CC BY
96
© Ф.А.Тугушева, И.М.Зубина , 2009 УДК 616.61-036.12-036.87:612.015.32
Ф.А. Тугушева1, И.М. Зубина1
ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС И ЕГО УЧАСТИЕ В НЕИММУННЫХ МЕХАНИЗМАХ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК
F.A. Tugusheva, I.M. Zubina
OXIDATIVE STRESS AND ITS PARTICIPATION IN NONIMMUNE MECHANISMS OF PROGRESSING CHRONIC KIDNEY DISEASE
1Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия
РЕФЕРАТ
В статье представлено определение понятия оксидативный стресс, перечислены важнейшие оксиданты и механизмы их повреждающего действия. Обсуждены особенности нарушений, связанных с оксидативным стрессом. Основное внимание уделено липидам как основным мишеням процессов окисления в организме, перечислены маркеры оксидативного стресса. Представлена общая характеристика системы антиоксидантной защиты организма, дана характеристика анти-оксидантам различной природы и механизма действия. Обсуждена роль окислительного стресса в патогенезе хронической болезни почек. Представлены собственные данные, полученные авторами.
Ключевые слова: оксидативный стресс, система антиоксидантной защиты организма, хроническая болезнь почек. ABSTRACT
Definition of a concept of «oxidative stress» is presented in the article, the most important oxidants and mechanisms of their injuring action are listed. Patterns of disorders connected with oxidative stress are discussed. Special attention is given to lipids as the main targets of oxidative processes in the organism, the markers of oxidative stress are named. General characteristic of the system of antioxidant protection of the organism, as well as characteristic of oxidants of different origin and mechanism of action is given. The importance of oxidative stress in pathogenesis of chronic kidney disease is discussed. The own findings of the authors are presented.
Key words: oxidative stress system of antioxidant protection of the organism, chronic kidney disease.
Оксидативный стресс -общая характеристика
Оксидативный (или окислительный) стресс (ОКСТР) - это повреждение тканей в результате избыточного образования окислительных компонентов (оксидантов) и недостаточности механизмов антиоксидантной защиты (АОЗ) [1, 2]. ОКСТР является важным патогенетическим звеном развития самых разных состояний и болезней, в том числе хронической болезни почек (ХБП).
Среди побочных продуктов нормальных метаболических процессов в клетке [3] есть целый ряд, обладающих окислительными свойствами, и среди них главное место принадлежит так называемым «активным формам кислорода» (АФК), к которым относятся супероксиданион (O2), перекись водорода (Н2О2), оксид азота (NO), пероксинит-
Тугушева Ф.А. 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 17; тел./факс +7-812-234-95-63; E-mail: tugusheva@mail.ru
рит (ONOO"), гидроксильный радикал ('ОН), ги-похлорная кислота (НОС1). Кислород, сам по себе опасности для клетки не представляющий, в силу уникальности электронной структуры может быть восстановлен с образованием активного и токсического интермедиата, супероксидного аниона, на что уходит около 1-2% электронов дыхательной цепи ферментов на внутренней мембране митохондрий [2-4]. Установлено, что в организме млекопитающих супероксиданион постоянно образуется активированными полиморфно-ядерными фагоцитами (главным образом, нейтрофилами) и мононуклеарными фагоцитами (макрофагами и моноцитами), а также эндотелиальными, гладкомы-шечными и другими клетками (в частности, в почках - гломерулярным эпителием и мезангиальными клетками) в ходе так называемого «респираторного взрыва» [1, 3, 5-7] в ходе восстановления молекулярного кислорода под действием НАДФ-
НАДФ
НАДФ
-> о2
НАДФ -оксидаза
СОД
Fe2
Fe3
Н2О + 1/2 02
н202
ОН* +ОН
Каталаза
Миелопероксидаза
С1
'О,
НОС1
]1-ЫН2(таурин)
Хлорамины
Рис.1. Схема образования активных форм кислорода в фагоцитах под действи ем НАДФ-Н-оксидазного комплекса и образование хлор-содержащих оксидан тов в результате работы миелопероксидазной системы [Descamps-Latscha B. et al., 2000].
