CC BY
108
in Leukemia (ECIL 3). Haematologica 2013;98(4):492-504. DOI: 10.3324/haematol.2012.065110. PMID: 22983580.
4. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P.
et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer / Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008;46(12):1813-21. DOI: 10.1086/588660. PMID: 18462102.
5. Baddley J.W. Clinical risk factors for invasive aspergillosis. Med Mycol 2011;49(Suppl. l):7-12.
DOI: 10.3109/13693786.2010.505204. PMID: 20718606.
6. Petrikkos G., Skiada A., Lortholary O. et al. Epidemiology and clinical manifestations of mucormycosis. Clin Infect Dis 2012;54(Suppl. 1):23-34. DOI: 10.1093/cid/cir866.
PMID: 22247442.
7. Lanternier F., Dannaoui E., Morizot G. et al. A global analysis of mucormycosis in France: the RetroZygo Study (2005-2007). Clin Infect Dis 2012; 54(Suppl 1):35-43. DOI: 10.1093/cid/ cir880. PMID: 22247443.
8. Skiada A., Pagano L., Groll A. et al. Zygomycosis in Europe: analysis
of 230 cases accrued by the registry of the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) Working Group on Zygomycosis between 2005 and 2007. Clin Microbiol Infect 2011;17(12):1859-67. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2010.03456.x. PMID: 21199154.
9. Klimko N.N., Khostelidi S.N., Vlkova A.G. et al. Mucormycosis in haematological patients: case report and results of prospective study in Saint Petersburg, Russia. Mycoses 2014;57(Suppl. 3):91-6. DOI: 10.1111/myc.12247. PMID: 25187314.
10. Saegeman V., Maertens J., Ectors N. et al. Epidemiology of mucormycosis: review of 18 cases in a tertiary care hospital. Med Mycol 2010;48(2):245-54.
DOI: 10.1080/13693780903059477. PMID: 19568978.
11. Климко Н.Н., Шадривова О.В., Хостелиди С.Н. и др. Инвазивный ас-пергиллез: результаты многоцентрового исследования. Онкогематология 2014;2:13-9. [Klimko N.N., Schadrivova O.V., Khostelidi S.N. et al. Invasive aspergillosis: results of multicenter study. Onkogematologiya = Onco-hematology 2014;2:13-9. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-13-19.
12. Ruhnke M., Bohme A., Buchheidt D. Diagnosis of invasive fungal infections
in hematology and oncology - guidelines from the Infectious Diseases Working Party in Haematology and Oncology of the German Society for Haematology and Oncology (AGIHO). Ann Oncol 2012;23(4):823-33. DOI: 10.1093/annonc/mdr407. PMID: 21948809.
13. Волкова А.Г., Попова М.О., Екушев К.А. и др. Роль бронхоскопии в диагностике инвазивного аспергил-леза легких у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015;2:72-6.
[Volkova A.G., Popov M.O., Ekushev K.A. et al. The role of bronchoscopy in diagnosis invasive pulmonary aspergillosis in children after hematopoietic stem cell transplantation. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2015;2:72-6. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2311-1267-2015-22-72-76.
14. Климко Н.Н., Хостелиди С.Н., Шадривова О.В. и др. Инвазивный мукормикоз у онкогематологических больных (результаты проспективного исследования). Онкогематология 2017;2(12):14-22. [Klimko N.N., Khostelidi S.N., Shadrivova O.V. et al. Mucormycosis in oncohematology patients (results of the prospective study). Onkogematologiya = Oncohematology 2017;2(12):14-22. (In Russ.)].
DOI: 10.17650/1818-8346-201712-2-14-22.
15. Tissot F., Agrawal S., Pagano L. et al. ECIL-6 guidelines for the treatmen
of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hemato-poietic stem cell transplant patients. Haematologica 2017;102(3):433-44. DOI: 10.3324/haematol.2016.152900. PMID: 28011902.
16. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии: Российские рекомендации. Отв. ред. Н.Н. Климко. 2-е изд. доп. и пере-раб. М.: Фармтек, 2015. [Diagnosis and treatment of mycoses in intensive care units. Russian recommendations.
Ed.N. N. Klimko. Moscow: Farmtek, 2015. (In Russ.)].
cv
4
CS
cv
4
Статья поступила: 31.10.2017. Принята в печать: 14.12.2017. Article received: 31.10.2017. Accepted for publication: 14.12.2017.
сч
ев
cv
Эффективность венетоклакса в терапии хронического лимфолейкоза (обзор литературы)
В.В. Стругов, Е.А. Стадник, А.Ю. Зарицкий
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России; Россия, 197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2
Контакт: Владимир Владимирович Стругов strugov@almazovcentre.ru
В последние годы в терапии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) произошла революция, связанная с появлением новых таргетных препаратов, которые существенно улучшили результаты лечения всех групп больных ХЛЛ. При этом ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб, акалабрутиниби др.) и изоформ фосфатидилинозитол-3-киназы (иделалисиб, умбралисиби др.) находятся на пике популярности, в то время как ингибиторам антиапоптотических белков (венетоклакс) уделяется незаслуженно мало внимания. В данном обзоре мы представляем результаты клинических исследований венетоклакса в монотерапии и комбинированных схемах при ХЛЛ. Отличительной чертой данного препарата является высокая частота достижения полных ответов и эрадикации минимальной остаточной болезни у пациентов с ХЛЛ высокого риска, а также хорошо контролируемый профиль токсичности, что делает его идеальным компонентом негенотоксичныхрежимов, нацеленных на полное излечение заболевания.
Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, венетоклакс, антиапоптотический белок Bcl-2
DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-4-18-26
Effectiveness of venetodax in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (literature review)
V. V. Strugov, E.A. Stadnik, A. Yu. Zaritskey
Almazov National Medical Research Centre; 2 Akkuratova St, Saint Petersburg, Russia 197341
Currently we are facing a revolution in therapy of chronic lymphocytic leukemia, related to the development of novel target drugs, which have markedly improved treatment results in all groups of patients. While inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (ibrutinib, acalabrutinib etc.) and phosphatidylinositol-3 kinase isoforms (idelalisib, umbralisib etc.) are currently in the spotlight, much less attention is paid to antiapoptotic protein inhibitors such as venetoclax. In this review we summarize the results of venetoclax clinical studies in CLL as monotherapy and in combinations. The drug is distinguished by a high rate of complete responses and minimal residual disease eradication in high risk CLL patients, as well as a favorable toxicity profile. This makes it an ideal component of non-genotoxic regimens, aimed at the cure of the disease.
Key words: chronic lymphocytic leukemia, venetoclax, antiapoptotic protein Bcl-2
Введение
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) (С91.1 по МКБ-10) — одно из наиболее распространенных он-когематологических заболеваний, развивающееся преимущественно у пожилых людей европеоидной расы. В основе заболевания лежит прогрессивное накопление в костном мозге, крови и вторичных лимфоидных органах трансформированных клональных В-лимфо-цитов, имеющих «зрелую» морфологию, патогномо-ничный поверхностный фенотип (одновременная экспрессия маркерных молекул CD23, CD19 и CD5) и специфическое строение В-клеточного рецептора. Лишь у небольшой части больных ХЛЛ современные варианты противоопухолевой терапии позволяют добиться полного излечения. В большинстве случаев заболевание рецидивирует. При использовании цито-статиков каждая последующая линия терапии приводит к появлению новых мутаций и индукции клональной эволюции, закономерным итогом которой является выработка химиорефрактерного фенотипа.
Поломки, определяющие нечувствительность к ге-нотоксичным препаратам, представлены в первую очередь мутациями гена TP53 в варианте делеции хромосомного локуса 17p13 и/или инактивирующих точечных замен. Такие мутации обнаруживаются примерно у 5—10 % больных, ранее не получавших терапию, и примерно у 30 % больных с рефрактерностью к флударабинсодержащим режимам. До появления новых таргетных препаратов выживаемость пациентов с аномалиями гена TP53 и/или документированной неэффективностью стандартных иммунохимиотера-певтических комбинаций (ХЛЛ высокого риска) редко превышала 1,5—2 года.
Венетоклакс (ABT-199, GDC-0199) - один из новых препаратов, представляет собой низкомолекулярный высокоселективный пероральный ингибитор антиапоптотического белка B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) [1]. Воздействие венетоклакса на клетки Bcl-2-зави-симых опухолей, к которым относится ХЛЛ, приводит к быстрому появлению признаков апоптоза in vitro.
В клинических исследованиях эффективность вене-токлакса показана при различных вариантах лимфом и лейкозов, однако наиболее ценный опыт накоплен при лечении им больных с рецидивами и прогностически неблагоприятными вариантами ХЛЛ. Впечатляющие результаты получены также у пациентов с утратой ответа на ингибиторы В-клеточного сигна-линга.
В настоящее время препарат одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) и Министерством здравоохранения Канады (Health Canada) для применения у больных ХЛЛ с del17p, ранее получавших специфическую терапию [2]. На территории стран Европейского союза использование венетоклакса разрешено у больных ХЛЛ с мутациями в гене TP53 и del17p с неэффективностью/непереносимостью ингибиторов BTK и PI3K в анамнезе [3].
В данном обзоре мы постарались обобщить данные по механизму действия, эффективности и токсичности венетоклакса при его использовании в монорежиме и в комбинациях с другими препаратами при хроническом лимфолейкозе. Отдельное внимание уделено механизмам формирования резистентности к препарату.
Механизм действия
Программируемая клеточная гибель (апоптоз) — естественный барьер для опухолевой трансформации. Поэтому нарушение активности ключевых регуляторов апоптоза, белков семейства Bcl-2, наблюдается при многих онкогематологических заболеваниях [4].
В семействе Bcl-2 выделяют группы антиапопто-тических и проапоптотических белков [5]. К первой относят Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1, Bcl-W и Bfl-1, ко второй — Bax, Bak, NOXA, Bad, Bim и Bid. Последние 4 белка отличаются тем, что имеют только 1 функциональный BH-домен (моно-BH3-белки), ответственный за гете-родимеризацию с другими членами семейства. Функция белков Bax и Bak — пермеабилизация митохонд-риальной мембраны. Активация Bax и Bak в здоровых клетках предотвращается их связыванием с антиапоп-тотическими белками. Последние дополнительно регулируются моно^Ю-белками (в первую очередь Bik и Bad), которые конкурентно связываются с Bcl-2 и Bcl-XL, подавляя секвестрацию Bax и Bak и сенсити-зируя клетку к апоптозу. Кроме этого, некоторые мо-но-BH3-белки, такие как Bim, способны напрямую активировать олигомеризацию Bax и Bak и индуцировать апоптоз (рис. 1).
В ответ на проапоптотические стимулы (дерегуляция онкогенов, цитокиновая депривация, гипоксия, воздействие цитостатиков) «активирующие» моно-Bffi-белки взаимодействуют с Bax и Bak, запуская их диме-ризацию и транслокацию из цитозоля в наружную мембрану митохондрий. Это приводит к высвобожде-
Проапоптотический стимул / The apoptotic stimulus
Мультидоменные
проапоптотические белки /
Multidomain pro-apoptotic
proteins
BH3 BH1 BH2 —
Bax
Bak
Мультидоменные антиапоптотические белки / Multidomain anti-apoptotic proteins
BH4
BH3 -
BH1
BH2
Bcl-2 Bcl-X.
Mcl-1 Bcl-W
Bfl-1
Цитохром С + каспазы / Cytochrome C + Caspases
Гибель клетки / Cell death
Рис. 1. Участие белков семейства Bcl-2 во внутреннем (митохондри-альном) пути апоптоза
Fig. 1. Bcl-2 family proteins in the internal (mitochondrial) pathway of apoptosis
нию цитохрома С, инициации каспазного каскада и последующей гибели клетки.
