ОБЗОР НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ NF-κB-ИНГИБИТОРОВ

Кзыргалин Ш. Р.; Ямиданов Р. С.; Назмиева К. А.; Ганцев Ш. Х.

Обзор литературы

https://doi.org/10.24060/2076-3093-2023-13-2-143-150

Обзор низкомолекулярных противоопухолевых NF-кВ-ингибиторов

Ш.Р. Кзыргалин*, Р.С.Ямиданов, К.А. Назмиева, Ш.Х. Ганцев

Башкирский государственный медицинский университет, Россия, Республика Башкортостан, Уфа * Контакты: Кзыргалин Шамиль Римович, e-mail: ufa.shamil@gmail.com

Аннотация

Онкологические заболевания являются одними из самых распространенных заболеваний в мире. Транскрипционный фактор NF-kB играет ключевою роль в различных физиологических процессах, таких как иммунный ответ, клеточная пролиферация, клеточный апоптоз и воспаление. Участие сигнальных путей, регулируемых NF-kB, в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и радиотерапии, делает его одной из идеальных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака. В статье представлен анализ литературы баз данных РИНЦ, PubMed, Scopus, Web of Science, Chemical Absracts NCCN, а также другие данные открытого доступа. Среди найденных NF-кВ-ингибиторов были отобраны те, что регулируют процессы канцерогенеза. Аналитический интерес составили ингибиторы с противоопухолевым действием: ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK), клеточные ингибиторы белков апоптоза (c-IAP), ингибиторы протеасом и один ингибитор транслокации NF-кВ в ядро. Проанализированные нами препараты находятся на разных этапах разработки, они в той или иной степени продемонстрировали свою противоопухолевую активность. NF-кВ-ингибиторы являются перспективными кандидатами в лекарственные средства, но так как NF-кВ вовлечен в большинство биологических процессов, а широкий спектр действия может обуславливать побочные явления, то встает вопрос о селективном действии этих соединений.

Ключевые слова: ингибитор NF-кВ, канцерогенез, агаммаглобулинемия, тирозинкиназа, ингибиторы белков апоптоза, протеасом ингибиторы, лимфома, миелома, рак яичников

Для цитирования: Кзыргалин Ш.Р., Ямиданов Р.С., Назмиева К.А., Ганцев Ш.Х. Обзор низкомолекулярных противоопухолевых NF-кВ-ингибиторов. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(2):143-150. https://doi. org/10.24060/2076-3093-2023-2-143-150

Кзыргалин Шамиль Римович — к.м.н., доцент, кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО, огсМ. огд/0000-0001-9721-108Х

Ямиданов Ренат Салеко-

вич — к.б.н., кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО

Назмиева Ксения Александровна — кафедра урологии с курсом онкологии ДПОО, orcid.org/0000-0001-6745-219Х

Ганцев Шамиль Ханафи-евич — д.м.н., профессор, кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ДДОО, ог^. огд/0000-0003-2047-963Х

Review of Small Molecule Anticancer NF-kB Inhibitors

ShamilR. Kzyrgalin*, RenatS. Yamidanov, Ksenia A. Nazmieva, ShamilKh. Gantsev Bashkir State Medical University, Ufa, Russian Federation * Correspondence to: Shamil R. Kzyrgalin, e-mail: ufa.shamil@gmail.com

Abstract

Cancer is one of the most common diseases in the world. The transcription factor NF-kB plays a key role in various physiological processes including immune response, cell proliferation, cell apoptosis and inflammation. Due to participation of NF-kappa B signaling pathways in carcinogenesis, angiogenesis, and tumor resistance to chemo- and radiotherapy, the factor is considered to be the ideal target for pharmacological treatment of cancer. The paper presents a literature review of the RSCI, PubMed, Scopus, Web of Science, Chemical Abstracts NCCN databases and other open access data. The carcinogenesis inhibitors were selected from all NF-kB inhibitors found. Inhibitors with antitumor activity of analytical interest include Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitors, cellular inhibitors of apoptosis proteins (c-IAP), proteasome inhibitors, and one inhibitor of NF-kB translocation to the nucleus. The authors analyzed products of different development stages with recorded antitumor activity to varying degrees. NF-kB inhibitors are promising drug candidates, but since NF-kB is involved in most biological processes and the broad spectrum of action can cause side effects, the selective action of these compounds is to be explored.

