эти ионы железа имеют важное значение для метаболизма, представляя пул биодоступного железа крови [38]. Лактоферрин - полифункциональный белок из семейства трансферри-нов. Является глобулярным гликопротеином, широко представлен в различных секреторных жидкостях, таких как молоко, слюна, слёзы, секреты носовых желез [39].
К неферментативным АО относятся низкомолекулярные соединения плазмы крови - витамины А, Е, С, D, К, ^ каротиноиды, а-липоевая кислота, уроно-вые кислоты, стероиды, флавоноиды и др., имеющие в своей структуре ароматическое кольцо, связанное с гидроксильными группами, которые действуют на
стадии разветвления цепи свободнорадикального окисления, влияют на уровень содержания гормонов и оксида азота [3].
Основной жирорастворимый АО - токоферол (витамин Е) подавляет цепные реакции перекисного окисления липидов в гидрофобном липидном бислое клеточной мембраны, способствуя стабилизации его состава и физического состояния. Водорастворимый АО - витамин С или аскорбиновая кислота восстанавливает окисленную форму витамина Е, поддерживая его концентрацию, и инактивирует АФК; а-липоевая кислота растворяется и в воде, и в жире, естественным образом производится в организме человека и способна регенерировать другие АО, такие как витамин Е, витамин С и глутатион [3].
Тиоловый АО - трипептидглутатион участвует в обезвреживании различных АФК, являясь во многих реакциях донором атомов водорода [3, 40].
Флавоноиды индуцируют повышение активности СОД и каталазы.
Принцип антиоксидантного эффекта перечисленных веществ заключается в способности отдавать электрон, восстанавливая радикалы, при этом молекулы АО окисляются до химически устойчивых соединений. Следует отметить, что некоторые из АО, например витамин С, в зависимости от концентрации способны проявлять и прооксидантный эффект [41].
В организме человека в физиологических условиях, как уже ранее отмечалось, существует некое динамическое равновесие между выработкой СР и их нейтрализацией, а также различные по организации механизмы его поддержания. При патологии наблюдается дисбаланс между окислительной и антиокислительной системами. В этой связи изучение особенностей состояния ОС и АОС при различных заболеваниях признается исследователями необходимым для понимания патогенеза заболевания, а также для использования возможностей медикаментозного управления окислительно-восстановительным балансом организма, т.е. разработки нового направления в терапии инфекционных и соматических болезней.
Во многих исследованиях доказана роль оксида-тивного стресса в патогенезе различных заболеваний, наиболее чувствительным для его воздействия является интегральная система организма - кровь и сосуды. Дисбаланс ОС-АОС наблюдается при патологии клеток миелоидного и лимфоидного ростков костного мозга. При остром миелоидном лейкозе отмечено повышение содержания МДА, снижение содержания глутатиона, наиболее выраженные в стадии цитопении [19]. Имеются данные о повышении уровня ЦП в крови больных лимфопролифера-тивными заболеваниями [42]. Обнаружено, что для рецидива множественной миеломы характерно повышение содержания ЦП [43], при достижении частичной ремиссии - снижение данного показателя, приближаясь к нормальным значениям. Полученные
данные свидетельствуют о роли ОС-АОС в патогенезе заболеваний кроветворной системы, о возможности использования ряда ее показателей в качестве дополнительных биохимических маркеров при наблюдении за эффективностью проводимой терапии и, возможно, ее коррекции.
АФК на уровне целостного организма влияют не местно, но вовлекаются в основном посредством микрогемодинамики, несущей на физиологическом уровне обменную функцию [44]. Микрогемодинамика регулирует функциональную активность всех органов и тканей. Показано, что воздействие различных по характеру и продолжительности чрезвычайных раздражителей вызывает однотипные нарушения в микрососудах: внутри микрососудов; в стенке микрососуда; во внесосудистом пространстве, что и способствует патологии органов и тканей. Существенную роль играет интенсивность стрессорного фактора. Результатом так называемого острого стресса (действие большого количества или наиболее активных СР, недостаток АО) становятся острые сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ): инфаркты, инсульты, гипертонические кризы, обострение хронических заболеваний и даже гибель [45]. ССЗ - это класс патологий, включающих сердце или кровеносные сосуды (артерии, капилляры и вены). Острый стресс может переходить в хронический, когда организм частично справляется с воздействием АФК. При этом происходят хронические нарушения микроциркуляции, что в перспективе может приводить к онкологическим заболеваниям.
Внутрисосудистые нарушения микроциркуляции приводят к замедлению кровотока, агрегации эритроцитов, плазматизации сосудов, дисфункции эпителия. Через суженный сосуд не могут пройти крупные клетки, кроме тромбоцитов. В настоящее время нет убедительных данных о механизмах, приводящих эндотелий в активное состояние, неизвестен характер триггерного стимула, который запускает процессы вазоконстрикции и пролиферации сосудов микроциркулярного русла. Существует гипотеза о том, что эндотелиальное повреждение способно запускать цепную реакцию запрограммированной гибели покоящихся клеток, вызывая процессы дестабилизации в интиме сосудов и активируя пролифератив-ные процессы эндотелия [11], способные вызывать ответную реакцию в виде избыточной выработки коллагена в сосудистой стенке. Адаптивная реакция сосудистой системы определяется состоянием эн-дотелиальной функции и уровнем ее молекулярной регуляции, обеспечивающих необходимый физиологический оптимум. Дисбаланс ОС-АОС способствует развитию патологического процесса [46, 47]. Так отсутствие Мп-супероксиддисмутазы приводит к увеличению количества реактивных видов кислорода и выраженной кардиомиопатии у мышей [48]. В настоящее время широко признано, что недостатки антиоксидантов митохондрий и/или регуляторных
белков, которые модулируют продукцию митохон-дриального окисления, способствуют возникновению ССЗ [45]. Митохондриальные дисфункции могут быть вызваны повреждением ДНК, что способствует атеросклерозу [48]. Серьезную роль в развитии ССЗ в настоящее время отводится белку p66Shc, кодируемого геном ShcA, который имеет 3 изоформы - 46, 52 и 66 кДа [45, 49]. Отсутствие этого гена приводит к восстановлению внутриклеточных СР. Кроме того белок p66Shc участвует в эндотелиальной дисфункции, сосудистой дисфункции и формировании бляшек при атеросклерозе [50]. Подтверждается ключевая роль белка p66Shc и протеинкиназы С в ряде патологий путем их внутриклеточной регуляции редокс-баланса и уровней окислительного стресса. Белок p66Shc после его трансляции в митохондрии индуцирует продуцирование митохондриальной Н202, и, следовательно, увеличивает уровень внутриклеточной Н202; таким образом он может поддерживать или увеличивать активацию протеинкиназы Ср в виде самозапускаемого контура управления [51]. Участие молекул семьи протеинкиназ неоднозначно: селективная активация протеинкиназы £ обеспечивает защиту сердца, тогда как ее избирательное ингибирование отменяет защиту, вызванную ишемической предварительной кондицией.