оксидазы [8], активируемой бактериями, дрожжами, пептидами, антителами, активными компонентами комплемента, цитокинами и т.д. [3, 8, 9]. Таким образом, супероксиданион играет ключевую роль в механизмах защиты против патогенов и опухолевых клеток.
Цепь реакций, ведущих к образованию других АФК на примере фагоцитов, представлена на рис. 1. Комментируя эту схему, необходимо отметить, что миелопероксидаза - единственный фермент, который способен приводить к образованию окси-дантов, содержащих хлор, а гипохлорная кислота - наиболее токсичное и наиболее реакционноспо-собное вещество из продуцируемых фагоцитами.
При избыточном образовании, однако, АФК чрезвычайно опасны для клетки, так как они инициируют реакции свободнорадикального окисления (СРО) - цепного самоиндуцирующегося процесса непосредственного переноса кислорода на субстрат с образованием перекисей, альдегидов, ке-тонов. Кроме того, образование АФК сопровождается высвобождением провоспалительных цито-кинов, что, в свою очередь, усиливает выработку оксидантов [2].
Говоря об АФК, нельзя не сказать об оксиде азота (N0), образующемся в ходе окисления Ь-аргинина в Ь-цитруллин, главным образом, в клет-
ках эндотелия. Однако фермент NO-синтаза, под действием которой образуется эта АФК, имеется также в макрофагах, нейтрофилах и многих других клетках, например клетках гломерулярного мезангия. Его экспрессия происходит при развитии воспаления, в ответ на бактериальные эндотоксины и цитоки-ны. Кофактором NO-синтазы является тетрагидробиоптерин. При его окислении фермент начинает продуцировать супероксиданион, тем самым, усиливая ОКСТР [2].
Спектр физиологического действия NO достаточно широк, но основной его эффект заключается в регуляции сосудистого тонуса, в том числе в качестве вазодилата-тора, в сердце, мозге и почках [8, 10]. В почках оксид азота влияет на гемодинамику, главным образом, путем регуляции сосудистого тонуса афферентной артериолы [11, 12]. Кроме регуляции сосудистого тонуса, NO участвует в процессах пролиферации, cell-to-cell contacts, регуляции кровяного давления [13, 14]. Интерес представляет реакция взаимодействия NO с су-пероксиданионом с образованием пероксинитрита [15], а затем пероксиазотистой кислоты - HOONO, которая превращается в двуоксид азота и особо активный гидроксильный радикал. Это приводит, по крайней мере, к двум результатам. Во-первых, к нарушению эндотелий-зависимой вазодилатации, что сопровождается недостаточной перфузией органов, и к системной артериальной гипертензии. Во-вторых, гидроксильный радикал обладает мощным повреждающим действием на клетки и усугубляет воспаление [1, 10].
Таким образом, с химической точки зрения, АФК - продукты восстановления кислорода - чрезвычайно реакционноспособны и могут самостоятельно запускать цепи СРО. В низких концентрациях АФК выступают в качестве физиологических медиаторов, в то время как более высокие концентрации АФК повреждают клетку, вплоть до ее гибели. Физиологический смысл образования АФК состоит в том, что данные реакции являются составной частью неспецифической защитной системы организма против патогенов, микроорганизмов, опухолевых клеток. Однако нормальные клетки организма также могут стать мишенью АФК, например в участках острого воспаления.
Липиды - основная мишень процессов окисления в организме
Реакциям СРО с участием АФК подвергаются аминокислоты, белки, углеводы [16, 17], т.е. все без исключения соединения клетки, однако наиболее чувствительны к СРО липиды: в первую очередь, ненасыщенные жирные кислоты (ИеЖК), как свободные, так и в составе фосфолипидов (ФЛ) [16]. Процесс СРО липидов получил название пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ). В обычных условиях ПОЛ - это физиологический процесс, обеспечивающий в организме фаго- и пиноцитоз, синтез простагландинов, лейкотриенов, холестерина (ХС), прогестерона [18]. Этот процесс лежит в основе механизма обновления и перестройки биологических мембран, регуляции их состава, проницаемости и активности мембраносвязанных ферментов [16].