В клетках ХЛЛ баланс про- и антиапоптотических факторов нарушен за счет гиперэкспрессии Bcl-2 [6]. Причиной этого, возможно, является снижение экспрессии микро-РНК miR-15a и miR-16-1, которая особенно выражена у пациентов с делецией локуса 13q14 [7]. Кроме гиперэкспрессии Bcl-2 клетки ХЛЛ характеризуются повышенным содержанием комплексов Bim: Bcl-2 [8]. Такое «праймированное» состояние делает их избирательно чувствительными к Bffi-ми-метикам — препаратам, блокирующим связывание Bcl-2 с другими белками. Индукция апоптоза в прай-мированных клетках происходит не только за счет нарушения секвестрации Bax и Bak, но и из-за высвобождения большого количества их активатора Bim. Данные механизмы не зависят от наличия функционально активного p53.
Венетоклакс — представитель класса Bffi-миме-тиков нового поколения [1]. Препарат получен методом оптимизации молекулы другого селективного
CV 4
CS
CV 4
cv
ев
cv
перорального ингибитора Bcl-2 — навитоклакса (ABT-263). Последний показал отчетливую эффективность в исследовании II фазы в виде достижения частичной ремиссии у 38 % больных с рецидивами ХЛЛ [9]. Недостатком навитоклакса оказалась его способность ингибировать Bcl-XL, который критически важен для выживания тромбоцитов, находящихся в периферическом кровотоке. Дозозависимая тромбоцитопе-ния наблюдалась у большинства больных, получавших лечение навитоклаксом, и послужила препятствием для дальнейших исследований препарата в клинике.
В отличие от навитоклакса, венетоклакс практически не связывается с Bcl-XL, что предотвращает развитие тромбоцитопении. Помимо этого, препарат обладает в 5 раз более высокой аффинностью к Bcl-2 и гораздо сильнее индуцирует апоптоз клеток ХЛЛ in vitro. Снижение количества лейкозных клеток в периферической крови наблюдается у пациентов уже через 6—24 ч после приема венетоклакса. При этом редукция лимфоцитоза происходит за счет активации апоптоза, в том числе в клетках с del17p и мутациями в гене TP53 [10].
Особенности фармакокинетики
Пиковая концентрация венетоклакса в крови достигается через 6—8 ч после приема. Время полувыведения препарата после однократного приема 50 мг составляет от 19 до 26 ч. Для достижения целевых фармакокинетических параметров препарат следует принимать с едой (или сразу после нее), поскольку пищевые жиры необходимы для его поступления в кишечную лимфатическую систему [11]. Отслеживать и ограничивать содержание жиров в пище не требуется [12].
Ренальный клиренс препарата составляет менее 0,01 % от принятой дозы, что указывает на возможность его использования у пациентов с нарушением функции почек. В клинических исследованиях элиминация препарата не различалась у больных с легким или умеренным снижением клиренса креатинина и пациентов с нормальной почечной функцией [13].
Венетоклакс является субстратом цитохрома CYP3A4 и P-гликопротеина (MDR1). Одновременный прием препарата с индуктором CYP3A4 рифампицином приводит к уменьшению пиковой концентрации венето-клакса на 42 % и ускорению времени его полувыведения до 7 ч [14]. Из-за риска развития синдрома лизиса опухоли сильные ингибиторы CYP3A4 (например, вориконазол) противопоказаны в начале приема венетоклакса (период увеличения дозы). При необходимости их назначения в последующем доза ABT-199 должна быть уменьшена минимум на 75 %. Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ципрофлоксацин) и ингибиторы P-гликопротеина (например, амиода-рон) требуют снижения дозы венетоклакса как минимум на 50 %. Субстраты P-гликопротеина с узким терапевтическим индексом (дигоксин и др.) должны приниматься не менее чем за 6 ч до препарата.
Эффективность в монотерапии
Результаты наиболее крупного исследования эффективности венетоклакса в монорежиме (M12—175 ветвь A, NCT01328626) были опубликованы A. Roberts с соавт. в 2016 г. [15]. В данное открытое многоцентро -вое исследование I фазы было включено 116 пациентов с рецидивами ХЛЛ. У большинства (89 %) больных имелись факторы неблагоприятного прогноза: резистентность к флударабину (у 60 %), массивная лимфа-денопатия (у 58 %), del17p (у 30 %), del11q (у 27 %), немутированный вариант генов IGHV (у 45 %). Медиана числа линий терапии в анамнезе составляла 3 (диапазон от 1 до 11).
Эффект венетоклакса наблюдался в интервале дозировок от 20 до 1200 мг. Максимально переносимая доза не была определена, поскольку дозолимитирую-щей токсичности не наблюдалось даже при назначении 1200 мг/сут. Объективный ответ на терапию был получен у 79 % больных, причем у 20 % была достигнута полная ремиссия. Пациенты с резистентностью к флударабину достигли ответа в 79 % случаев, в 16 % отмечалась полная ремиссия. У 5 % больных была диагностирована эрадикация минимальной остаточной болезни (МОБ) в костном мозге. Глубина ответа на терапию существенно не различалась у больных, получавших венетоклакс в дозах 400, 800 и 1200 мг/сут. Медиана беспрогрессивной выживаемости (БПВ) составила 25 мес для части когорты с наиболее длительным периодом наблюдения. У пациентов с del17p медиана БПВ достигла 16 мес. Наиболее продолжительные ремиссии наблюдались у пациентов с полным ответом на монотерапию.