Keywords: NF-kB inhibitor, carcinogenesis, agammaglobulinemia tyrosine kinase, inhibitor of apoptosis proteins, proteasome inhibitors, lymphoma, myeloma, ovarian cancer

For citation: Kzyrgalin Sh.R., Yamidanov R.S., Nazmieva K.A., Gantsev Sh.Kh. Review of small molecule anticancer NF-kB inhibitors. Creative surgery and oncology. 2023;13(2):143-150. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2023-2-143-150

Shamil R. Kzyrgalin — Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Department of Oncology with Courses of Oncology and Pathological Anatomy for Advanced Professional Education, orcid. org/0ÖÖÖ-ÖÖÖ1-972l--08X

Renat S. Yamidanov — Cand. Sci. (Biology), Department of Oncology with Courses of Oncology and Pathological Anatomy for Advanced Professional Education

Ksenia A. Nazmieva — Department of Urology with a Course of Oncology for Advanced Professional Education, orcid.org/ÖÖÖÖ-ÖÖÖ9-6674-Ö199

Shamil Kh. Gantsev — Dr.

Sci. (Med), Prof., Department of Oncology with Courses of Oncology and Pathological Anatomy for Advanced Professional Education, orcid. org/0ÖÖ0-Ö0Ö3-2047-963X

ВВЕДЕНИЕ

Онкологические заболевания являются одними из самых распространенных заболеваний в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения в настоящее время онкологические заболевания занимают второе место в структуре мировой смертности. В 2020 году рак был диагностирован у более 19 миллионов человек и унес жизни порядка 10 миллионов. За последние 25 лет фундаментальные достижения в области молекулярной онкологии и понимание многих основных механизмов, управляющих онкогенезом, позволили создать рационально разработанные таргетные методы лечения, которые избирательно воздействуют на отдельные онкогенные и генетические факторы. Транскрипционный фактор ОТ-кВ играет ключевою роль в различных физиологических процессах, таких как иммунный ответ, клеточная пролиферация, клеточный апоптоз и воспаление. Участие сигнальных путей, регулируемых ОТ-кВ, в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и радиотерапии, делает его одной из идеальных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака. Так как в большинстве случаев активация №-кВ ведет к нарушению классических механизмов апоптоза раковых клеток и к их усиленной пролиферации, фармакологический поиск в данном направлении ориентирован на поиск эффективных селективных ингибиторов ОТ-кВ либо №-кВ-зависимых сигнальных путей. Необходимость разработки таких ингибиторов обусловлена также тем, что многие противоопухолевые лекарства непосредственно индуцируют активность транскрипционного фактора ОТ-кВ, провоцируя устойчивость раковых клеток к терапии.

В настоящем обзоре представлены низкомолекулярные соединения, находящееся на рынке, а также на различных стадиях доклинических и клинических испытаний. Проведен анализ литературы баз данных РИНЦ, PubMed, Scopus, Web of Science, Chemical Absracts NCCN; анализ данных, публикуемых профессиональными сообществами — RUSSCO, ESMO, ASCO, а также других данных открытого доступа.

Классификация низкомолекулярных ингибиторов NF-kB

По данным литературы, низкомолекулярные ингибиторы сигнального пути NF-kB можно разделить на несколько групп в зависимости от точки приложения в структуре сигнального пути. В таблице 1 представлено распределение анализируемых соединений по группам.

Из перечисленного числа ингибиторов были отобраны те, что регулируют процессы канцерогенеза. Аналитический интерес составили ингибиторы с противоопухолевым действием: тирозинкиназы Брутона (BTK), клеточный ингибитор белков апоптоза (c-IAP) и ингибиторы протеасом. Сводные данные представлены в таблице 2.

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK)

Ибрутиниб был разработан для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), лимфомы мантийных клеток (MCL), лимфомы маргинальной зоны (MZL) и WM. Однако дальнейшая оценка терапевтической активности данной молекулы была прекращена во время исследований многих других видов рака на разных стадиях, включая рак молочной железы, ввиду

Группа ингибиторов NF-kB Краткая информация

Ингибиторы IKK Сигнальный каскад начинается с активации рецепторов, таких как IL1R, TNFR, TLR, TCR и BCR, на уровне клеточной мембраны. После активации эти рецепторы и связанные с ними белковые комплексы собираются вместе и проникают во внутриклеточные сигнальные сети для активации пути NF-kB [1-4]

Ингибиторы с-IAP Ингибируют апоптоз, опосредованный рецептором TNF, путем блокирования активации каспазы-8 взаимодействием TRAF2 [5,6]