Учитывая, что основной субстрат липидной пероксидации - НеЖК - является обязательным компонентом любой биологической мембраны, негативные последствия стимуляции реакций ПОЛ отражаются в первую очередь на состоянии всех без исключения клеточных мембран. При стимуляции ПОЛ спектр ФЛ клеточных мембран изменяется таким образом, что они обогащаются фос-фатидилхолином (ФХ) и сфингомиелином (СФМ), которые являются наиболее устойчивыми к окислению. И наоборот, при усилении антиокислительной активности липидов в мембранах увеличивается содержание легко окисляемых фракций - фос-фатидилэтаноламина (ФЭА), фосфатидилсерина (ФС) и фосфатидилинозита. При усилении ПОЛ липиды мембран содержат больший процент насыщенных жирных кислот, чем в норме. Изменяется соотношение между количеством ХС и ФЛ, так как при усилении ПОЛ относительное содержание ФЛ уменьшается, а ХС - увеличивается.
Маркеры оксидативного стресса
Прямое определение уровня оксидантов в условиях in vivo практически невозможно, так как это чрезвычайно реакционноспособные и, следовательно, короткоживущие соединения. Идеальные маркеры ОКСТР - продукты окисления липидов, углеводов, белков и нуклеиновых кислот, продолжительность жизни которых составляет от нескольких часов до нескольких недель.
Классическим маркером ОКСТР в отношении липидов в плазме крови считается уровень МДА - конечного продукта большей части реакций, приводящих к окислению поли-НеЖК (линолевая, ли-ноленовая) [19]. Надежными маркерами зарекомендовали себя Б2-изопростаны, высвобождаемые ФЛ-азой А из ФЛ матрицы, стабильные альдеги-
ды (акролеин, 4-гидроксиноненал и продукты взаимодействия с тиобарбитуровой кислотой), специфические антитела к окисленным ЛПНП, а также ненасыщенные вещества, содержащие 1-амино-3-имино-группировку, общего строения типа Я-N=CH-CH=CH-NH-R, так называемые основания Шиффа (ШО).
В настоящее время считается, что в качестве конечных продуктов окисления белков следует использовать те, что образуются под воздействием хлор-содержащих окислителей и при взаимодействии белков с кетоальдегидами, образующимися при окислении сахаров (конечные продукты избыточного гликирования - КПИГ) [12, 20]. В физиологических условиях накопление КПИГ происходит при старении, а при патологии - в условиях их избыточного образования (сахарный диабет) и в условиях снижения экскреции КПИГ и их предшественников почками.
КПИГ обладают биологической активностью в отношении клеток эндотелия. Например, модифицированный альбумин обладает способностью усиливать апоптоз эндотелиальных клеток [21], кроме того, КПИГ вызывают ангиогенез и тром-богенез [22].
Кроме того, окислители могут взаимодействовать с нуклеиновыми кислотам и усугублять мутагенез и онкогенез. Для оценки окислительного повреждения нуклеиновых кислот используют определение 8-гидрокси-2'-деоксигуанозина [2, 8], а методика его определения в моче - неинвазивный метод оценки уровня ОКСТР.
Общая характеристика системы антиоксидантной защиты организма
Действию системы СРО противостоит мощная многокомпонентная антиоксидантная система (АОС) [4, 23]. Она выполняет защитную функцию, надежно ограничивая СРО на всех его этапах, начиная от стадии образования АФК. К компонентам АОС относятся: акцепторы электронов - витамины Е и К3; акцепторы •О2- - метионин, цисте-ин; ловушки ОН - алифатические спирты, а также факторы обезвреживания токсических продуктов СРО - токоферол (ТФ), ионол, супероксиддисму-таза (СОД), каталаза (КАТ), глутатионпероксида-за (ГПО), хелаторы металлов переменной валентности. К факторам антиоксидантной (АО) защиты следует также отнести нормальный (достаточный) уровень липидных компонентов мембран, строго определенный спектр мембранных составляющих, а также их упорядоченную организацию, что препятствует хаотропному эффекту.
В соответствии с современной классификацией все вещества с антиоксидантными свойствами
можно разделить на компоненты ферментной и неферментной природы.
Токоферол (ТФ) - основной жирорастворимый антиоксидант организма
ТФ, или витамин Е, является по сути дела единственным и самым мощным липидорастворимым антиоксидантом, как в плазме, так и в любой клеточной мембране.
