CC BY
79https://doi.org/10.26442/18151434.2019.4.190725
Материалы конференций
Москва, 28 сентября 2019 г. Экспертный совет
Роль ингибиторов тирозинкиназы Брутона II поколения в лечении хронического лимфолейкоза
Резолюция
Аннотация
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является самым распространенным видом лейкоза у взрослых, его частота составляет 4:100 тыс. в год, по европейским данным. ХЛЛ остается неизлечимым заболеванием, при этом большинство пациентов составляют люди старше 60 лет. Иммунохимиотерапия остается на сегодняшний день стандартным режимом терапии ХЛЛ. Появление новых молекул расширяет возможности лечения данного заболевания. Таргетная терапия малыми молекулами ингибиторов тирозинкиназы Брутона (ТКБ) занимает важное место в лечении пациентов с ХЛЛ, как в 1-й линии, так и в рецидивах заболевания. Препарат акалабрутиниб как высокоселективный ингибитор ТКБ нового поколения может рассматриваться в качестве эффективной и безопасной опции у пациентов с ХЛЛ в 1-й линии терапии и рецидиве заболевания, особенно у больных с коморбидностью, в том числе с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием факторов риска для их развития.
Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, ингибиторы тирозинкиназы Брутона, иммунохимиотерапия, таргетная терапия, ибрутиниб, акалабрутиниб.
Для цитирования: Поддубная И.В., Бялик Т.Е., Глонина Н.Н. и др. Экспертный совет. Роль ингибиторов тирозинкиназы Брутона II поколения в лечении хронического лимфолейкоза. Резолюция. Современная Онкология. 2019; 21 (4): 45-47. й01: 10.26442/18151434.2019.4.190725
Conference Proceedings
Moscow, September 28, 2019 Expert Board
The role of second generation Bruton tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic lymphocytic leukemia
Resolution
Abstract
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common type of adult leukemia, with incidence rate of 4: 100 thousand per year, according to European data. CLL remains an incurable disease, with most patients over 60 years old. Immunochemotherapy schemes today remain the standard treatment approach for CLL. The advent of novel molecules expands possibilities of treating this disease. Targeted therapy with small molecule inhibitors of Bruton tyrosine kinase (BTK) occupies an important place in the treatment of patients with CLL, both for first-line therapy and for treatment of relapses. The drug acalabrutinib as a highly selective new generation of BTK inhibitor can be considered as an efficient and safe option for first-line therapy and for treatment of the disease relapse in patients with CLL, especially in patients with comorbidity, including cardiovascular diseases (CDV) or risk factors for CVD.
Key words: chronic lymphocytic leukemia, Bruton tyrosine kinase inhibitors, immunochemotherapy, targeted therapy, ibrutinib, acal-abrutinib.
For citation: Poddubnaya I.V., Byalik T.E., Glonina N.N. et al. Expert Board. The role of second generation Bruton tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Resolution. Journal of Modern Oncology. 2019; 21 (4): 45-47. DOI: 10.26442/18151434.2019.4.190725
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2019 I ТОМ 21 I №4
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2019 I VOL. 21 I NO. 4 45
КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ / CLINICAL ONCOLOGY
Участники экспертного совета
Поддубная Ирина Владимировна - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва
Бялик Татьяна Евгеньевна - кандидат медицинских наук, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Глонина Наталья Николаевна - КГБУЗ «Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.И. Сергеева» Минздрава Хабаровского края, Хабаровск
Калашникова Ольга Борисовна - Клиника «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой» ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Капланов Камиль Даниялович - кандидат медицинских наук, ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», Волгоград
Лапин Валерий Альбертович - главный внештатный специалист Департамента здравоохранения и фармации Ярославской области, Ярославль
Медведева Надежда Вадимовна - кандидат медицинских наук, ГУЗ «Городская клиническая больница №31», Санкт-Петербург Михайлова Наталья Борисовна - кандидат медицинских наук, Клиника «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой» ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Моисеева Татьяна Николаевна - кандидат медицинских наук, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва
Никитин Евгений Александрович - доктор медицинских наук, профессор, ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы
Поспелова Татьяна Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Новосибирск
Стадник Елена Александровна - кандидат медицинских наук, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является самым распространенным видом лейкоза у взрослых, его частота составляет 4:100 тыс. в год, по европейским данным [1].