Ингибиторы PI3K Опосредуют передачу сигналов от факторов роста, цитокинов, TLR, TCR, BCR и клеточного стресса. Сигнализация, опосредованная PI3K, активирует один из своих сигнальных каскадов, включающий путь NF-kB, посредством прямой активации IKK через фосфорилирование IKKa, а также фосфорилирование AKT (также известного как протеинкиназа B), что в итоге приводит к передаче сигналов NF-kB [7-9]

Ингибиторы IRAK Являются нисходящей мишенью TLR и И^, и активация этих рецепторов инициирует сигнальный каскад через белок-адаптер MYD88 [10,11]

Ингибиторы BTK ВТК и другое семейство тирозинкиназ, не являющихся рецепторами, действуют как платформа для объединения широкого спектра сигнальных белков [12]

Ингибиторы протеасом В каноническом пути протеасомная деградация 1кВ приводит к высвобождению активного комплекса №-кВ (р50^е1А)[13,14]. В неканоническом пути фосфорилирование р100, опосредованное ММККа, превращает его в р52 посредством частичного протеолиза

Ингибиторы DUB Дублирование осуществляется протеазами, которые могут расщеплять изопептидную связь, образующуюся во время убиквитинирования [15,16]

Ингибиторы NAE Гетеродимерные молекулы, которые катализируют образование нейронных клеток-предшественников, экспрессируемых с пониженной регуляцией развития 8 (МЕ008)-аденозинмонофосфата (AMP) [17,18]

Ингибиторы экспорта Лептомицин В (LMB), необратимый ингибитор CRM1, ковалентно связывается с цистеином 528 и непосредственно блокирует его взаимодействие с NES [19,20]

Таблица 1. Распределение анализируемых NF-кВ-ингибиторов соединений по группам в зависимости от точки приложения в структуре сигнального пути Table 1. Grouping of tested NF-kB inhibitors by application point in signaling pathway

Лекарственное средство Фаза ОНлбвнь применения Идебтирикбуиеббый номер Доп. информация

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK)

Запущен в 2019 году MCL NCT04002297 Пеоеобльббя дозб БРУКИНСА

Предварительная регистрация CLL NCT03734016 вовтбвляет 160 мг 2 роза в день или 320мг 1 раз в день. Снижение количевтвб бейтоориловf тромбоцитов и цемоцлоHибб [21,22]. Сообщения о влучаяхреактивбуии гепбтитб В

ЗанббуНвбниб Фаза 3 BCL, RRWM NCT03332173

Фаза 2 DLBCL, ролликулярббя лимромб, Римромб, CLL, лимровбркомб, FL, MZL NCT03145064; NCT04282018

Акалабрутвннб Фаза 3 Запущен в 2017 году Фаза 3 Фаза 2 Фаза 2 Фаза 2 Фаза 2 Фаза 2 CLL MCL CLL Метбвтбтичевкий рак поджелудочной железы Рбк яичников NSCLC Пловкоклеточбый рак головы и шеи DLBCL NCT04008706 NCT02972N0 NCT02970318 NCT02570711 NCT02537444 NCT02448303 NCT02454179 NCT03736616 Тяжелое подбвлебие ковтного мозга, инрекуии, кровотечения, вибдоом лизивб опухоли и почечная токвичновть [23-25]. Сообщение о тоепетббии поедвеодий при ивпользовббии не по ббЗббчебию

Запущен в 2013 году CLL NCT02801578

Запущен в 2013 году MCL NCT01646021 Кровоизлияние, гипертония, желудочковые боитмии/ риHоилляуия поедвеодийf тоепетббие поедвеодийf вбижебие количевтвб клеток крови

Ибрутиноб Фаза 3 Метастатичнсбня аденокарцднома поджелудочной железы NCT02436668

Фаза 3 DLBCL NCT01855750 и вибдоом лизивб опухоли

Фаза 3 RRCLL, )LL NCT01578707

Дазатуаиб Запущен в 2006 году Фаза 3 Фаза 2 Фаза 2 Фаза 2 Фаза 2 Фаза 2 Фаза 2 ХМР, овтрый клеточный лимро^лбвтный лейкоз — лимфома Новообразвеанвб поедвтбтельбой железы DLBCL Рабдомиоснроомо NSCLC CLL Холангиокб^цио^я^а Рбк молочной железы NCT00123487, NCT03020030 NCT00744497 NCT00608361 NCT0304170 NCT00826449 NCT0043854 NCT0242855 NCT00767520 Цитопения, збдеожкб жидковти, плевобльбый выпот, одышкб, желудочно-кишечные оасстоейства, кожная выпь, головная Ноль и увталовть [26-28]. Также ббНлюдбетвя низкое количевтво клеток крови, легочная артериальная ципеотебзия и вибдоом лизивб опухоли. Чавто тоеНбетвя прерывание приема и/иливбижебиедозы