Витамин Е встраивается в биологические мембраны и структурирует их подобно ХС. Однако, в отличие от последнего, ТФ преимущественно включается в участки с наибольшим содержанием ИеЖК (в частности, со стороны цитоплазмы и во внутренней мембране митохондрий). Гидрофильное кольцо обращено к поверхности мебраны, а гидрофобный «хвост» - внутрь мембраны, обеспечивая максимальное физическое взаимодействие с НеЖК, в первую очередь с длиной углеводородного радикала 16-20 атомов, т.е. сопоставимую с длиной углеводородного «фитиля» ТФ. Имеются данные о том, что около 20% ТФ в плазме переносится с фракцией липопротеидов (ЛП) низкой плотности (ЛПНП), а еще 50% -фракцией ЛП высокой плотности (ЛПВП), что определяет АО свойства последней [24]. Между ЛПВП и ЛПНП происходит обмен ТФ. Кроме того, доказано, что существует обмен ТФ между плазмой и эритроцитами: этот обмен занимает 8486 ч и находится в зависимости от уровней гематокрита и общей концентрации липидов в плазме [25].
Антиоксиданты, содержащие в своей структуре восстановленную сульфгидрильную группу или нуждающиеся в восстановленном тиоле (8И-группу) для проявления биологической активности
В состав не ферментативного звена АОС входят низкомолекулярные тиолы (восстановленный глютатион) и тиолсодержащие белки, которые, по некоторым данным, даже более реактивны по отношению к свободным радикалам, чем восстановленный глютатион (как например альбумин) [26]. С другой стороны, к ним относятся ферменты, принимающие участие в АОС, либо собственно тиоловые энзимы, либо ферменты, которые нуждаются в присутствии тиолов (СОД, КАТ, ГПО).
Ключевое место среди тиоловых антиоксидан-тов небелковой природы занимает трипептид глю-татион, участвующий в обезвреживании различных АФК (перекись водорода, гидроксильный радикал, оксиданты, содержащие хлор). Особое значение это вещество играет в жизнедеятельности эритроцитов и лимфоцитов, обеспечивая в первом случае - защиту от окисления гемоглобина, а во втором -
пролиферацию, продукцию иммуноглобулинов и синтез цитокинов [8].
Антиоксидантные свойства белков плазмы крови
Говоря о факторах системы АОЗ, нельзя не затронуть вопрос об АО свойствах плазменных белков. Белки плазмы крови могут инактивировать АФК, а также связывать ионы переменной валентности, инициирующие образование АФК [8], что позволило даже сформулировать представление об «антиоксидантной белковой буферной системе», оказывающей, в первую очередь, защиту на уровне эритроцитов, предотвращая их гемолиз в результате активации ПОЛ.
Плазма обладает мощным АО потенциалом, который проявляют альбумин, иммуноглобулины, церулоплазмин, фракции а2- и р-глобулинов и, в меньшей степени, трансферрин, ферритин, гап-тоглобин и сывороточная СОД. В предельно низких концентрациях эти белки практически не влияют на скорость протекания реакций ПОЛ, но в средних концентрациях, которые, однако, не достигают физиологических, они добиваются полной защиты эритроцитов и легко окисляемых компонентов плазмы от окисления, проявляя при этом выраженный кооперативный эффект [27].
Ключевое место среди белков плазмы принадлежит альбумину, который несет основную АО функцию в плазме крови [28]. Связывая жирные кислоты, в первую НеЖК, альбумин предохраняет их от пероксидации. С другой стороны, альбумин способен связывать и тем самым инактивировать продукты их окисления, таким образом защищая клеточные структуры от повреждающего действия продуктов ПОЛ.
Кроме связывания НеЖК, альбумин обладает способностью связывать лизо-ФХ, высвобождающийся из фракции ЛПНП при их окислении и вызывающий вазоконстрикцию [29], тем самым защищая организм от негативного эффекта активации ФЛаз в ходе ОКСТР.
Однако, говоря о защитных свойствах альбумина плазмы у больных с заболеваниями почек, следует помнить, что в условиях уремии связывающая способность альбумина резко уменьшается из-за того, что центры связывания прочно заблокированы (по механизму конкурентного ингибирования) эндогенными токсинами [30].