Положительное решение FDA в значительной степени было основано на результатах последующего открытого многоцентрового исследования II фазы у пациентов с рецидивирующим и рефрактерным течением ХЛЛ на фоне del17p (M13—982, NCT01889186) [16]. В данное исследование с мая 2013 г. по июнь 2014 г. были включены 107 больных, которые получали венетоклакс в дозе 400 мг после 4—5-недельного периода увеличения дозы. Число предшествующих линий терапии у пациентов составило от 1 до 4 (медиана 2). У 44 % больных имелась рефрактерность к флудара-бину, у 47 % — массивная лимфаденопатия, у 28 % del17p сочеталась с del11q. Общий ответ был получен у 79,4 % пациентов. У 16 % больных (по оценке исследователей) и у 8 % (по оценке независимых экспертов) была достигнута полная ремиссия или полная ремиссия с неполным восстановлением показателей гемограммы. Медиана времени до достижения начального ответа, по мнению независимого комитета исследователей, составила 0,8 мес, а наилучшего ответа — 8,2 мес. Эрадикация минимальной остаточной болезни в костном мозге отмечена у 6 (5,6 %) больных.
Недостаточное время наблюдения на момент публикации статьи не позволило авторам оценить медиану БПВ. Обновленные данные с включением еще
51 пациента были представлены на конгрессе Европейской гематологической ассоциации (EHA) в 2017 г. К 24 мес терапии беспрогрессивная выживаемость отмечалась у 52 % больных и 72 % оставались живы. По данным проточной цитометрии 27 % пациентов имели МОБ-негативность периферической крови. Через 24 мес наблюдения у больных с полной ремиссией и негативной МОБ (по данным проточной цито-метрии) беспрогрессивная выживаемость составила 100 % в сравнении с 78,5 % у пациентов с негативной МОБ и частичной ремиссией [17].
В целом венетоклакс показал впечатляющую эффективность в монорежиме у резистентных и рефрактерных больных с ХЛЛ высокого риска. У части больных была достигнута эрадикация МОБ. При этом не наблюдалось высокой токсичности, характерной для комбинаций цитостатиков.
Важно, что на примере монотерапии венетоклак-сом продемонстрирована возможность достижения МОБ-негативности [3, 17], которая коррелирует с лучшим ответом на последующую аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).
Предварительные результаты исследования II фазы (NCT02141282) и данные расширенной когорты исследования M13—982 указывают на то, что венето-клакс в монорежиме эффективен у больных с резистентностью к ибрутинибу и иделалисибу [18]. Как уже упоминалось, применение венетоклакса в данной группе больных разрешено в Европейском союзе.
Эффективность комбинаций
Доклинические исследования показали рациональность комбинации венетоклакса с моноклональ-ными антителами к CD20, в частности, с ритуксима-бом и обинутузумабом. В модели in vitro эти препараты преодолевали CD40-индуцированную резистентность клеток ХЛЛ к венетоклаксу [19]. Аналогично в лим-фомных линиях, резистентных к навитоклаксу, наблюдался синергизм с ритуксимабом в условиях in vivo мышиной модели [20]. Комбинация навитоклакса и ритуксимаба показала активность в исследованиях I—II фазы у больных с ХЛЛ.
Наиболее крупное исследование сочетания вене-токлакса и ритуксимаба у резистентных больных — протокол Ib фазы (NCT01682616), результаты которого были недавно опубликованы J.F. Seymour с соавт. [21]. Всего было включено 49 больных с медианой возраста 68 лет (диапазон 50—88 лет) и медианой числа предшествующих линий терапии 2 (диапазон 1—5). У 9 (19 %) из 47 больных имелась del17p, у 19 (70 %) из 27 — немутированный вариант генов IGHV. Общий ответ был достигнут у 86 % больных, причем у 51 % была документирована полная ремиссия или полная ремиссия с неполным восстановлением показателей гемограммы. Уровень эрадикации МОБ в костном мозге был беспрецедентно высок для рецидивных больных и составил 57 % (у 28 пациентов из 49). Беспрогрессивная выжи-
ваемость к 24 мес достигла 82 %. У 8 пациентов с эрадикацией МОБ, пожелавших прекратить лечение, ремиссия сохранялась после отмены венетоклакса при медиане времени наблюдения в 9,7 мес. Нейтропении III—IV степени наблюдались у 53 % больных, инфекции III—IV степени — у 16 %. Полученные результаты легли в основу исследования III фазы MURANO (NCT02005471), в котором комбинация венетоклакса и ритуксимаба сравнивается с режимом терапии бен-дамустином и ритуксимабом у пациентов с рецидивами ХЛЛ или рефрактерным течением заболевания.
В настоящее время в нескольких исследованиях Ib и III фазы изучается эффективность комбинации венетоклакса с обинутузумабом. Так, в протоколе CLL14 немецкой группы у пациентов со значимой коморбидностью, ранее не получавших терапию, сравниваются режимы «обинутузумаб + венетоклакс» и «обинутузумаб + хлорамбуцил» [22]. Достижение МОБ-негативности в костном мозге было задокументировано у 5 (38 %) из 13 больных в начальной фазе исследования. На момент написания обзора набор в протокол закончен, все пациенты (n = 445) получают лечение.
Изучение экспрессии антиапоптотических белков в опухолевых клетках больных ХЛЛ на фоне терапии ибрутинибом показало снижение в динамике экспрессии Mcl-1 [23]. В другой работе in vitro культивирование клеток ХЛЛ с ибрутинибом приводило к повышению экспрессии Bim [24]. Эти наблюдения указывают на возможный синергизм венетоклакса и ибрутиниба. В 2017 г. на конгрессе EHA были доложены предварительные данные о переносимости комбинации у больных с рецидивами ХЛЛ (исследование CLARITY). Сочетание препаратов не приводило к развитию избыточной токсичности [25]. В настоящее время итальянская группа проводит исследование IIa фазы, направленное на оценку частоты достижения МОБ-не-гативных ремиссий на фоне приема ибрутиниба и венетоклакса, причем дизайн протокола предполагает отмену терапии у пациентов с эрадикацией МОБ [26].