Тиравбнобниб Зарегистрированиьш Лимфома NCT03162536 Нейтоопебияf лимропения, лейкопения и мбоьтареомбоя эритема [29-31]

Орелабелннвбнб Фаза 2 MZL Клеточные ингибиторы белков апоптоза (c-IAP) PоомНоуитопебия и бейтоопебия

Debio 1143 (AT-406A Фаза 1 Рбвпоовтоббеббые волидные опухоли и лимромы NCT01078649 Мукозит, диврагия и анемия

APG-1337 (SM-1387) Фаза 2 Продвинутые волидные опухоли NCT04284488 Повышенный уровень билирубина, повышение липазы и одышка

Фаза 2 Рбк молочной железы NCT02649673 Гематологичевкие токвичновти: тоомНоуитопебия и анемия

LCL-161 Фаза 2 Меококоеточбый рбк легких, рбк яичников NCT01934634

Ингибиторы протеасом

Фаза 3 Рецидивирующая глиобласпцоим NCT02678975 Получил втатув еороббеце препарата при цлиоНлбвтоме.

Дисуиьфирам Фаза 1 Метбвтбтичевкий рбк поджелудочной железы NCT02671890 Добавление дасбоьраоомо к химиотерапии при НМРР привело к уменьшению на 30 % вуммы наибольшего диаметра поражения мишени. Uбвпоовтоббеббый побочный эффект: неприятный привкув во рту, головная боль, тошнота, вобливовть

Бортезомиб Запущен в 2003 году Фаза 3 MCL, MM, WM DLBCL NCT00722137, NCT00257114, NCT02844322 NCT01324N96 Периферическая невропатия является распространенным осложнением, ограничивающим дозу. Тромбоцитопения наблюдается, но может быть излечена переливанием тромбоцитов [32, 33]. Другими распространенными проблемами являются желудочно-кишечные расстройства и усталость [34, 35]

Фаза 2 MCL NCT0361638C ТЕАЕ: тромбоцитопения,

Иксазомкб Фаза 2 Миелоидные и лимфоидные гематологические злокачественные новообразования NCT0308263C периферические отеки, периферическая невропатия, тошнота, диарея, запор, рвота и боль в спине [36,37]

Ингибитор транслокации NF-kB в ядро

DHMEQ Доклинические испытания Рак яичников, рак молочной железы, рак предстательной железы — Селективный ингибитор REL

Таблица2. Ингибиторы клеточных рецепторов сигнального NF-kB с противоопухолевым действием Table 2. Cell receptor inhibitors of anticancer signaling NF-kB

того, что препарат вызывал активный лизис опухоли. Акалабрутиниб в настоящее время рекомендован при MCL, а также при ХЛЛ или мелкой лимфоцитар-ной лимфоме (SLL) [38, 39]. Занубрутиниб получил ускоренное одобрение FDA США для MCL в качестве второй линии терапии и был зарегистрирован для ХЛЛ. Многие другие ингибиторы NF-kB все еще находятся на разных стадиях клинических испытаний (табл. 2). По сравнению с ибрутинибом орелабрутиниб имеет лучшую частоту ответов и более высокий профиль безопасности в исследовании фазы II с рецидивирующими или рефрактерными пациентами с MCL [40]. Тирабрутиниб получил статус орфанного препарата и в настоящее время предварительно зарегистрирован для лечения лимфомы. В декабре 2019 года были раскрыты данные о безопасности и эффективности при CLL и при MCL.

Дазатиниб, низкомолекулярный ингибитор тирозинки-назы Bcr-abl и киназы семейства Src, а позже также оказался ингибитором BTK, был запущен для ХЛЛ. Также проводятся исследования на разных стадиях для других опухолей, но исследования в отношении рака поджелудочной железы и склеродермии прекращены из-за нежелательных явлений и спонтанной легочной артериальной гипертензии.

Клеточные ингибиторы белков апоптоза (c-IAP)

Второй митохондриальный активатор миметика ка-спазы (SMAC), AT406 (Debio-1143), антагонист IAP с малой молекулой, основанный на клинически убедительных результатах фазы II (Debiopharm) [41], в феврале 2020 года получил статус прорывной терапии при раке головного мозга и гортани. AT406 также получил статус орфанного препарата для лечения рака яичников. Другой миметик SMAC, APG-1387, ингиби-рует cIAP1/2 и XIAP и был одобрен в феврале 2020 года для испытания фазы 1b/2 в Китае для солидных опухолей. LCL-161 не продвинулся дальше II стадии

испытаний для рака молочной железы, множественной миеломы (ММ) и миелофиброза.