Роль окислительного стресса в патогенезе хронической болезни почек
ХБП в настоящее время превратилась во всем мире не только в медицинскую проблему, но и проблему здравоохранения в целом. К сожалению, она начинает принимать эпидемические масштабы. В
основе ХБП лежит широкий спектр нарушений (включая диабет, артериальную гипертензию, гло-мерулонефрит) и считается, что ХБП страдают около 10% населения планеты. В свою очередь, ХБП - это независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а последние, в свою очередь, являются причиной смертности у пациентов с ХБП в 10-20 раз чаще, чем в популяции в целом [19, 31].
ХБП часто связана с мембранодеструктив-ными процессами, приводящими к значительным изменениям структурно-функциональной организации почечных мембран гистоморфологических структур почек. Цепь нарушений, связанных с развитием ОКСТР, наиболее ярко прослеживается в процессе прогрессирования хронического гломерулонефрита (ХГН). На фоне ХГН, который, в первую очередь, является иммунной нефропатией, мембранные образования клубочка подвергаются повреждающему воздействию иммунных комплексов и антител к базальной мембране при участии активированной системы комплемента, макрофагов, нейтрофилов и мезангиальных клеток. Клетки начинают интенсивно вырабатывать АФК, происходит стимуляция ПОЛ, экзогенных ФЛаз и протеаз. Происходит срыв и несовершенство физиологически-адаптационных механизмов поддержания стационарного уровня содержания ФЛ в мембранах клубочков, что проявляется уменьшением содержания суммарного уровня ФЛ, а также отдельных классов ФЛ - ФС, ФЭА, а в дальнейшем - ФХ и СФМ и увеличением доли стеринов. Снижение ФЛ, в свою очередь, связано с активацией эндогенных ФЛаз и выраженным накоплением лизоформ ФЛ [32]. ФЛазы наиболее активны в отношении ФЛ, у которых жирно-кислотные радикалы находятся в аутоокисленном состоянии (в форме ГПЛ). Высокая и пролонгированная активность ФЛаз и ПОЛ, модификация липидной фазы клеточной мембраны нефрона на фоне несостоятельности АОС может быть существенным фактором, определяющим тяжесть и исход заболевания почек.
Максимальная выраженность пероксидации наблюдается в период обострения ХГН. Найденный сдвиг в сторону активации СРО липидов, уменьшение активности АО ферментов и истощение неферментативного звена приводит к структурной перестройке мембран, в том числе и почечного фильтра, и изменению их физического состояния (микровязкости, текучести, стереохимической ориентации), неблагоприятным условиям для функционирования мембраносвязанных липидзави-симых ферментов (например, транспортных АТФаз),
проницаемости мембран и взаимодействию с гормонами.
Помимо поражения самой базальной мембраны, при ХГН и особенно при нефротическом синдроме (НС) поражаются мембраны эпителия и ли-зосом канальцевого аппарата, что сопровождается повышением активности в моче ряда ферментов-маркеров лизосом. Следует также помнить и о прямом повреждающем воздействии высоких концентраций липидов на структурно-функциональную организацию мембран почечной ткани за счет отложения липидов (в первую очередь, окисленных) в гломерулах [33].
Кроме того, общепризнано, что у больных с ХГН отмечаются существенные сдвиги в метаболизме липидов, приводящие к быстрому возникновению и развитию атеросклеротических процессов - увеличение концентрации ХС, р-липопротеи-дов, общих липидов, триглицеридов (ТГ), насыщенных жирных кислот, уменьшение доли НеЖК, падение активности липопротеидлипазы и триглицеридлипазы [34].
Стимуляция ОКСТР еще более усиливается на фоне хронической почечной недостаточности, в пользу чего свидетельствуют увеличение количества АФК, повышение концентрации в плазме продуктов ПОЛ, Б2-изопростанов, 3-хлоротирозина (биомаркера окисления, катализируемого миело-пероксидазой), уменьшение содержания АО витаминов С и Е, селена, снижение АО способности, в том числе и ферментативной [2, 3]. Опыты на крысах при удалении у них 5/6 массы почек показали, что ОКСТР - важный патогенетический фактор развития уремической гипертензии, причем ведущее значение среди АФК в этом случае принадлежит увеличению продукции гидроксильного радикала (а не супероксиданиона или перекиси водорода) [3]. У пациентов накапливаются продукты ПОЛ и окисления белков, КПИГ (причем, независимо от концентрации глюкозы), усиливается гемолиз эритроцитов, так как окисление белков мембран уменьшает ее эластичность и выживаемость эритроцитов в кровяном русле. Становятся еще более выраженными эндотелиальная дисфункция и атеросклероти-ческие поражения и, как результат, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы.