В последние годы выявлены новые роли реактивных форм кислорода, которые еще недостаточно изучены, а именно их связь с центральной нервной системой. В частности, показано, что эта связь происходит через гипоталамус, где многочисленные нейроны контролируют наше поведение [52].
Противостоять состояниям, вызванным реактивными видами кислорода можно, как уже говорилось, посредством воздействия АО, которые ингибируют окисление биомолекул, таких как ДНК, липиды, белки. О ферментных и неферментных АО более подробно говорилось ранее. О пользе их применения в терапии ряда заболеваний достаточно много работ. В дополнение можно заметить, что существует еще два важных каротиноида: р-каротин и ликопин, которые являются жирорастворимыми и могут функционировать как акцепторы СР для уменьшения инициирования и распространения окисления жирных кислот [53]. Многие антиоксиданты опробованы для лечения заболеваний. Так мочевая кислота и билирубин, как показано, способны защищать от ССЗ [54]. Другие исследования продемонстрировали важность витамина Е для защиты от сердечной ишемии [55]. Эти наблюдения показывают, что модуляция окислительного стресса антиоксидантами, по-видимому, имеет положительный результат в профилактике ССЗ. Наряду с этим высказываются и иные соображения. Несмотря на использование при лечении витамина Е для защиты от сердечной ишемии, подвергается сомнению возможность положительного эффекта, поскольку для достижения концентрации, защищающей сердце от реперфузионного травматиз-
ма, требуется длительный и очень высокий уровень перорального лечения [56]. Несмотря на свидетельство обратимости эндотелиальной дисфункции под действием АО, данные клинических исследований не всегда поддерживают внедрение антиоксидантной терапии при сахарном диабете. Может показаться, что это опровергает роль оксидативного стресса в патогенезе атеросклероза. Последнее не опровергается, но вопрос касается лечения с помощью антиокси-дантов с целью уменьшения оксидативного стресса. Скорость реакции между витамином Е и супероксидом на несколько порядков меньше, чем скорость реакции между супероксидом и оксидом азота (N0). Оспаривается и возможность применения СОД для устранения СР, так как несмотря на ее противоокис-лительную активность, препятствием может быть большая молекулярная масса молекулы, неспособной преодолевать клеточную мембрану [22]. Более того, многие из окислительных превращений происходят в цитоплазме и во внеклеточном пространстве, поэтому не могут подвергнуться влиянию жирорастворимых антиоксидантов, которые концентрируются в липидных мембранах и липопротеинах. Наконец, антиоксиданты способны превращаться в проокси-данты после отщепления радикала. Так витамины Е и С становятся токофероксильным и аскорбильным радикалами соответственно [56]. Токофероксильный радикал может быть восстановлен другими антиок-сидантами, например, витамином С или коэнзимом Q10 (убихинон). Именно поэтому использование «коктейлей» антиоксидантов вместо высоких доз какого-то одного препарата может быть более эффективным. Исследования по предотвращению сосудистых поражений должны быть направлены на идентификацию субстанций, оказывающих антиок-сидантное действие не за счет удаления радикалов, а за счет блокирования их образования. Исследования в этом направлении активно продолжаются в отношении использования новых антиоксидантных препаратов и схем лечения. Проводится расшифровка механизмов возникновения и развития атеросклероза, артериальной гипертензии, коронарной ишемии, хронической сердечной недостаточности, акцентируя внимание на роли окислительного стресса, утверждая его высокое значение при этих состояниях, опираясь на ряд критериев. Есть данные об ассоциации окислительного стресса с данными заболеваниями; известны точные механизмы окислительного стресса, вызывающие болезнь; имеются экспериментальные подтверждения связи с болезнью на моделях животных - антиоксиданты устраняют проявления болезни [57].
На начальных стадиях ССЗ наблюдается высокий уровень супероксида, гидроксипероксида и других маркеров перекисного окислительного стресса при снижении активности СОД, глутатионпероксидазы по сравнению с контролем [16]. Основной площадкой свободнорадикальных реакций является сосу-
дистый эндотелий, снижение эндотелий зависимой вазодилатации, а также другие морфологические изменения сосудов [11, 18]. В литературе приводятся данные о существовании маркеров, показывающих связь между процессами оксидативного стресса и эн-дотелиальной дисфункцией (показатели нарушения липидного обмена, многочисленные метаболические сдвиги на уровне клеточных и субклеточных мембран, снижение содержания АТФ в эритроцитах) [23]. К факторам риска повреждения эндотелия относятся гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, повышенный уровень провоспалительных цитокинов. Гомоцистеин признан независимым предиктором высокой смертности от ССЗ [55, 23-25].