Тройная комбинация венетоклакса с ибрутинибом и обинутузумабом в настоящее время изучается в исследовании !В/П фазы, инициированном группой Университета Огайо. Предварительные результаты показали хорошую переносимость режима и достижение МОБ-негативности в костном мозге у 2 (33 %) из 6 больных [27]. Аналогичные протоколы имеются в портфолио немецкой группы (NCT02950051). Предполагается, что двойные и тройные ибрутинибсодер-жащие схемы улучшат прогноз в тех случаях, когда ибрутиниб недостаточно эффективен в монорежиме (например, для группы больных с del17p), а также, возможно, позволят отменять препарат у пациентов, достигающих МОБ-негативности, что существенно снизит стоимость лечения.
Интересно, что in vitro венетоклакс синергичен также с ингибиторами PI3K иделалисибом [28]
CV 4
CS
CV 4
сч
4
CS
«V 4
и дувелисибом [29], ингибиторами SYK цердулатини-бом [30] и энтосплетинибом [31], а также мультики-назным ингибитором сунитинибом [32], однако результаты использования таких комбинаций в клинике пока систематически не изучены.
Механизмы резистентности
Примерно 20 % больных с рецидивирующим и рефрактерным течением ХЛЛ не отвечают на монотерапию венетоклаксом, и еще у 30 % к 2 годам терапии развивается резистентность к нему. Данные исследований in vitro указывают на то, что одним из механизмов резистентности может быть повышение экспрессии и/или стабильности альтернативных антиапоптотиче-ских белков семейства Bcl-2 (Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1 и Bfl-1), способных секвестрировать Bim, в опухолевых клетках [28, 33]. Действительно, в модели микроокружения in vitro под действием CD40 ± IL-4 клетки ХЛЛ начинают гиперэкспрессировать Bcl-XL, Bfl-1 и Mcl-1, что приводит к потере их чувствительности к цитостати-кам [34], ВН3-миметику ABT-737 (парентеральный аналог навитоклакса) [35] и венетоклаксу [36]. Индукция экспрессии Mcl-1 была показана при совместном культивировании клеток ХЛЛ с мезенхимальными стромальными клетками, моделирующими нишу костного мозга [37]. В исследовании I фазы уровень Mcl-1 коррелировал с ответом на навитоклакс [38].
Т. Song с соавт. связали in vitro восприимчивость клеток ХЛЛ к ВН3-миметикам с уровнем фосфорили-рованного Bcl-2, показав, что наилучшим предиктором чувствительности является внутриклеточное соотношение (Mcl-1 + pBcl-2)/Bcl-2 [39]. Эти данные пока не были проверены в клинике.
В экспериментальной модели длительной терапии венетоклаксом формирование резистентности в лим-фомных линиях происходило за счет точечных мутаций в генах Bax и Bcl-2 [40]. Интересно, что, несмотря на общий участок связывания, мутации в Bffi-домене Bcl-2 нарушали взаимодействие последнего с венето-клаксом, но не с Bim и Bad, то есть антиапоптотическая функция белка не страдала. При этом мутации Bcl-2 не приводили к резистентности к цитостатикам, в то время как мутация Bax G179E индуцировала снижение чувствительности к доксорубицину и цисплатину.
Наконец, в линиях, гиперэкспрессирующих Bcl-2 вследствие транслокации t(14;18), длительное воздействие венетоклакса могло приводить к снижению внутриклеточного уровня белка Bim, что, по-видимому, также может быть одним из механизмов потери чувствительности [41].
Несмотря на большое количество данных, полученных in vitro, механизмы резистентности к вене-токлаксу in vivo у больных ХЛЛ на сегодняшний день изучены недостаточно. Клинические исследования показали, что факторами риска утраты ответа могут быть предсуществующая рефрактерность к флуда-рабину и/или комплексный кариотип, а также
недостижение полной ремиссии на фоне терапии [42]. При этом количество предшествующих линий терапии и поломки TP53 не имеют независимой прогностической значимости.
В 12—25 % случаев возникновение резистентности связано с трансформацией ХЛЛ в лимфому Ходжкина или диффузную В-крупноклеточную лимфому, которые иногда могут выявляться случайно при рентгенологическом контроле [42, 43]. Заподозрить синдром Рихтера позволяют такие симптомы, как необъяснимая цитопения, повышение уровня лактатдегидроге-назы, потливость, лихорадка, снижение массы тела, изолированный рост отдельных групп лимфоузлов, появление плеврального выпота. При подозрении на трансформацию следует провести позитронную эмиссионную томографию с последующим гистологическим подтверждением диагноза.
Побочные эффекты
Наиболее серьезным побочным эффектом вене-токлакса, демонстрирующим одновременно и степень его клинической эффективности, является синдром лизиса опухоли (СЛО). Он развивается в результате высвобождения большого количества калия, фосфора и нуклеиновых кислот из активно разрушающихся лейкозных клеток. Клиническими проявлениями СЛО могут быть жизнеугрожающая почечная недостаточность, аритмии и неврологические нарушения.
В исследовании I фазы быстрое (за 2—3 нед) увеличение дозы венетоклакса или начало терапии с дозы 50 мг/сут и выше приводило к частому развитию СЛО, который в одном случае закончился летальным исходом (внезапная сердечная смерть) [15]. Смерть пациента от СЛО на 1-й день терапии после приема 50 мг была зафиксирована также в исследовании комбинации венетоклакса и ритуксимаба [21]. Модификация схемы приема препарата и внедрение риск-страти-фицированного подхода к профилактике позволили минимизировать частоту клинически значимого СЛО в последующих исследованиях.
В соответствии с актуальной инструкцией, одобренной FDA и в Европейском союзе, прием венето-клакса должен начинаться с дозы 20 мг/сут в течение 1 нед. При отсутствии осложнений в последующем следует еженедельно увеличивать дозу до лечебной (рис. 2) [2, 3].