ХЛЛ в настоящее время остается неизлечимым заболеванием, при этом большинство пациентов составляют люди старше 60 лет. Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах - 69 лет, в то время как в России заболевание распространено среди более молодой возрастной группы, и медиана составляет 62 года [1, 2]. В связи с этим ХЛЛ в нашей стране является значимой социальной проблемой для активной и трудоспособной части населения.
Соматическое состояние пациентов на момент постановки диагноза нередко отягощено сопутствующей патологией и/или физиологическим снижением функциональной активности органов. Значимая сопутствующая патология (наиболее распространенная - заболевания сердечно-сосудистой системы и сахарный диабет) встречается у 46% пациентов с впервые диагностированным ХЛЛ [3, 4]. В связи с этим возраст, число и тяжесть сопутствующих заболеваний в большей мере влияют на цели лечения. Сопутствующая патология также усугубляет осложнения, индуцированные агрессивной терапией.
Иммунохимиотерапия остается на сегодняшний день стандартным режимом терапии ХЛЛ [5]. Различные комбинации иммунохимиотерапии, такие как БСИ и ВИ, а также хлорамбуцил в когорте пожилых пациентов (старше 65 лет) являются стандартными схемами в 1-й линии терапии ХЛЛ [5]. В то же время с появлением новых молекул очевиден сдвиг парадигмы в современных подходах лечения данного заболевания в последнее время [6].
Таргетная терапия малыми молекулами ингибиторов ти-розинкиназы Брутона (ТКБ) занимает важное место в лечении пациентов с ХЛЛ, как в 1-й линии, так и в рецидивах заболевания [7-9].
Первый в классе ингибиторов ТКБ ибрутиниб используется в клинической практике для терапии ХЛл и других лимфо-пролиферативных заболеваний, однако у данного препарата отмечаются такие нежелательные явления, как кровотечения, сыпь и фибрилляция предсердий, что может быть частично связано с влиянием на другие мишени, кроме ТКБ [10].
Так, фибрилляция предсердий встречается примерно у 10% пациентов, получающих терапию ибрутинибом [11].
Акалабрутиниб является новым высокоселективным ингибитором ТКБ II поколения. Данный препарат в отличие от ибрутиниба в меньшей степени связывается с мишенями EGFR, 1ТК или ТЕС [9, 12].
В рамках исследования ACE-CL-001 среди пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, акалабрутиниб в монотерапии продемонстрировал хорошую переносимость с высокой частотой ответа у больных с непереносимостью ибрутиниба [13]. Высокая эффективность акалабрутиниба продемонстрирована в комбинации с обинутузумабом как в 1-й линии терапии, так и в рецидиве ХЛЛ (по результатам 3-летнего наблюдения в исследовании ACE-CL-003). При медиане наблюдения 3,5 года медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) не достигнута в обеих когортах пациентов. Частота общего ответа в группе пациентов, ранее не получавших терапию, составила 95% и 92% в рецидиве ХЛЛ, а ВБП через 40 мес составила 94% и 73% соответственно [6].
В рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы ASCEND оценивалась эффективность акалабрути-ниба по сравнению с ритуксимабом в комбинации с идела-лисибом (IdR) или бендамустином (BR) у пациентов в рецидиве ХЛЛ. При медиане наблюдения 16,1 мес медиана ВБП, по оценке независимого комитета, не достигнута в группе терапии акалабрутинибом и составляла 16,5 мес в группе терапии IdR/BR (относительный риск 0,31, 95% доверительный интервал от 0,20 до 0,49; р<0,0001) [14].
В группе пациентов, получавших лечение акалабрутини-бом, отмечалось снижение относительного риска прогрес-сирования заболевания или смерти на 69%. ВБП через 12 мес составляла 88% в группе терапии акалабрутинибом и 68% - в группе терапии IdR/BR. Общая выживаемость через 12 мес составила 94% в группе терапии акалабрутинибом и 91% - в группе терапии IdR/BR. У пациентов, получавших акалабрутиниб, отмечались следующие нежелательные явления 3-й степени и выше: нейтропения (16%), анемия (12%) и пневмония (5%); в группе IdR (15% и более): нейтропения (40%) и диарея (24%); в группе BR (5% и более): нейтропения (31%), анемия (9%) и запоры (6%) [14].