Ингибиторы протеасом

Первый клинически одобренный ингибитор протеа-сомы с малой молекулой, Бортезомиб с функциональностью борной кислоты, является медленным обратимым ингибитором протеасомы 20S. В настоящее время он продается для MCL, MM и WM и зарегистрирован для В-клеточной лимфомы (BCL). Плохое проникновение в ткани и высокий клиренс плазмы сделали его плохим выбором для лечения солидных опухолей. Развитие резистентности и периферической нейропатии являются серьезными ограничениями для данного соединения. Иксазомиб, пролекарство из сложного эфира бора, был первым перорально вводимым препаратом, одобренным FDA в 2015 году. Хотя он также является обратимым ингибитором, в отличие от бортезомиба, он имел быструю скорость диссоциации при связывании с эритроцитами и имел лучшее распределение в тканях, получил статус орфанного препарата при ММ и амилоидозе (табл. 2). Иксазомиб был одобрен в комбинации с лена-лидомидом и дексаметазоном для RRMM. Исследование фазы III комбинации с дексаметазоном было прекращено, поскольку не было получено значительного улучшения общего гематологического ответа по сравнению со стандартной терапией у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным системным амилоидозом легкой цепи. Исследования в отношении солидных опухолей также были прекращены (табл. 2).

Дисульфирам, запущенный в 1951 году для лечения хронического алкоголизма, показал противоопухолевую активность, возможно, из-за нарушения пути NF-kB путем протеасомного ингибирования. Он получил статус орфанного препарата для лечения глиобла-стом и в настоящее время проходит II фазу испытаний для лечения рака поджелудочной железы в качестве второй линии терапии (табл. 2).

Селективный ингибитор NF-kB

По сравнению с классическими ингибиторами NF-kB DHMEQ как терапевтический препарат имеет ряд преимуществ [42-44]. MALDI-TOF масс-спектрометр ия показала, что это первый ингибитор NF-kB, который ковалентно связывается со специфическим цистеино-вым остатком канонических и неканонических компонентов активации NF-kB. Препарат эффективно ингибирует данный сигнальный путь, присоединяясь к сразу нескольким Rel-белкам, быстро проникает в клетку и долговременно блокирует NF-kB без каких-либо побочных эффектов. Противовоспалительная активность препарата дополняет противоопухолевую терапию, ингибируя процессы, сопутствующие канцерогенезу. Одной из особенностей данного соединения является короткое время циркуляции в крови. Концентрация DHMEQ в крови животных резко снижается уже через 30 минут после внутри-брюшинного введения, также не обнаружено высоких концентраций вещества либо его метаболитов даже после внутривенной инъекции, однако такая быстрая экспозиция препарата не влияет на его способность ингибировать NF-kB — 5-15 минутное совместное администрирование LPS-индуцированных клеток эффективно блокировало активацию NF-kB последующие 8 часов [45-47]. Таким образом, тогда как классические ингибиторы проявляют нежелательные эффекты, DHMEQ практически не оказывает нежелательного воздействия на иммунную систему в целом (табл. 2) [48-50].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пути NF-kB во многом хорошо изучены. Известно, что многие из них также играют решающую роль в развитии хронических заболеваний. Изучаемые участники этого пути играют ключевую роль в передаче сигналов, поэтому это побудило ученых во всем мире исследовать тысячи молекул для модуляции этого пути.

Поиск и разработка этих препаратов являются перспективным решением в лечении онкологических заболеваний. Проанализированные нами препараты находятся на разных этапах разработки, они в той или иной степени продемонстрировали свою противоопухолевую активность. Таким образом, NF-kB-ингибиторы являются перспективными кандидатами в лекарственные средства, но так как NF-kB вовлечен в большинство биологических процессов, а широкий спектр действия может обуславливать побочные явления, то встает вопрос о селективном действии этих соединений.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Funding. This work is not funded.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Sun S.C. The non-canonical NF-kB pathway in immunity and inflammation. Nat Rev Immunol. 2017;17(9):545-58. DOI: 10.1038/ nri.2017.52

2 Mulero M.C., Huxford T., Ghosh G. NF-kB, IkB, and IKK: integral components of immune system signaling. Adv Exp Med Biol. 2019;1172:207-26. DOI: 10.1007/978-981-13-9367-9_10