Поскольку риск развития СЛО при ХЛЛ напрямую зависит от объема опухоли, необходимо оценивать у пациентов уровень лейкоцитоза и объем лимфаде-нопатии (см. таблицу). Перед началом терапии всем пациентам должны быть назначены адекватная гидратация, антигиперурикемический препарат и частый мониторинг лабораторных параметров (калий, фосфор, кальций, мочевая кислота и креатинин). Пациенты с исходно сниженным клиренсом креатинина (менее 80 мл/мин) должны наблюдаться особенно тщательно. Как уже упоминалось, ингибиторы CYP3A4 потенциально
1-я / 1st 20
3-я /
2-я / 50
5-я и далее /
4-я/ j^l 5th and after
100
Доза, мг / Dose, mg
200
Рис. 2. Схема эскалации дозы венетоклакса в начале терапии (адаптировано из [2, 3]) Fig. 2. Escalation of venetoclax dose at the beginning of therapy (adapted from [2, 3])
400
S О
Ф <u
^ E
cv
4
CS
Стратификация риска и профилактика синдрома лизиса опухоли на фоне приема венетоклакса (адаптировано из [2, 3]) Risk stratification and tumor lysis syndrome prophylaxis during venetoclax therapy (adapted from [2, 3])
Высокая High
Опухолевая нагрузка Tumor burden
Низкая Low
Промежуточная Medium
Гидратация
В
ydration
Лимфоцитоз <25 х 109/л и лимфатические узлы <5 см Lymphocytosis <25 х 109/l and lymph nodes <5 cm
Лимфоцитоз >25 х 109/л и/или хотя бы 1 лимфатический узел 5—10 см Lymphocytosis >25 х 109/l and/or at least one lymph node 5—10 cm
Хотя бы 1 лимфоузел >10 см или лимфоцитоз >25 х 109/л + хотя бы 1 лимфатический
узел >5 см At least one lymph node >10 cm or lymphocytosis >25 х 109/l + at least one lymph node >5 cm
1,5—2 л per os 1.5—2 l per os
1,5—2 л per os ± внутривенная инфузия (по необходимости)
1.5—2 l per os ± intravenous infusion if necessary
1,5—2 л per os + 150—200 мл/ч внутривенно по переносимости
1.5—2 liters per os + 150—200 ml/h intravenous according to tolerability
Условия мониторинга
Setting of Monitoring
Амбулаторно Outpatient
Амбулаторно (госпитализация на период 1-го приема 20 и 50 мг при клиренсе креатинина <80 мл/мин) Outpatient (hospitalization for 1st intake of 20 and 50 mg if creatinine clearance <80 ml/min)
Стационарно на период 1-го приема 20 и 50 мг, далее амбулаторно Hospitalization for 1st intake of 20 and 50 mg, outpatient thereafter
Антигиперурикемиче-ский препарат
Аллопуринол
за 2—3 дня до 1-го приема Allopurinol 2-3 days before the first dose
Аллопуринол за 2—3 дня до 1-го приема ±
расбуриказа Allopurinol 2—3 days before the first dose ± rasburicase
cv
4
могут увеличивать концентрацию венетоклакса в крови и за счет этого провоцировать развитие СЛО даже при воздействии минимальных доз препарата. Поэтому важно контролировать сопутствующую терапию.
Недавно M. Davids с соавт. предложили более короткую, 3-недельную, схему увеличения дозы венетоклакса для пациентов с бурной прогрессией ХЛЛ на фоне резистентности к ингибиторам В-клеточного рецептора, у которых отсрочка эффекта препарата может привести к летальному исходу [44]. Из 10 пациентов, пролеченных авторами под тщательным стационарным наблюдением, ни у одного больного не было отмечено признаков СЛО. Возможность более широкого применения данной схемы пока изучена недостаточно, и она не может быть рекомендована для применения.
Наиболее частым побочным эффектом ГГГ—ГУ степени в исследованиях монотерапии венетоклаксом являлось развитие нейтропении (у 31—41 % больных). Инфекции отмечались у 20 % пациентов, однако только у 7 (33 %) из них (п = 21) выявлена выраженная нейтро-пения, что немного, если учитывать сильно предлечен-ный контингент. В исследовании не использовалась рутинная антибиотикопрофилактика, но активно назначался обычный и пегилированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Менее чем у 10 % больных приходилось снижать дозу или делать перерыв в терапии из-за нейтропении. Случаев отмены венетоклакса из-за нейтропении не было [2, 3, 16].
Развитие нейтропении наблюдалось и в исследованиях навитоклакса, т. е. этот побочный эффект
сч
4
CS
«V 4
является общим для класса ВН3-миметиков. Патогенетический механизм нейтропении, вероятнее всего, связан с воздействием на гемопоэтические предшественники, зависимые от уровня Вс1-2 [45].
Заключение и перспективы
Появление венетоклакса стало одним из наиболее существенных прорывов в терапии ХЛЛ. Препарат обладает р53-независимым механизмом действия, что объясняет его эффективность у пациентов, утративших чувствительность к химиопрепаратам. Благоприятный профиль токсичности и независимость фармакокинетики от функции почек делают привлекательным использование препарата у пожилых больных с сопутствующими заболеваниями при условии назначения гранулоцитарного колониестимулирую-щего фактора и адекватной профилактики СЛО.
Такие известные прогностические факторы, как рефрактерность к флударабину и комплексный кариотип, сохраняют свою прогностическую значимость при использовании венетоклакса в монорежиме. Одной из наиболее частых причин утраты ответа, особенно на ранних сроках терапии, является разви-
тие синдрома Рихтера, что требует настороженности и своевременного выполнения ПЭТ-исследования и биопсии во всех подозрительных случаях.