Таким образом, наличие сопутствующих заболеваний у пациента с ХЛЛ должно учитываться при выборе терапии. Препарат акалабрутиниб как высокоселективный ингибитор ТКБ нового поколения может рассматриваться в качестве эффективной и безопасной опции у пациентов с ХЛЛ в 1-й линии терапии и рецидиве заболевания, особенно у больных с коморбидностью, в том числе с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием факторов риска для их развития.
46 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2019 I VOL. 21 I NO. 4
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2019 I ТОМ 21 I №4
Литература/References
1. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. ИВПод-дубной,ВГ.Савченко. 2018 г.
[Rossiiskie klinicheskie rekomendatsiipo diagnostike i lecheniiu lim-foproliferativnykh zabolevanii. Pod red. ¡VPoddubnoi, V.GSavchen-ko. 2018 g. (in Russian).]
2. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Под ред. АДКаприна, ВВ.Старин-ского, ГВПетровой. М.: МНИОИ им. ПАГерцена - филиал ФГБУ НМИРЦМинздрава России, 2017.
[Malignant neoplasms in Russia in 2015 (morbidity and mortality). Ed. A.DKaprina, VyStarinskii, GVPetrovoi. Moscow: MNIOI im. PAGertsena - filial FGBUNMlRTsMinzdrava Rossii, 2017 (in Russian).]
3. Wanchoo R et al. Renal involvement in chronic lymphocytic leukemia. Clin Kidney J2018; 11 (5): 670-80.
4. Thurmes P et al. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2008; 49 (1): 49-56.
5. Burger JA O'Brien S. Evolution of CLL treatment -from chemoimmu-notherapy to targeted and individualized therapy. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15 (8):510-27.
6. Boddy C, Ma S. Frontline Therapy of CLL: Evolving Treatment Paradigm. CurrHematolMaligRep 2018; 13 (2): 69-777. Wendtner C-M. ¡brutinib: the home run for cure in CLL?Blood 2019;
133 (19): 2003-4.
8. Patel Vet al. Comparison of acalabrutinib, a selective Bruton tyrosine kinase inhibitor, with ibrutinib in chronic lymphocytic leukemia cells. Clin Cancer Res 2017; 23 (14): 3734-43.
9. Byrd JC et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2016; 374 (4): 323-32.
10. Wu et al. Acalabrutinib (ACP-196): a selective secondgeneration BTK inhibitor. J Hematol Oncol 2016; 9:21.
11. Mato AR et al. Left atrial abnormality (LAA) as a predictor of ibruti-nib-associated atrial fibrillation in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer Biol Ther 2018; 19 (1): 1-2.
12. Covey T et al. Abstract 2596: ACP-196: a novel covalent Bruton's tyrosine kinase (Btk) inhibitor with improved selectivity and in vivo target coverage in chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients. Can-cerRes 2015; 75 (15 Suppl): 2596.
13. Awan FT et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia who are intolerant to ibrutinib. Blood Adv 2019; 3 (9): 1553-62.
14. Paolo Ghia et al. ASCEND phase 3 study of acalabrutinib vs investigator's choice of rituximab plus idelalisib (ldr) or bendamustine (BR) in patients with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL). EHA 2019. Abstract LB2606.
15. Weide R et al. Survival improvement of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) in routine care 1995-2017. Blood 2018; 132 (Suppl. 1): 4823.
16. Rummel MJ et al. Study group indolent L: bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013; 381 (9873): 1203-10.
17. Fischer K et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunothera-py in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial.Blood2016; 127 (2): 208-15-
AstraZeneca
Сила научных достижений
Ваш новый долгосрочный партнер в онкогематологии
«АстраЗенека» является международной _
инновационной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, развитие и коммерческое использование рецептурных препаратов в различных терапевтических областях, в том числе онкологии.
Компания представлена более чем в 100 странах мира, а её инновационными препаратами пользуются миллионы пациентов.
«АстраЗенека» открывает новые возможности для российских пациентов 0
с лимфопролиферативными заболеваниями. -
ш
Информация, представленная в данном печатном материале, 4 -
предназначена для специалистов здравоохранения. ; J
га 125284 Москва, ул. Беговая д. 3, строение 1, Бизнес-центр NordStar Tower
| Телефон: +7 (495) 799 56 99, Факс: +7 (495) 799 56 99
5 www.astrazeneca.ruwww.astrazeneca.com
ai ONC_ RU-5078. Дата одобрения 15/02/2019. Дата истечения 15/02/2021.