3 Taniguchi K., Karin M. NF-kB, inflammation, immunity and cancer: coming of age. Nat Rev Immunol. 2018;18(5):309-24. DOI: 10.1038/ nri.2017.142

4 Oeckinghaus A., Hayden M.S., Ghosh S. Crosstalk in NF-kB signaling pathways. Nat Immunol. 2011;12(8):695-708. DOI: 10.1038/ni.2065

5 Yang C., Ran Q., Zhou Y., Liu S., Zhao C., Yu X., et al. Doxorubicin sensitizes cancer cells to Smac mimetic via synergistic activation of the CYLD/RIPK1/FADD/caspase-8-dependent apoptosis. Apoptosis. 2020;25(5-6):441-55. DOI: 10.1007/s10495-020-01604-6

6 Feltham R., Vince J.E., Lawlor K.E. Caspase-8: Not so silently deadly. Clin Transl Immunol. 2017;6(1):e124. DOI: 10.1038/cti.2016.67

7 Manning B.D., Toker A. AKT/PKB signaling: navigating the network. Cell. 2017;169(3):381-405. DOI: 10.1016/j.cell.2017.04.001

8 Gasser J.A., Inuzuka H., Wei W. Turning off AKT: PDPK1-dependent and-independent mechanisms. J Mol Cell Biol. 2017;9(5):383-5.

9 Ueki K., Fruman D.A. AKT/PKB signaling: a key player in insulin signaling, diabetes, and cancer. J Mol Cell Biol. 2017;9(5):387-96.

10 Bhujbal S.P., He W., Hah J.M. Design of novel IRAK4 inhibitors using molecular docking, dynamics simulation and 3D-QSAR studies. Molecules. 2022;27(19):6307. DOI: 10.3390/molecules27196307

11 Su L.C., Xu W.D., Huang A.F. IRAK family in inflammatory autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2020;19(3):102461. DOI: 10.1016/j. autrev.2020.102461

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

12 Coffey G., Betz A., DeGuzman F., Pak Y., Inagaki M., Baker D.C., et al. The novel kinase inhibitor PRT062070 (Cerdulatinib) demonstrates efficacy in models of autoimmunity and B-cell cancer. J Pharmacol Exp Ther. 2014;351(3):538-48. DOI: 10.1124/jpet.114.218164

13 Yerlikaya A., Kanbur E. The ubiquitin-proteasome pathway and resistance mechanisms developed against the proteasomal inhibitors in cancer cells. Curr Drug Targets. 2020;21(13):1313-25. DOI: 10.2174/13 89450121666200525004714

14 Капитонова М.А., Шадрина О.А., Королев С.П., Готтих М.Б. Основные подходы к контролируемой деградации белков в клетке. Молекулярная биология. 2021;55(4):543-61. DOI: 10.31857/ S0026898421040066

15 Altun M., Galardy P.J. Shining a light on deubiquitinating enzymes: rapid development of inhibitors and activity-based probes. Curr Opin Chem Biol. 2009;13(5-6):64-71. DOI: 10.1016/j.cbpa.2009.07.025

16 Harrigan J.A., Jacq X., Martin N.M., Jackson S.P. Deubiquitylating enzymes and drug discovery: emerging opportunities. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(6):57-78.

17 Soucy T.A., Smith P.G., Milhollen M.A., Berger A.J., Gavin J.M., Adhikari S., et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer. Nature. 2009;458(7239):732-6.

18 Yu Q., Jiang Y., Sun Y. Anticancer drug discovery by targeting cullin neddylation. Acta Pharm Sin B. 2020;10(5):746-65. DOI: 10.1016/j. apsb.2019.09.005

19 Kudo N., Matsumori N., Taoka H., Fujiwara D., Schreiner E.P., Wolff B., et al. Leptomycin B inactivates CRM1/exportin 1 by covalent modification at a cysteine residue in the central conserved region. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96(14):9112-7. DOI: 10.1073/ pnas.96.14.9112

20 Fung H.Y., Fu S.C., Chook Y.M. Nuclear export receptor CRM1 recognizes diverse conformations in nuclear export signals. Elife. 2017;6:e23961. DOI: 10.7554/eLife.23961

21 Fu S.C., Fung H.Y.J., Cagatay T., Baumhardt J., Chook Y.M. Correlation of CRM1-NES affinity with nuclear export activity. Mol Biol Cell. 2018;29(17):2037-44. DOI: 10.1091/mbc.E18-02-0096