Под влиянием АФК образующиеся перекисно-мо-дифицированные липопротеиды низкой плотности (ЛНП) обладают способностью ускоренно, по сравнению с нативными ЛНП, связываться с эндотелиаль-ными рецепторами и накапливаться в эндотелиоци-тах, активировать факторы свертывания, миграцию в эндотелий из кровяного русла моноцитов, а также захват холестерина [56, 57].
Нарушение липидного обмена может вносить вклад в развитие кардиальной патологии за счет ухудшения кислородного снабжения сосудистой стенки, а также микроциркуляции, способствуя ишемии миокарда. Высокое содержание окислительно-модифицированных ЛНП отрицательно воздействуют на эндотелиоциты, поскольку данные липопротеиды способны индуцировать некроз и апоптоз эндотели-альных клеток, при этом они вызывают активацию иммунных клеток, что приводит к аутосенсибилиза-ции организма и депонированию аутоантител. Включается и ряд других механизмов в результате чего при условии поддержания окислительного стресса происходит формирование атеросклеротической бляшки. Однако инактивация ЛНП с помощью анти-оксидантов, как показано в экспериментальных работах на культуре клеток in vitro, может предотвращать миграцию макрофагов в интиму, задерживать формирование атеросклеротической бляшки [43].
В клинических исследованиях при ишемической болезни сердца также показана выраженная обратная взаимосвязь между уровнем активности СОД, ка-талазы и ГП [58]. Представленные данные приводят к обоснованному выводу о целесообразности применения антиоксидантов при патологических состояниях - ССЗ.
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что наиболее успешно применяемым в кардиологии является коэнзим Q10, накоплена доказательная база, которая подтверждает его безопасность и эффективность [59].
Коэнзим Ql0 или убихинон, представляет собой эссенциальное липофильное, эндогенно-синтезируемое вещество, которое играет ключевую роль в окислительном фосфорилировании и синтезе АТФ. Он взаимодействует со СР, приводит к снижению
уровня супероксида и тем самым ингибирует процессы перекисного окисления липидов биомембран и липопротеидов циркулирующей крови, а также окисления ДНК и белков организма [56, 60]. Особым свойством коэнзима Q10 является способность восстанавливаться под действием ферментных систем организма, в то время как другие антиоксиданты окисляются необратимо. Кроме того, коэнзим Q10 оказывает влияние на экспрессию генов, связанных с клеточным метаболизмом, передачей сигналов от клетки к клетке, регулирует физико-химические свойства мембран и функцию эндотелия, модулирует количество р-интегринов на поверхности моноцитов крови. В кардиомиоцитах содержание коэнзима Q10 выше, чем в тканях других органов, что объясняется наибольшими энергетическими потребностями миокарда. Уровень коэнзима Q10 в плазме крови в целом отражает его содержание в тканях [61]. Положительное применение коэнзима Q10 при артериальной гипертензии авторы связали с его воздействием на энергозависимый процесс сокращения и расслабления сосудистой стенки [62]. В то же время показано, что коэнзим Q10 оказывает прямой антиатероген-ный эффект, достоверно повышая резистентность липидов плазмы к перекисному окислению и снижая их повреждающее действие на эндотелий [63].
Коэнзим Q10 при лечении ССЗ используют при со-четанном применении с другими препаратами, чаще со статинами [64]. Важно отметить, что коэнзим Q10 может быть эффективен на всех этапах ССЗ: в самом начале при артериальной гипертензии, далее - при коронарном атеросклерозе и ишемической болезни сердца и, наконец, при хронической сердечной недостаточности. Воздействие коэнзима Q10 на свободно-радикальное окисление соответствует новой парадигме лечения ССЗ, которая основной задачей ставит проведение терапии, основанной на предотвращении развития патологии [65].
Надо отметить, что патология миокарда может быть отмечена и у лиц без наличия сердечной нозологии, например, при повышенных физических неконтролируемых нагрузках у спортсменов. При подобных состояниях оксидативный стресс может являться дополнительным патологическим механизмом развития эндотелиальной дисфункции, и последующая тканевая гипоксия способна вызывать значительное изменение прооксидантно-антиокси-дантного баланса, усиливая процессы окисления метаболитов и подавляя систему антиоксидантов [66]. Начальное развитие сердечной патологии возможно устранить с помощью нормализации физической нагрузки.
Роль свободного окислительного процесса при ишемии сосудов головного мозга изучена в меньшей степени, чем при ССЗ. Полученные данные достаточно противоречивы: ряд авторов утверждает о значительном повышении продуктов МДА и вытекающих из этого последствий [67], но в ряде работ этот факт
не всегда подтверждается. Приходят к выводу о трудности относительно контрольных данных, так как инсульт в большинстве случаев в высоковозрастной группе. Повышение содержания МДА можно расценивать не в связи с патологией, а, возможно, с пожилым возрастом [68]. Исследования продолжаются. В частности отмечено, что при ишемическом повреждении, а также при нарушении перфузии тканей увеличивается выработка липопероксидов - соединений, состоящих из остатков ненасыщенных жирных кислот, соединенных с гидроксильным радикалом или синглетным (активированным) кислородом, что запускает процесс свободнорадикального окисления липидов [69]. При этом, если снижается работа антиоксидантных систем на уровне эритроцитар-ных мембран, происходит ингибирование процессов клеточного метаболизма, а также нарушается структурная целостность и функциональная активность цитоплазматических мембран, что в конечном итоге ведет к блокированию аэробного пути ресинтеза АТФ. Восстановление баланса окислительно-антиокислительной системы после тромболизис-индуци-рованной реперфузии при инсульте является весьма актуальной проблемой.
Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и его последствие - тромбоэмболия легочной артерии - занимают ведущее место в результате послеоперационных осложнений и причин летальности. Предрасполагающими к этому заболеваниями являются злокачественные новообразования, ожирение, сахарный диабет, сердечная недостаточность и др. Диагностировать ТГВ часто невозможно из-за отсутствия специфических симптомов заболевания. Причиной острого венозного тромбоза являются замедление объемной и линейной скорости кровотока в глубоких венах нижних конечностей, наличие тромбофилии, угнетение фибринолитической способности крови, дисфункция эндотелия [70]. Последнее может приводить к снижению содержания оксида азота эндотелиального происхождения. Этому может способствовать недостаток в крови антиоксиданта - витамина Е, т.к. показано, что токоферол способен уменьшать концентрацию ассиметричного димети-ларгинина, ингибитора N0-^^^ [71].
Оксид азота (N0) эндотелиального происхождения является мощным вазодилататором, ингибитором адгезии и агрегации тромбоцитов к эндотелию [72]. Он также способен связывать СР кислорода. В условиях дефицита эндотелиального N0 при дисфункции эндотелия создаются условия, способствующие вазоконстрикции и тромбозам. При повреждении кровеносных сосудов, в частности при венозном застое может изменяться в крови количество эндо-телиальных клеток и содержание продуктов деградации N0 [73]. Исследования показателей окислительного и нитрозилирующего стресса у пациентов с ТГВ нижних конечностей, таковых как количество циркулирующих эндотелиоцитов (ЦЭК), содержания
продуктов деградации монооксида азоты, МДА и диеновых конъюгатов (ДК) в венозной крови в активную и неактивную стадии заболевания свидетельствуют об участии этих процессов в патогенезе заболевания. Было показано, что острый венозный тромбоз в активной стадии сопровождается повышением данных показателей, чего не наблюдается в неактивной стадии. Полученные данные свидетельствуют об участии окислительного и нитрозилирующего стресса в развитии данной патологии, а исследуемые показатели могут быть использованы как маркеры, характеризующие тяжесть острого венозного тромбоза.
Перед клиницистами стоит задача не только своевременно выявить изменения функционального состояния венозного эндотелия и диагностировать развитие окислительного и нитрозилирующего стресса при данной патологии, но и провести коррекцию имеющихся нарушений. С учетом важной роли свободнорадикальных процессов в развитии дисфункции эндотелия существует необходимость применять препараты, обладающие антиоксидантным действием в виде комбинированного цитопротекто-ра наряду с ангиопротектором.
С этой целью проведены сравнительные исследования оценки эффективности использования в комплексном лечении ТГВ нижних конечностей препаратов, восстанавливающих функциональное состояние эндотелия [74]. В зависимости от проводимого лечения больные были разделены на 3 группы. В первой группе (контрольной) применялась стандартная схема лечения: антикоагулянты прямого и непрямого действия; антиагреганты; компрессионная терапия с использованием эластичных бинтов и компрессионного трикотажа.
В лечение второй группы были включены препараты: ангиопротектор (ингибитор системы синтеза монооксида азота - пентоксифиллин (трентал), флебопротектор и флеботоник (капилляростабили-зирующее средство) из группы сапонинов раствор а-лизина эсцинат и антиоксидантный препарат - ан-тиоксидантный комплекс - витамин Е (альфа-токоферола ацетат), витамин С (аскорбиновая кислота), витамин А (ретинола ацетат).
В комплексную схему лечения больных третьей группы входили: пентоксифиллин (трентал), а-лизина эсцинат и комбинированный антиокси-дантный цитопротектор - ликоред (ликопин, витамин А, витамин Е, витамин С, цинка сульфат моногидрат, селена диоксид моногидрат).
Пациенты обследовались до лечения и после его завершения. В венозной крови определяли количество ЦЭК, содержание стабильных продуктов деградации монооксида азота (N02^03), содержание ДК и МДА. Оценка клинической эффективности проводилась по выраженности субъективных симптомов.
Анализ полученных данных показал, что традиционно применяемый для лечения пациентов с ТГВ комплекс препаратов не влиял на показатели нитро-
зилирующего стресса и оказывал незначительное действие на показатели окислительного стресса: не происходило снижение содержания нитратов/нитритов, МДА, отмечалось уменьшение содержание ДК и количества ЦЭК (незначительное). Сочетанное использование препаратов: пентоксифиллин (трен-тал), а-лизина эсцинат, антиоксидантный комплекс / ликоред позволяло улучшить функциональное состояние эндотелия, о чем свидетельствует значительное снижение количества ЦЭК, показателей нитрозили-рующего и окислительного стресса по сравнению с таковыми в группах пациентов до лечения и даже после лечения во второй группе и контрольной.
Действие используемых антиоксидантных препаратов заключается в непосредственном взаимодействии со СР и с их нейтрализацией. Эффект пенток-сифиллина обусловлен ингибирующим влиянием на выраженность нитрозилирующего стресса (снижение синтеза молекул N0).
Избыток пероксинитрита инактивируется ферментом глутатионпероксидазой, в состав которого входит селен (ликоред). Эффект а-лизина эсцината связан с мембраностабилизирующим действием (сохранение текучести мембран, протекция фосфолипи-дов от окисления, нормализация содержания АТФ в венозных эндотелиальных клетках в условиях гипоксии, что, по-видимому, способствует восстановлению функционального состояния эпителия.
Оценка клинической эффективности сочетанного действия препаратов показала выраженное снижение субъективных симптомов у больных ТГВ особенно 3 группы (100%), что можно объяснить многокомпонентным действием употребляемого «коктейля» препаратов, обладающих эндотелиопротективным, антиоксидантным, противовоспалительным, проти-воотечным и венотонизирующим эффектами. Использованное лечение ТГВ нижних конечностей с применением вышеописанных сочетанных препаратов можно рассматривать не только как патогенетически обоснованное, но и как клинически эффективное.