Наиболее выражен дисбаланс между про- и АО параметрами у больных, получающих лечение с помощью гемодиализа (ГД), так как на первое место в данном случае выступают факторы бионесовместимости с мембраной (контакт крови с искусственной диализной мембраной в ходе процедуры ГД приводит к образованию большого количества АФК лейкоцитами) и выработки эндоток-
В Доноры (119)
□ Ремиссия (9) НИМС(ЗЗ)
□ МС + ВАГ (40) И НС (24)
□ НС + ВАГ (32)
ДК пп.
Т-БН пл.
В Доноры (119)
□ Ремиссия (9) НИМС(ЗЗ)
□ МС + ВАГ (40) И НС (24)
□ НС + ВАГ (32)
Рис. 2. Содержание ДК и восстановленных сульфгидриль-ных групп в плазме крови больных с хроническим гломеру-лонефритом с сохранной функцией почек по мере прогрессирования заболевания. * - результаты статистически достоверно отличаются от данных доноров, ИМС -изолированный мочевой синдром, МС - мочевой синдром, ВАГ - вторичная артериальная гипертензия, НС - нефро-тический синдром. В скобках указано число обследованных лиц.
ОПА кр.
Рис. 3. Содержание МДА в эритроцитах и уровень ОПА крови больных с хроническим гломерулонефритом с сохранной функцией почек по мере прогрессирования заболевания. * - результаты статистически достоверно отличаются от данных доноров, ИМС - изолированный мочевой синдром, МС - мочевой синдром, ВАГ - вторичная артериальная гипертензия, НС - нефротический синдром. В скобках указано число обследованных лиц.
синов [2]. У этих пациентов накапливаются окисленные ЛПНП, и возрастает титр антител к ним [1], величина которого является независимым предиктором смертности и выживаемости в популяции данных больных. Не подвергается сомнению тот факт, что ОКСТР и его последствия, а также воспаление являются одними из ведущих факторов развития атеросклероза, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с уремией.
Таким образом, реакции СРО липидов играют важную роль в патогенезе ключевых звеньев неиммунного фланга нарушений, развивающихся при ХБП. Очень важным выводом проводимых в последнее время исследований является заключение о том, что ОКСТР и воспаление развиваются на самых ранних стадиях развития ХБП, тем самым значительно увеличивая риск развития эндотели-альной дисфункции, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [35]. Стимуляция ОКСТР имеет важное значение в прогрессировании ХБП и развитии почечной недостаточности [36].
Нами также получены данные о состоянии показателей ПОЛ и АОЗ у пациентов с ХГН. Результаты показали, что у больных с ХГН с сохранной функцией почек даже при самом благоприятном варианте течения заболевания (на этапе полной клинико-лабораторной ремиссии или тогда, когда ХГН проявлял себя только изолированным мочевым синдромом) имеются нарушения как среди прооксидантных (накопление МДА в эритроцитах), так и среди АО параметров крови (снижение Т-БНгр. в плазме и общей пероксидазной активности - ОПА - крови).
По мере трансформации клинико-лабораторных проявлений ХГН, свидетельствующих о более тяжелом протекании заболевания (развитие вторичной
артериальной гипертензии, развертывание НС или их сочетания), изменения становятся более выраженными, однако направленность их остается прежней: накопление продуктов ПОЛ как в плазме (диеновые конъюгаты - ДК), так и в эритроцитах (МДА) и снижение АО потенциала крови (рис. 2-3).