22 Brown J.R., Robak T., Ghia P., Kahl B.S., Walker P., Janowski W., et al. Efficacy and safety of Zanubrutinib in patients with treatment-naive (TN) chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) with del(17p): follow-up results from arm C of the SEQUOIA (BGB-3111-304) Trial. Blood. 2020;136(Suppl 1):11-2. DOI: 10.1182/blood-2020-134280

23 Tam C.S., Opat S., D'Sa S., Jurczak W., Lee H.P., Cull G., et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenstrom macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020;136(18):2038-50. DOI: 10.1182/blood.2020006844

24 Wang M., Rule S., Zinzani P.L., Goy A., Casasnovas O., Smith S.D., et al. Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (ACE-LY-004): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2018;391(10121):659-67. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33108-2

25 Ghia P., Pluta A., Wach M., Lysak D., Kozak T., Simkovic M. et al. Acalabrutinib vs rituximab plus idelalisib (IdR) or bendamustine (BR) in previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL): ASCEND final results. J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl):8000. DOI: 10.1016/j. clml.2019.07.217

26 Miao Y., Xu W., Li J. Assessing the pharmacokinetics of acala-brutinib in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2021;17(9):1023-30. DOI: 10.1080/17425255.2021.1955855

27 Devos T., Havelange V., Theunissen K., Meers S., Benghiat F.S., Gadis-seur A., et al. Clinical outcomes in patients with Philadelphia chromosome-positive leukemia treated with ponatinib in routine clinical practice-data from a Belgian registry. Ann Hematol. 2021;100(7):1723-32. DOI: 10.1007/s00277-021-04507-x

28 Kantarjian H., Shah N.P., Hochhaus A., Cortes J., Shah S., Ayala M., et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2260-70. DOI: 10.1056/NEJMoa1002315

29 Zackova D., Klamova H., Belohlavkova P., Stejskal L., Necasova T., Semerad L., et al. Dasatinib treatment long-term results among imatinib-resistant/intolerant patients with chronic phase chronic my-eloid leukemia are favorable in daily clinical practice. Leuk Lymphoma. 2021;62(1):194-202. DOI: 10.1080/10428194.2020.1827242

30 Erçaliçkan A., Avci F.Z., Eçkazan A.E. Successful management of ibru-tinib-induced thrombocytopenia with eltrombopag in a patient with waldenström macroglobulinemia. Turk J Haematol. 2022;39(4):275-6. DOI: 10.4274/tjh.galenos.2022.2022.0397

31 McKean M., Oba J., Ma J., Roth K.G., Wang W.L., Macedo M.P., et al. Tyrosine kinase inhibitor and immune checkpoint inhibitor responses in KIT-mutant metastatic melanoma. J Invest Dermatol. 2019;139(3):728-31. DOI: 10.1016/j.jid.2018.10.009

32 Wu J., Zhang M., Liu D., Sun J. Successful management of a patient with ibrutinib-induced neutropenia using filgrastim. Ann Hematol. 2020;99(4):917-8.

33 Petrucci M.T., Giraldo P., Corradini P., Teixeira A., Dimopoulos M.A., Blau I.W., et al. A prospective, international phase 2 study of bortezomib retreatment in patients with relapsed multiple myeloma. Br J Haematol. 2013;160(5):649-59. DOI: 10.1111/bjh.12198

34 Lee S.R., Choi H., Lee B.H., Kang K.W., Yu E.S., Kim D.S., et al. Modified dose of melphalan-prednisone in multiple myeloma patients receiving bortezomib plus melphalan-prednisone treatment. Korean J Intern Med. 2019;34(6):1333-46. DOI: 10.3904/kjim.2018.144

35 Yao R., Hu X., Zhou S., Zhang Q., Huang H., Sun N., et al. Once-weekly bortezomib had similar effectiveness and lower thrombo-cytopenia occurrence compared with twice-weekly bortezomib regimen in treating patients with newly diagnosed multiple myeloma in China. Medicine (Baltimore). 2019;98(39):e17147. DOI: 10.1097/ MD.0000000000017147

36 Stork M., Sevcikova S., Brozova L., Spicka I., Maisnar V., Minarik J., et al. Bortezomib retreatment is effective in relapsed multiple myeloma patients — real-life clinical practice data. Neoplasma. 2020;67(1):178-84. DOI: 10.4149/neo_2019_190430N383

37 Dimopoulos M.A., Spieka I., Quach H., Oriol A., Hajek R., Garg M., et al. Ixazomib as postinduction maintenance for patients with newly diagnosed multiple myeloma not undergoing autologous stem cell transplantation: the phase III TOURMALINE-MM4 Trial. J Clin Oncol. 2020;38(34):4030-41. DOI: 10.1200/Jœ.20.02060