Надо отметить, что использование селена применялось и при лечении ССЗ с положительным эффектом [75]. Возможно создание и применение синтетических АО, а также использование солей лития как лечебного АО немедикаментозного метода лечения и физических факторов [76, 77].
Положительным является использование определенного рациона питания - многие продукты, такие как овощи, фрукты, красное вино, оливковое масло, содержат фитонутриенты, которые легкорастворимые и могут увеличить АО способность организма [78, 79].
С начала современной пандемии C0VID-19 внимание многих ученых и клиницистов обращено на задачи, связанные с диагностикой и оказанием эффективной медицинской помощи больным. C0VID-19 - новое эпидемическое инфекционное заболевание, характеризующееся сравнительно высокой конта-
гиозностью. К развитию заболевания приводит инфицирование новым коронавирусом, вызывающим тяжелый острый респираторный синдром-2 (SARS-CoV-2) [80]. Вирус также служит мощным активатором коморбидной патологии, чему способствуют также нарушения продукции АФК и защиты от них [81]. Данное заболевание является системным, поскольку вирус поражает не только легкие, но и другие органы и системы человека, в том числе клетки крови и стенки сосудов, а вследствие этого вызывает полиорганную патологию [82].
Известно, что респираторные вирусы могут вызывать повышенную продукцию свободных радикалов за счет активации ферментов, генерирующих активные формы кислорода (НАДФН-оксидазы, ксанти-ноксидазы и индуцибельной NO-синтазы) и развития митохондриальной дисфункции [83]. К основным патогенетическим механизмам прогрессирования многих вирусных инфекций относится дисбаланс окислительно-восстановительного гомеостаза в организме, поскольку при активации оксидативного стресса при избытке АФК и недостатке глутатиона создаются благоприятные условия для репликации вируса в клетках хозяина [84, 85]. В ряде исследований описывается положительный эффект при включении в схему лечения вирусной инфекции, в том числе вызванной вирусом SARS-CoV-2, препаратов с антиокси-дантной активностью, таких как N-ацетилцистеин, полифенолы, витамины C и D, селен [86-88].
^ацетил^-цистеин (N-acetyl-L-cysteine, NAC) является предшественником восстановленного глута-тиона. Благодаря своей хорошей переносимости это плейотропное лекарственное средство было предложено не только в качестве муколитического средства, но и в качестве профилактического и терапевтического препарата при различных расстройствах, связанных с истощением глутатиона и окислительным стрессом. У пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами COVID-ассоциированной пневмонии 2-й и 3-й степени после применения NAC более показательны морфологические изменения в легочной ткани, определяемые при помощи рентгенологических и ультразвуковых методов исследования. У пациентов, которым NAC был назначен в ранние сроки заболевания, отчетливо прослеживается положительная динамика восстановления легочной паренхимы, и через 8 недель наблюдения отмечена уже практически 100% ее нормализация. У больных без назначения NAC данные процессы значительно отсрочены по времени, хотя и к 8-й неделе наблюдения не отмечается формирование легочного фиброза. Применение NAC на ранних стадиях патологического процесса позволяет добиться более легкого течения заболевания и замедляет переход в тяжелые формы [88].
Положительная роль антиоксидантной терапии у пациентов с новой короновирусной инфекцией COVID-19 отмечена также при включении в схему лечения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукци-
ната (препарата Мексидол®). Его эффекты обеспечиваются ингибированием свободнорадикального окисления липидов клеточных мембран и модулированием синтеза простагландинов, повышением активности антиоксидантных ферментов организма, повышением содержания полярных фракций липи-дов и снижением соотношения холестерин/фосфо-липиды, модулированием активности ферментов и рецепторных комплексов мембран клеток мозга и крови (эритроцитов и тромбоцитов), а также активацией энергосинтезирующих функций митохондрий. Пациенты с подтвержденной коронавирусной инфекцией C0VID-19 в первой группе получали ин-фузию Мексидола в дозе 1000мг/сутки на протяжении 7 дней, в контрольной группе - инфузию изотонического раствора хлорида натрия. По сравнению с группой контроля у пациентов, получавших терапию Мексидолом, отмечались достоверно более выраженное снижение температуры тела, тенденция к уменьшению выраженности одышки. Концентрация СОД практически не менялась, в то время как в группе контроля наблюдалась тенденция к ее снижению, С-реактивный белок снизился в 2,2 раза по сравнению с группой контроля. Выявлена тенденция к более быстрому снижению ферритина [89].
Применение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в качестве адъювантного препарата в комплексной терапии заболеваний, вызванных бета-ко-ронавирусами, запатентовано [90].
Таким образом, анализ литературных данных показывает, что дисбаланс ОС-АОС играет важную роль
в патогенезе коронавирусных инфекций и последующих осложнений (тромбозы, ССЗ и др.). Включение средств антиоксидантной терапии в схему лечения SARS-CoV-2 представляется обоснованным.
В дальнейшем следует рассмотреть возможные методы лечения, направленные на уменьшение окислительного повреждения митохондрий. Понимание молекулярных связей имеет основополагающее значение для разработки новых терапевтических стратегий, направленных на снижение риска развития ряда патологий. Расширение спектра показаний для назначения антиоксидантных препаратов с высокой эффективностью может содействовать улучшению качества медицинской помощи больным как в процессе лечения, так и на стадии профилактики заболевания.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Информация о финансировании
Финансирование данной работы не проводилось.
Вклад авторов
Концепция и дизайн: все авторы
Сбор и обработка данных: все авторы
Предоставление материалов исследования: все авторы
Анализ и интерпретация: все авторы
Подготовка рукописи: все авторы
Окончательное одобрение рукописи: Рыбакова Л.П., Бессмельцев С.С.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.П. Эндогенные оксиданты и антиоксидантная система человеческого организма // Здоровье ребенка. -2014. - №8 (59). - С. 88-93.
2. Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс: биохимический и патофизиологический аспекты // МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001.- 343 с.
3. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты // М.: Слово. - 2006. - 553с.
4. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества // Л.: Наука. - 1985. - 230с.
5. Нехороший А.А., Шуситанова Т.А., Буринов А.А. и др. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная система в реализации восстановительной функции сна // Физиология человека. 2009. - Т. 35, № 4. - С. 71-75.
6. Фархутдинова А.М. Окислительный стресс. История вопроса // Вестник академии наук РБ. - 2015. - Т. 20, № 1. - С. 42-49.
7. Janick M., Kot-Wasik A., J. Kot, J. Namesnik. Isoprostanes biomarkers of lipid peroxidation: their utility in evaluating oxidative stress and analysis // International Journal of Molecular Sciences. - 2010. - Vol. 11 (11). P. 4631-4659.
8. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский образовательный журнал. - 2000. - Т. 6, № 12. - С. 13.
9. Семенов Н.Н. Цепные реакции // М. Наука. - 1986. - 535с.
10. Залесский В.Н., Великая Н.В. Механизмы цитотоксических эффектов активных молекул кислорода и развития апоптоза // Современные проблемы токсикологии. - 2003. - № 1. - С. 11-17.
11. Оксенюк О.С., Калмыкова Ю.А., Смирнова О.Б., Пасечник Д.Г. Роль окислительного стресса в развитии хронической болезни почек и способы его оценки // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2016. - №1. - С. 15-24.
12. Тарусов Б.Н. Первичные процессы лучевого поражения // М.: Госатомиздат. 1962. - 96с.
13. Schlesier K., Harwat M., Bohm V. et al/ Assessment of antioxidant activity by using different in vitro methods // Free Radical Res. 2002, Vol. 36. - P. 177-178.
14. Biasutti M., Abuin E.B., Silber J. et al. Kinetics of reactions catalyzed by enzymes in solutions of surfactants // Advances in colloid and interface science. 2008. Vol. 136, № 1-2. P. 1-24.
15. Rao V., Kiran R. Evalution of correlation between oxidative stress and abnormal lipid profile in coronary artery disease // J. Cardiovase D-is. Res. 2011, № 2. P. 57-60.
16. Ceriello A. Possible role of oxidative stress in the pathogenesis of hypertension diabetes // Care. 2008, № 31. Suppl. 2. P. 181-184.
17. Cano C., Bermudez V., Atencio H et al. Increased serum malondialdehyde and decreased nitric oxide within 24 hours of thrombotic stroke onset // Am. J. Ther. 2003, № 10. P. 473-476.
18. Небылицин Ю.С., Сушков С.А., Солодков А.П. Показатели окислительного стресса и циркулирующих эндотелиоцитов в разные стадии тромбоза глубоких вен нижних конечностей // Новости хирургии. 2007. Т. 15, № 2. С. 24-31.
19. Рыбакова Л.П., Алексанян Л.Р., Грицаев С.В., Капустин С.И., Бессмельцев С.С. Состояние окислительно-антиокислительной системы у больных острым миелоидным лейкозом // Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2020. - Т. 21. - С. 33-43.
20. Taki K., Takayama F., Tsuruta J., Niwa T. Oxidative stress, advanced glycation end product, and coronary artery calcification in hemodialysis patients // Kidney International Supplements. 2006. Vol. 70, No. 1, pp. 218-224. http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5000330
21. Журавлев А.И., Зубкова С.М. Антиоксиданты. Свободнорадикальная патология, старение // М. Белые альвы. 2014. 304 с.
22. Чапчаева Е.А., Айзман Р.И., Герасев А.Д. Современное представление об антиоксидантной системе организма человека // Экологическая физиология. 2013. №7. С. 50-58.
23. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты // СПб: Изд-во «Медицинская пресса». 2006. 400 с.
24. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса // Вопросы мед. химии. 2001. Т. 47, №6. С. 561-581.
25. Pervaiz S., Taneja R., Ghaffari S. Oxidative stress regulation of stem and progenitor cells // Antioxidants and redox signaling. 2009, Vol.11. P. 2777-2789.
26. Majima H., Oberley T., Furukawa K. et al. Prevention of mitochondrial injury by manganese superoxide dismutase reveals a primary mechanism for alkaline-induced cell death // The Journal of Biological Chem. 1998, Vol. 273. P. 8217 - 8224.
27. Fukai T., Ushio-Fukai M. Superoxide dismutases: role in redox signaling, vascular function, and diseases // Antioxidants and redox signaling. 2011, Vol. 15. P. 1583 - 1606.
28. Guan Y., Hichey M., Borgstahl G. et al. Crystal structure of Y34F mutant human mitochondrial manganese superoxide dismutase and the functional role of tyrosine 34 // Biochemistry. 1998, Vol. 37. P. 4722 - 4730.
29. Mates J. Effects of antioxidant enzymes in the molecular control of reactive oxygen species toxicology // Toxicology. 2000, Vol. 153. P. 83 - 104.
30. Hunt C., Sim J., Sullivan S. et al. Genomic Genomic instability and catalase gene amplification induced by chronic exposure to oxidative stress // Cancer Res. 1998, Vol. 58. P. 3986 - 3992.
31. Lidias F., Rangel P., Hansberg W. Oxidation of catalase by singlet oxygen // J. Biol. Chemistry. 1998. Vol. 273. P. 10630 - 10637.
32. Yan H., Harding J. Glycation-induced inactivation and loss of antigenicity of catalase and superoxide dismutase // Biochemical J. 1997, vol. 328. P. 599 - 605.
33. Rhee S., Bae Y., Lee S., Kwon J. Hydrogen peroxide: a key messenger that modulates protein phosphorylation through cysteine oxidation // Science's STKE. 2000, vol. 53. P. 1-6. doi: 10.1126/stke.2000.53.pe1.