Возможно, что на этапе «дебюта» заболевания именно параметры ПОЛ и АО потенциала организма являются одними из наиболее чувствительных, опережая прочие метаболические нарушения. Тем не менее, мы считаем, что стимуляция ПОЛ и истощение АО факторов являются все-таки вторичными по отношению к развивающимся нефро-генным гипер- и дислипидемиям. Кроме того, нарушения ПОЛ неспецифичны по отношению к морфологическому типу ХГН. То, что дисбаланс АО потенциала относится не только к плазме, но и к эритроцитам, и следовательно, другим клеткам организма, в том числе почечной ткани, усугубляет имеющиеся повреждения мембран клубочков и канальцевого эпителия, тем самым способствуя дальнейшему прогрессированию заболевания. Несомненное участие компонентов системы ПОЛ и АОЗ в атерогенезе еще более потенциирует развертывание патологических процессов, характерных для развития ХГН, замыкая своего рода «порочный круг».
Таким образом, нарушения в системе ПОЛ и АОЗ крови больных с ХГН, будучи, с одной стороны, вторичными по отношению к дисбалансу процессов обмена липидов на фоне данного заболевания, а с другой стороны - будучи неспецифическими, тем не менее, занимают важное место в неиммунных механизмах прогрессиро-вания ХГН и нуждаются в соответствующей коррекции.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Galle J, Wanner C. Oxidative stress and vascular injury -relevant for atherogenesis in uraemic patients? Nephrol Dial Transplant 1997; 12(12): 2480-2483
2. Locatelli F, Canaud B, Eckardt K-U, Stenvinkel P, Wanner C, Zocalli C. Oxidative stress in end-stage renal disease: an emerging threat to patient outcome. Nephrol Dial Transplant 2003; 18(7): 1272-1280
3. Tepel M. Oxidative stress: does it play a role in the genesis of essential hypertension and hypertension of uremia. Nephrol Dial Transplant 2003; 18(8): 1439-1442
4. Петрович ЮА, Гуткин ДВ. Свободно-радикальное окисление и роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса. Патологическая физиология и экспериментальная терапия 1986; (5): 85-92
5. Рудько ИА, Балашова ТС, Кубатиев АА, Еpмоленко ВМ. Состояние пpооксидантной и антиоксидантной систем эpитpоцитов у больных с хpонической почечной недостаточностью. Теp аpх 1995; 67(8): 7-9
6. Li J-V, Shah AM. ROS generation by nonphagocytic NADPH oxidase: potential relevance in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2003; 14 [Suppl. 3]: 221-226
7. Ward RA, McLeish KR. Methylglyoxal: a stimulus to neutrophil oxygen radical production in chronic renal failure? Nephrol Dial Transplant 2004; 19(7): 1702-1707
8. Descamps-Latscha B, Khoa TN, Witko-Sarsat V, Massy ZA, Drueke TLB. Oxidative stress and cardiovascular disease in end stage renal failure. In: Loscalzo J. and G.M. London, eds. Cardiovascular disease in end-stage renal failure. University Press, Oxford 2000; 245-272
9. Zalba G, Fortuoo A, Diez J. Oxidative stress and atherosclerosis in early chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 2686-2690. International 2005; 67: 16591661
10. Salacci P, Hayoz D. Oxidative stress as the triggering event for vascular remodeling. Nephrol Dial Transplant 1998; 13 (6): 1343-1346
11. Delles C, Klingbeil AU, Schneider MP, Handrock R et al. The role of nitric oxide in the regulation of glomerular haemodynamics in humans. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(6): 1392-1397
12. Vanholder R, Glorieux G, Lameire N. Uraemic toxins and cardiovascular disease. Nephrol Dial Transplant 2003; 18(3): 463-466
13. Меншутина МА. Сравнительная оценка реактивности сосудов, как формы дисфункции эндотелия у больных атеросклерозом и хронической болезнью почек. Нефрология 2004; 8(3): 56-61
14. Morimoto H, Nakao K, Fukuoka K, Sarai A et al. Long-term use of vitamin E-coated polysulfone membrane reduces oxidative stress markers in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 2775-2782