38 Facon T., Venner C.P., Bahlis N.J., Offner F., White D.J., Karlin L., et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2021;137(26):3616-28. DOI: 10.1182/blood.2020008787

39 Ghia P., Pluta A., Wach M., Lysak D., Kozak T., Simkovic M., et al. ASCEND: Phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2020;38(25):2849-61. DOI: 10.1200/JCO.19.03355

40 Byrd J.C., Wierda W.G., Schuh A., Devereux S., Chaves J.M., Brown J.R., et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: updated phase 2 results. Blood. 2020;135(15):1204-13. DOI: 10.1182/blood.2018884940

41 Tam C.S., Trotman J., Opat S., Burger J.A., Cull G., Gottlieb D., et al. Safety and activity of the investigational Bruton tyrosine kinase inhibitor orelabrutinib (ICP-022) in patients with relapsed or

refractory mantle cell lymphoma: a phase 2 study. Lancet Haematol. 2020;7(5):e371-82. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30054-9

42 Deveraux Q.L., Schendel S.L., Reed J.C. Debio-1143 (AT-406), a small molecule antagonist of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs), exhibits cancer-specific activity via dual mechanisms. Oncotarget. 2014;5(3):561-73. PMID: 24515228.

43 Ramadass V., Vaiyapuri T., Tergaonkar V. Small molecule NF-kB pathway inhibitors in clinic. Int J Mol Sci. 2020;21(14):5164. DOI: 10.3390/ ijms21145164

44 Guan C., Zhou X., Li H., Ma X., Zhuang J. NF-kB inhibitors gifted by nature: The anticancer promise of polyphenol compounds. Biomed Pharmacother. 2022;156:113951. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113951

45 Umezawa K., Breborowicz A., Gantsev S. Anticancer activity of novel NF-kappa B inhibitor DHMEQ by intraperitoneal administration. Oncol Res. 2020;28(5):541-50. DOI: 10.3727/096504020X159291000 13698

46 Kojima K., Takahashi T., Taira N. Phase I clinical trial of intravenous administration of the NF-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxy-quinomicin in patients with relapsed/refractory B-cell lymphoma. Cancer Sci. 2018;109(5):1799-805. DOI: 10.1111/cas.13574

47 Ishikawa M., Yoshida K., Yamamoto Y., Nomura M., Takenaga F. Dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ), a potent NF-kappaB inhibitor, enhances TRAIL-mediated apoptosis in renal cancer cells. Oncol Rep. 2005;14(5):1201-5.

48 Morita S., Shinoda K., Yoshida T., Shimoda M., Kanno Y., Mizuno R., et al. Dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel nuclear factor-KB inhibitor, prevents the development of cyclosporine A nephrotoxicity in a rat model. BMC Pharmacol Toxicol. 2020;21(1):60. DOI: 10.1186/ s40360-020-00432-3

49 Ando Y., Keino H., Kudo A., Hirakata A., Okada A.A., Umezawa K. Anti-inflammatory effect of Dehydroxymethylepoxyquinomicin, a Nuclear factor-KB inhibitor, on endotoxin-induced uveitis in rats in vivo and in vitro. Ocul Immunol Inflamm. 2020;28(2):240-8. DOI: 10.1080/09273948.2019.1568502

50 Ma J., Zhang Y., Sugai T., Kubota T., Keino H., El-Salhy M., et al. Inhibition of cellular and animal inflammatory disease models by NF-kB inhibitor DHMEQ. Cells. 2021;10(9):2271. DOI: 10.3390/cells10092271

REFERENCES

1 Sun S.C. The non-canonical NF-kB pathway in immunity and inflammation. Nat Rev Immunol. 2017;17(9):545-58. DOI: 10.1038/ nri.2017.52

2 Mulero M.C., Huxford T., Ghosh G. NF-kB, IkB, and IKK: integral components of immune system signaling. Adv Exp Med Biol. 2019;1172:207-26. DOI: 10.1007/978-981-13-9367-9_10

3 Taniguchi K., Karin M. NF-kB, inflammation, immunity and cancer: coming of age. Nat Rev Immunol. 2018;18(5):309-24. DOI: 10.1038/ nri.2017.142

4 Oeckinghaus A., Hayden M.S., Ghosh S. Crosstalk in NF-kB signaling pathways. Nat Immunol. 2011;12(8):695-708. DOI: 10.1038/ ni.2065