34. Peshenko J., Shichi H. Oxidation of active center cysteine of bovine I - Cys peroxiredoxin to the cysteine sulfenic acid form by peroxide and peroxinitrite // Free Radical Biology and Medicine. 2001, Vol. 31 (3). P. 292-303.
35. Ким Л.Б., Калмыкова Е.Ю. Диагностическое и прогностическое значение сывороточного церулоплазмина // Клиническая лабораторная диагностика. 2006, №5. С. 13-19.
36. Рыбакова Л.П. Церулоплазмин при заболеваниях системы крови и сосудов. Вестник гематологии, 2010, т. IV, №4, с. 28-34.
37. Бердинских Н.К., Волощенко Ю.В., Лившиц В.И. и соавт. Влияние ЦП на рост экспериментальных опухолей и пролиферирующую активность клеток//Эксперим. онкол. - 1984. - №3. - С. 63-66.
38. Пыхтеева Е.Г., Шафран Л.М. Роль транспорта железа в эритропоэзе // Актуальные вопросы транспортной медицины. - 2012. - №1 (27). - С. 8-20.
39. Валышев А.В., Валышева И.В., Бухарин О.В. Роль лактоферрина в противоинфекционной защите // Успехи современной биологии. - 2011. -№2. - С. 135-144.
40. Aldamis-Echevarria L., Andrade F. Asymmetric dimethylarginine, endothelial dysfunction and renal disease // International Journal of molecular sciences. 2012, №13, P. 11290-11295.
41. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З. и др. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания // Новосибирск: АРТА. 2008. 284с.
42. Новик А.А. Клинические особенности поражения внутренних органов и их влияние на выживаемость у больных неходжкинскими лимфомами. Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук, СПБ., 1996. - 43 с.
43. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. - СПб.: «Издательство «Диалект», 2004. - 448 с.
44. Крыжановский Г.Н. Основы общей патофизиологии. Москва: Мед. информ. агентство (МИА). 2011. 256с.
45. De Marchi E., Baldassari F., Bononi A. et al. Oxidative stress in cardiovascular diseases and obesity: role of p66Shc and protein kinase C // Oxidative medicine and cellular longevity. 2013, Article ID: 564961, 11 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2013/564961.
46. Elahi M., Kong Y., Matata B. Oxidative stress as a meditator of cardiovascular disease // Oxidative medicine and Cell Longev. 2009, № 2 (5), pp. 259-69.
47. Hulsmans M., van Dooren E., Holvoet P. Mitochondrial reactive oxygen species and risk of atherosclerosis // Current atherosclerosis reports. 2012. V. 14, №3. P. 264-276.
48. Huang Y., Carlson E. et al. Dilated cardiomyopathy and neonatal lethality in mutant mice lacking manganese superoxide dismutase // Nature genetics. 1995. V. 11, №4. P. 376-381.
49. Luzi L., Confalonieri S., Di Fiore P., Pelicci P. Evolution of Shc functions from nematode to human // Current opinion in genetics and development. 2000, V. 10, №6. P. 668-674.
50. Shi Y., Cosentino F., Camici G. et al. Oxidized low-density lipoprotein activates p66Shc via lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1, protein kinase C-beta, and c-Jun N-terminal kinase in human endothelial cells // Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology. 2011. V. 31, №9. P. 2090-2097.
51. Pinton P., Rizzuto R. p66Shc, oxidative stress and aging: importing a lifespan determinant into mitochondria // Cell Cycle. 2008. V. 7, №3. P. 304-308.
52. Alfadda A., Sallam R. Reactive oxygen species in health and disease // Journal of biomedicine and biotechnology. 2012, art. ID 936486, 14p. DOI:10.1155/2012/936486.
53. Rinim E., Stampfer M. Antioxidants for vascular disease // Medical clinics of North America. 2000. V. 84, №1. P. 239-249.
54. Montezano A., Touyz R. Molecular mechanisms of of hypertension--reactive oxygen species and antioxidants: a basic science update for the clinician // Canadian J. of cardiology. 2012. V. 28, №3. P. 288-295.
55. Janero D., Burghardt B. Oxidative injury myocardial membrane: direct modulation by endogenous alpha-tocopherol // J. molec. And cellular cardiology. 1989. V. 21. №11. P. 1111-1124.
56. Моканов К.П. Оксидативный стресс как фактор риска сосудистых заболеваний // Medbe.ru. 2020. https://medbe.ru/materials/zabolevania-
serdtsa-i-sosudov/oksidativnyy-stress-kak-factor-riska-sosudistykh-zabolevanyy/.
57. Valko M., Leibfritz D., Moniol J. et al. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease // Int. J. Biochem. Cell Biol., 2007. V.39. P. 44-84.
58. Василенко В.С., Лопатин З.В. Оксидативный стресс и дисфункция эндотелия у спортсменов как фактор риска кардиомиопатии перенапряжения // Современные проблемы науки и образования. 2019. №1; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28488.
59. Аронов Д.М. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике // РМЖ. -2004. - №15. - С. 905-909.
60. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Леч. врач. - 2003. - №4. - С. 35-37.
61. Flores-Mateo G., Carrillo-Santisteve P., Elosua R. et al. Antioxidant enzyme activity and coronary heart disease: meta-analyses of observational studies // Am. J. Epidemiol. 2009. V. 170. P. 135-147.
62. Горохова С.Г. Сердечно-сосудистый континуум: возможности коэнзима Q10 в коррекции окислительного стресса.
63. Quinzii C., Lopez L., Gilkerson R. et al. Reactive oxygen species, oxidative stress, and cell death correlate with level of CoQ10 deficiency // FASEB J. 2010. №24. P. 3733-3743.