15. Pfeilschifter J, Eberhardt W, Huwiler A. Nitric oxide and mechanisms of redox signaling. J Am Soc Nephrol 2003; 14 [Suppl. 3]: 237-240
16. Владимиров ЮА, Арчаков АИ. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. Наука, М., 1972; 1-252
17. Witko-Sarsat V, Khoa TN, Jungers P, Drueke TB, Descamps-Latscha B. Advanced oxidation protein products as a novel molecular basis of oxidative stress in uraemia. Nephrol Dial Transplant 1999; 14 [Suppl. 1]: 76-78
18. Мееpсон ФЗ. Антиоксидантные фактоpы оpганизма как система естественной пpофилактики стpессоpных повpеждений. Физиология адаптационных пpоцессов. Hаука, М., 1986; 607-619
19. Taki K, Takayama F, Tsuruta Y, Niwa T. Oxidative stress,
advanced glycation end products and coronary artery calcification in haemodialysis patients. Kidney Int 2006; 70: 218-224
20. Forbes JM, Cooper ME, Oldfield MD, Thomas MC. Role of advanced glycation end products in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2003; 14 [Suppl. 3]: 254-258
21. Amore A, Cirina P, Conti G, Cerutti F et al. Amadori-confogurated albumin induces nitric oxide-dependent apoptosis of endothelial cells: a possible mechanism of diabetic vasculopathy. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 53-60
22. Sakurai S, Yonekira H, Yamamoto Y, Watanabe T et al. The AGE-RAGE system and diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2003; 14 [Suppl. 3]: 259-263
23. Gwinner W, Grone HJ. Role of reactive oxygen species in glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(8): 1127-1132
24. Климов АК Кожемякин ЛА, Плесков ВМ, Андpеева ЛМ. Антиоксидантный эффект липопpотеидов высокой плотности пpи пеpекисном окислении липопpотеидов низкой плотности. Бюл экспеpим биологии и медицины 1987; (5): 550-552
25. Burton GW, Joyce A, Ingold KU. Is vitamin E the only lipid-soluble, chain-breaking antioxidant in human blood plasma and erythrocyte membrane? Arch Biochem Biophys 1983; 221(1): 281-290.; 21: 984-990
26. Eaton P, Jones ME, McGregor E, Dunn MJ et al. Reversible cysteine-targeted oxidation of proteins during renal oxidative stress. J Am Soc Nephrol 2003; 14 [Suppl. 3]: 290296
27. Говоpова HЮ, Шмонов БП, Лызлова СК Окислительное повpеждение эpитpоцитов миелопеpоксидазой. Защитное действие сывоpоточных белков. Бюл экспеpим биологии и медицины 1989; (4): 428-430
28. Шмонов БП, Говоpова HЮ, Лызлова СК Антиокислительные свойства и дефадация белков сывоpотки активными фоpмами кислоpода (О2,ОС1), генеpиpуемыми стимулиpованными нейтpофилами. Биохимия 1988; 53(5): 816-825
29. Vuong TD, Braam B, Willekes-Koolschijn N et al. Hypoalbuminemia enhances the renal vasoconstrictor effect of lysophosphatidylcholine. Nephrol Dial Transplant 2003; 18(8): 1485-1492
30. Миллеp ЮИ. Связывание ксенобиотиков альбумином сывоpотки фови. Клин лаб диагностика 1993; (1): 3440
31. Ok E, Basnakian AG, Apostolov EO, Barri YM, Shah SV. Carbamylated low-density lipoprotein induces death of endothelial cells: A link to atherosclerosis in patients with kidney disease. Kidney Int 2005; 68: 173-178
32. Митpофанова ОВ, Куликова АИ. Состояние фосфо-липидов фови пpи XrH. В: Нефpология (Рабочее совещание нефpологов Севеpо-Запада России): Сбоpник матеpиалов. СПб., 1996: 72-76
33. Zocalli C. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: an epidemiological perspective. Kidney Int 2006; 70: 26-33
34. Смиpнов АВ. Дислипопpотеидемия как один из неиммунных механизмов пpогpессиpования склеpотических пpоцессов в почечной паpенхиме. Hефpология 1997; (2): 712
35. Galle J, Seibold S. Has the time come to use antioxidant therapy in uraemic patients? Nephrol Dial Transplant 2003; 18(8): 1452-1455
36. Shimizu MHM, Coimbra TM, de Araujo M, Menezes LF, Seguro AC. N-acetylcysteine attenuates the progression of chronic renal failure. Kidney Int 2005; 68: 2208-2217
Поступила в редакцию 24.06.2009 г.
Принята в печать 13.07.2009 г.