Несмотря на впечатляющие результаты, полученные в лечении одним только венетоклаксом у пациентов с рецидивами заболевания, наибольшие перспективы данный препарат, по-видимому, имеет в составе комбинаций с ритуксимабом, обинутузумабом, ибрутинибом и другими экспериментальными препаратами, в том числе в 1-й линии терапии. Предварительные результаты исследований двойных и тройных комбинаций позволяют рассчитывать на достижение МОБ-негативности у большей части больных ХЛЛ. Важно, что при этом не используются классические цитостатики, т. е. углубление ответа не влечет за собой увеличение частоты вторичных опухолей. Вопрос снижения стоимости лечения, вероятнее всего, будет решен за счет отмены таргетных препаратов после достижения МОБ-негативности у пациентов. В настоящее время зарегистрировано более 30 клинических исследований венетоклакса при ХЛЛ, что подчеркивает интерес к нему клиницистов. Появление результатов этих исследований имеет все шансы в очередной раз кардинально изменить стандарты лечения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. Authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Souers A.J., Leverson J.D., Boghaert E.R. et al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nat Med 2013;19(2):202-8. DOI: 10.1038/ nm.3048.PMID: 23291630.
2. SPC (Special Product Characteristics) Venetoclax. Доступно по: www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ daf/index.cfm?event=overview. process&applno=208573.
3. SPC (Special Product Characteristics) Venetoclax. Доступно по: www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_ library/EPAR_-_Product_Information/ human/004106/WC500218800.pdf.
4. Delbridge A.R., Strasser A. The BCL-2 protein family, BH3-mimetics and cancer therapy. Cell Death Differ 2015;22(7): 1071-80. DOI: 10.1038/cdd.2015.50. PMID: 25952548.
5. Cory S., Huang D.C., Adams J.M.
The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis. Oncogene 2003;22(53): 8590-607. DOI: 10.1038/sj.onc.1207102. PMID: 14634621.
6. Hanada M., Delia D., Aiello A. et al. bcl-2 gene hypomethylation and high-level expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 1993;82(6):1820-8. PMID: 8104532.
7. Cimmino A., Calin G.A., Fabbri M. et al. miR-15 and miR-16 induce apoptosis by targeting BCL2. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(39):13944-9.
DOI: 10.1073/pnas.0506654102. PMID: 16166262.
8. Del Gaizo Moore V., Brown J.R., Certo M. et al. Chronic lymphocytic leukemia requires BCL2 to sequester prodeath BIM, explaining sensitivity to BCL2 antagonist ABT-737. J Clin Invest 2007;117(1):112—21. DOI: 10.1172/ JCI28281. PMID: 17200714.
9. Seymour J.F., Roberts A.W., Carney D.A. et al. Phase 2 Study of navitoclax (ABT-263) safety and efficacy in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: interim results. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2011;11(2):258.
10. Anderson M.A., Deng J., Seymour J.F. et al. The BCL2 selective inhibitor
venetoclax induces rapid onset apoptosis of CLL cells in patients via a TP53-in-dependent mechanism. Blood 2016;127(25):3215-24. DOI: 10.1182/blood-2016-01-688796. PMID: 27069256.
11. Salem A.H., Agarwal S.K., Dunbar M. et al. Effect of low- and high-fat meals on the pharmacokinetics of Venetoclax,
a selective first-in-class BCL-2 inhibitor. J Clin Pharmacol 2016;56(11):1355—61. DOI: 10.1002/jcph.741. PMID: 27029823.
12. Salem A.H., Dunbar M., Agarwal S.K. Pharmacokinetics of venetoclax
in patients with 17p deletion chronic lymphocytic leukemia. Anticancer Drugs 2017;28(8):911—4. DOI: 10.1097/CAD.0000000000000522. PMID: 28562380.
13. Jones A.K., Freise K.J., Agarwal S.K. et al. Clinical predictors of Venetoclax pharmacokinetics in chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma patients: a pooled population pharmacokinetic analysis. AAPS J
2016;18(5):1192—202.
DOI: 10.1208/s12248-016-9927-9.
PMID: 27233802.
14. Agarwal S.K., Hu B., Chien D. et al. Evaluation of Rifampin's transporter inhibitory and CYP3A inductive effects on the pharmacokinetics of Venetoclax,
a BCL-2 inhibitor: Results of a single- and multiple-dose study. J Clin Pharmacol 2016;56(11):1335—43. DOI: 10.1002/jcph.730. PMID: 26953185.
15. Roberts A.W., Davids M.S., Pagel J.M. et al. Targeting BCL2 with Venetoclax
in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2016;374(4):311-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1513257. PMID: 26639348.
16. Stilgenbauer S., Eichhorst B., Schetelig J. et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17(6):768-78. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30019-5. PMID: 27178240.
17. Stilgenbauer S., Chyla B., Eichhorst B. et al.Venetoclax in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia with 17P deletion: Outcome and minimal residual disease from the full population of the pivotal M13-982 trial. Haematologica 2017;102(Suppl 2):311—2.
PMCID: PMC5492673.
18. Jones J., Mato A.R., Coutre S. et al. Preliminary results of a phase 2, Open-Label Study of Venetoclax (ABT-199/ GDC-0199) monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia relapsed after or refractory to Ibrutinib or Idelalisib therapy. Blood 2015;126(23):715.
19. Thijssen R., Slinger E., Weller K. et al. Resistance to ABT-199 induced by microenvironmental signals in chronic lymphocytic leukemia can be counteracted by CD20 antibodies or kinase inhibitors. Haematologica 2015;100(8):302-6. DOI: 10.3324/haematol. 2015.124560. PMID: 25957396.
20. Tse C., Shoemaker A.R., Adickes J. et al. ABT-263: a potent and orally bioavailable Bcl-2 family inhibitor. Cancer Res 2008;68(9):3421-8.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5836. PMID: 18451170.
21. Seymour J.F., Ma S., Brander D.M. et al. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study. Lancet Oncol 2017;18(2):230-40.
DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30012-8. PMID: 28089635.
22. Fischer K., Al-Sawaf O., Fink A.M. et al. Venetoclax and obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2017;129 (19):2702-5. DOI: 10.1182/ blood-2017-01-761973.
PMID: 28325865.
23. Cervantes-Gomez F., Lamothe B., Woyach J.A. et al. Pharmacological and
protein profiling suggests Venetoclax (ABT-199) as optimal partner with ibrutinib in chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res 2015;21(16):3705-15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2809. PMID: 25829398.
24. Deng J., Isik E., Fernandes S.M. et al. Bruton's tyrosine kinase inhibition increases BCL-2 dependence and enhances sensitivity to venetoclax
in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2017;31(10):2075-84. DOI: 10.1038/leu.2017.32. PMID: 28111464.
25. Hillmen P., Rawstron A., Munir T. et al. The initial report of the bloodwise tap clarity study combining ibrutinib and venetoclax in relapsed, refractory cll shows acceptable safety and promising early indications of efficacy. Haematologica 2017;102(s2):1-882. Abstract S770.
26. Ghia P., Scarfô L., Coscia M. et al. MRD-guided approach for
the combination of ibrutinib to venetoclax in relapsed/refractory patients with chronic lymphocytic leukemia (improve study). Hematol Oncol 2017;35(Suppl. S2):426-7. DOI: 10.1002/hon.2440_11.
27. Jones J.A., Woyach J., Awan F.T. et al. Phase 1b results of a phase 1b/2 study
of Obinutuzmab, Ibrutinib, and Venetoclax in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood 2016;128(22):639.
28. Choudhary G., Al-Harbi S., Mazumder S. et al. MCL-1 and BCL-xL-dependent resistance to the BCL-2 inhibitor ABT-199 can be overcome by preventing PI3K/AKT/mTOR activation
in lymphoid malignancies. Cell Death Dis 2015;6:e1593. DOI: 10.1038/cddis.2014.525. PMID: 25590803.
29. Patel V., Balakrishnan K., Douglas M.
et al. Duvelisib treatment is associated with altered expression of apoptotic regulators that helps in sensitization of chronic lymphocytic leukemia cells to venetoclax (ABT-199). Leukemia 2017;31(9): 1872-81. DOI: 10.1038/leu.2016.382. PMID: 28017967.
30. Blunt M., Koehrer S., Dobson R. et al. The Dual Syk/JAK Inhibitor Cerdulatinib Antagonizes B-cell Receptor and Microenvironmental Signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Cancer Res 2017;23(9):2313-24.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1662. PMID: 27697994.
31. Bojarczuk K., Sasi B., Gobessi S. et al. BCR signaling inhibitors differ in their ability to overcome Mcl-1-mediated resistance of CLL B cells to ABT-199. Blood 2016; 127(25):3192-201. DOI: 10.1182/blood-2015-10-675009. PMID: 27095788.
32. Oppermann S., Ylanko J., Shi Y. et al. High-content screening identifies kinase inhibitors that overcome venetoclax
resistance in activated CLL cells. Blood 2016;128 (7):934-47. DOI: 10.1182/blood-2015-12-687814. PMID: 27297795.
33. Yecies D., Carlson N.E., Deng J., Letai A. Acquired resistance to ABT-737 in lymphoma cells that up-regulate MCL-1 and BFL-1. Blood 2010;115(16):3304-13. DOI: 10.1182/blood-2009-07-233304. PMID: 20197552.
34. Smit L.A., Hallaert D.Y., Spijker R. et al. Differential Noxa/Mcl-1 balance
in peripheral versus lymph node chronic lymphocytic leukemia cells correlates with survival capacity. Blood 2007;109(4):1660-8. DOI: 10.1182/blood-2006-05-021683. PMID: 17038534.
35. Vogler M., Butterworth M., Majid A. et al. Concurrent up-regulation of BCL—XL and BCL2A1 induces approximately 1000-fold resistance to ABT-737
in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009;113 (18):4403-13. DOI: 10.1182/blood-2008-08-173310. PMID: 19008458.
36. Geest C.R., de Rooij M.F., Liu N. et al. Possible mechanisms of resistance
to the novel BH3-mimetic ABT-199 in in vitro lymph node models of CLL — the role of Abl and Btk. Blood 2013;122(21):4188.
37. Kurtova A.V., Balakrishnan K., Chen R. et al. Diverse marrow stromal cells protect CLL cells from spontaneous and drug-induced apoptosis: development
of a reliable and reproducible system to assess stromal cell adhesion-mediated drug resistance. Blood 2009;114(20):4441-50. DOI: 10.1182/blood-2009-07-233718. PMID: 19762485.
38. Roberts A.W., Seymour J.F., Brown J.R. et al. Substantial susceptibility of chronic lymphocytic leukemia to BCL2 inhibition: results of a phase I study of navitoclax
in patients with relapsed or refractory disease. J Clin Oncol 2012;30(5):488-96. DOI: 10.1200/JCO.2011.34.7898. PMID: 22184378.
39. Song T., Chai G., Liu Y. et al. Bcl-2 phosphorylation confers resistance on chronic lymphocytic leukaemia cells
to the BH3 mimetics ABT-737, ABT-263 and ABT-199 by impeding direct binding. Br J Pharmacol 2016;173(3):471-83. DOI: 10.1111/bph.13370. PMID: 26493374.
40. Fresquet V., Rieger M., Carolis C. et al. Acquired mutations in BCL2 family proteins conferring resistance to the BH3 mimetic ABT-199 in lymphoma. Blood 2014;123 (26):4111-9.
DOI: 10.1182/blood-2014-03-560284. PMID: 24786774.
41. Bodo J., Zhao X., Durkin L. et al. Acquired resistance to venetoclax (ABT-199) in t(14;18) positive lymphoma cells.
cv
4
CS
cv
4