64. Yamagami T., Shibata N., Folkers K. Bioenergetics in clinical medicine. Studies on coenzyme Q10 and essential hypertension // Res. Commun Chem. Pathol. Pharmacol. 1975. №11 (2). P. 273-288.
65. Belardinelli R., Fiano L., Littarru G. Oxidative stress, endothelial function and coenzyme Q10 // Biofactors. 2008. №32. P. 129-133.
66. Ashton E., Windebank E., Skiba M. et al. Why did high-dose rosuvaststin not improve cardiac remodeling in chronic heart failure? Mechanistic insights from the UNIVERSE study // Int. J. Cardiol. 2011. V 146. P. 404-407.
67. Лопатин З.В., Василенко В.С., Карповская Е.Б. Роль повреждающих эндотелий факторов в патогенезе кардиомиопатии перенапряжения у спортсменов игровых видов спорта // Педиатр. 2018. Т. 9. № 6. С. 57-62.
68. Hacke W., Donnan G., Fieschi C. et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials // Lancet. 2004. №363. P. 708-774.
69. Домингез К., Делгадо П., Вилчес А. и др. Оксидативный стресс после тромболизис - индуцированной реперфузии при инсульте у людей. STROKE. 2010. №5-6.
70. Небылицин Ю.С., Сушков С.А., Солодков А.П. и др. Дисфункция эндотелия при острой и хронической венозной недостаточности // Новости хирургии. - 2008. - Т. 16, № 4. - С. 141-153.
71. Пискун Д.В., Семенов В.М., Солодков А.П. Новый подход к коррекции нитрозилирующего и окислительного стресса при тяжелых формах бактериальных кишечных инфекций // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования: сб. тр. респ. научн.-практ. конф. Витебск: ВГМУ. - 2008. - С. 180-183.
72. Манухин Е.Б., Малышев И.Ю. Роль оксида азота в развитии и предупреждении дисфункции эндотелия // Вестник ВГМУ. - 2003. - №2. - С. 5-17.
73. Косинец А.Н. и др. Количество циркулирующих эндотелиоцитов и базальный уровень NO кровеносных сосудов у пациентов с хронической венозной недостаточностью // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования: сб. тр. II Междунар. научн.- практич. конф. / Витебск. гос. мед. ун-т. - Витебск: 2002. - С. 175-179.
74. Небылицин Ю.С., Сушков С.А., Солодков А.П. Коррекция окислительного и нитрозилирующего стресса у пациентов с тромбозом глубоких вен нижних конечностей // Новости хирургии. - 2010. - Т. 18, №1. - С. 52-60.
75. Ковальский Ю.Г., Рудь С.С., Рябцева Е.Г. и др. Оксидативный стресс и селен у больных острым инфарктом миокарда // Свободные радикалы и антиоксиданты в химии, биологии и медицине. Часть 1. С. 129-131.
76. Plotnikov E., Voronova O., Linert W., Martemianov D. et al. Antioxidant and immunotropic properties of some lithium salts // J. Apn. Pharm. Sci. - 2016.
- V. 6 (1). - P. 86-89.
77. Бохан Н.А., Прокопьева В.Д., Иванова С.А. и др. Окислительный стресс и его коррекция у больных алкогольной зависимостью: итоги исследований в НИИ психического здоровья Томского НИМЦ // Вопросы наркологии. - 2018. - 163 (3). - С. 27-58.
78. Riccioni J., Speranza M., Pesce S. et al. Novel phytonutrient contributors to antioxidant protection against cardiovascular disease // Nutrition. - 2012.
- V. 28, №6. - P. 605-610.
79. Sari I., Baltaci Y., Bagci C. et al. Effect of pistachio diet on lipid parameters, endothelial function, inflammation, and oxidative status: a prospective study // Nutrition. - 2010. - V. 26, №4. - P. 399-404.
80. Yang X., Yu Y., Xu J. et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020; 8(5): 475-81.
81. Даренская М.А., Колесникова Л.И., Колесников С.И. COVID-19: окислительный стресс и актуальность антиоксидантной терапии // Вестник РАМН. - 2020. - Т. 75.- № 4. - С. 318-325.
82. Lai CC, Shih TP, Ko WC, Tang HJ, Hsueh PR. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): the epidemic and the challenges. Int J Antimicrob Agents. 2020:105924.
83. Khomich O.A., Kochetkov S.N., Bartosch B., Ivanov A.V. Redox biology of respiratory viral infections. Viruses. 2018; 10(8):392.
84. Воронина ТА. Антиоксиданты/антигипоксанты - недостающий пазл эффективной патогенетической терапии пациентов с COVID-19 // Инфекционные болезни. - 2020. - Т. 18. - №2. - С. 97-102.
85. Щулькин АВ, Филимонова АА. Роль свободнорадикального окисления, гипоксии и их коррекции в патогенезе COVID-19. Терапия. 2020; 5:187-194.
86. Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME et al. Redox-Modulating Agents in the Treatment of Viral Infections. Int J Mol Sci. 2020 Jun 8;21(11):4084.
87. Bellavite P, Donzelli A. Hesperidin and SARS-CoV-2: New Light on the Healthy Function of Citrus Fruits. Antioxidants (Basel). 2020 Aug 13;9(8):742.
88. Игнатова Г.Л., Антонов В.Н., Шекланова Е.В. и соавт. Терапевтические возможности применения отхаркивающего муколитического средства с антиоксидантными свойствами при инфекции COVID-19 // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2021.- №7. - С. 473-478.
89. Шаварова Е.К., Казахмедов Э.Р., Алексеева М.В. Роль антиоксидантной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения // Инфекционные болезни - 2021. - Т. 19. - №1. - С. 159-164.
90. Описание изобретения к патенту RU (11) 2 739 212 (13) C1. Адрес: https://new.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&DocNumber=27 39212&Type File=html
