CC BY
15
Обзор литературы
(CC)]
Умезава Казуо —
Ph.D., профессор, научный
консультант,
orcid.org/0000-0001-9235-4874
Ганцев Шамиль
Ханафиевич —
д.м.н., профессор, кафедра
онкологии и патологической
анатомии ИДПО, научный
руководитель,
orcid.org/0000-0003-2047-963X
Кзыргалин Шамиль Римович — к.м.н., доцент, кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО, orcid.org/0000-0001-9721-108X
Ямиданов Ренат Салекович — к.б.н., старший научный сотрудник
Амиров Рустэм Ахмадуллович — специалист
Жук Екатерина Игоревна — студентка VI курса, лечебный факультет,
ordd.orgg0000-0002-8386-4511
https://doi.org/10.24060/2076-3093-2021-11-1-68-75
Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)
К. Умезава2, Ш.Х. Ганцев1,2, Ш.Р. Кзыргалин'2", Р.С.Ямиданов2, Р.А. Амиров2, Е.И. Жук'
1 Башкирский государственный медицинский университет, Россия, Республика Башкортостан, Уфа
2 Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан, Россия, Республика Башкортостан, Уфа
* Контакты: Кзыргалин Шамиль Римович, e-mail: ufa.shamil@gmail.com
Аннотация
Исследования канцерогенеза приводят к обнаружению новых звеньев патогенеза, воздействие на которые открывает возможности для проведения эффективной противоопухолевой терапии. Одну из ведущих позиций при иммунном ответе, клеточной пролиферации, клеточном апоптозе, а также воспалении занимает транскрипционный фактор NF-kB. Нарушения регуляции NF-кВ-зависимого пути обнаружены в клетках как солидных, так и гемопоэтических опухолей. Одним из наиболее изученных механизмов NF-kB является способность этого транскрипционного фактора влиять на экспрессию генов, продукты которых ингибируют или активируют апоптоз и ответственны за клеточное выживание как нормальных, так и злокачественных клеток. Благодаря участию регулируемых NF-kB сигнальных путей в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и лучевой терапии, становится возможным рассмотрение данного фактора как одной из перспективных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака. В данном обзоре представлены обобщенные сведения о противоопухолевой и противовоспалительной активностях высоко-потентного и специфичного низкомолекулярного ингибитора NF-kB — дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) как потенциального кандидата в качестве терапевтического агента для терапии различных злокачественных новообразований.
Ключевые слова: дегидроксиметилэпоксихиномицин, DHMEQ, противоопухолевая активность, NF-каппа В, канцерогенез, рак яичников, рак молочной железы, рак предстательной железы
Для цитирования: Умезава К., Ганцев Ш.Х., Кзыргалин Ш.Р., Ямиданов Р.С., Амиров Р.А., Жук Е.И. Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы). Креативная хирургия и онкология. 2021;11(1):68-75. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2021-11-1-68-75
Antitumour Activity
of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review
Kazuo Umezawa2, ShamilKh. Gantsev12, ShamilR. Kzyrgalinh2", RenatS. Yamidanov2, Rustem A. Amirov2, Ekaterina I.Zhuk'
1 Bashkir State Medical University, Ufa, Russian Federation
2 Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan, Ufa, Russian Federation * Correspondence to: Shamil R. Kzyrgalin, e-mail: ufa.shamil@gmail.com
Abstract
Carcinogenesis research uncovers new pathogenesis links as vulnerable targets of effective antitumour therapies. Among the key mediators of immune response, cell proliferation, cell apoptosis and inflammation is transcription factor NF-kB. Misregulation of an NF-KB-dependent pathway is found in solid and haematopoietic tumour cells. One of the best known NF-kB functions is expression regulation of genes involved in the apoptosis inhibition or activation and survival in both intact and malignant cells. The NF-KB-mediated pathways' involvement in carcinogenesis, angiogenesis and tumour resistance to chemo- and radiotherapies makes this factor a promising target for drug anti-cancer interventions. This review summarises evidence on the antitumour and anti-inflammatory activity of a high-potent and specific low molecular-weight NF-kB inhibitor, dehydroxymethylhepoxyquinomycin (DHMEQ), as a candidate therapeutic agent in treatment for variant malignancies.
Keywords: dehydroxymethylepoxyquinomycin, DHMEQ, antitumour activity, NF-kappa B, carcinogenesis, ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer
For citation: Umezawa K., Gantsev Sh.Kh., Kzyrgalin Sh.R., Yamidanov R.S., Amirov R.A., Zhuk E.I. Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review. Creative Surgery and Oncology. 2021;11(1):68-75. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2021-11-1-68-75
Kazuo Umezawa — Ph.D., Prof., Scientific Advisor,
orcid.orcg/00Q-0Q01-9925-4877
Shamil Kh. Gantsev —
Dr. Sci. (Med.), Prof., Department of Oncology with Courses of Oncology and Pathological Anatomy for Advanced Professional Education, Principal Investigator,
orcid.orgg/000-0000-2247-963X
Shamil R. Kzyrgalin — Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Department of Oncology with Courses of Oncology and Pathological Anatomy for Advanced Professional Education,
orcid.org/0000-0001-9721-108X
Renat S. Yamidanov — Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher
Rustem A. Amirov — specialist
Ekaterina I. Zhuk — Sixth-year-student, Faculty of General Medicine,
orcid.orgg/000-0002-8888-4511
Введение
Бремя онкологических заболеваний продолжает расти во всем мире, приводя к огромным физическим, эмоциональным и финансовым последствиям для отдельных людей, семей и системы здравоохранения в целом. По официальным данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире злокачественные новообразования диагностируются у более чем 14 миллионов человек, большинство которых проживают в странах с низким и средним уровнем дохода. Число смертей, обусловленных злокачественными новообразованиями, в странах с низким и средним уровнем дохода превышает количество случаев смерти от ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии вместе взятых. В 2019 г. в Российской Федерации впервые выявлен 640 391 случай злокачественных новообразований. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5%. На конец 2019 г. в территориальных онкологических учреждениях России состояли на учете 3 928 338 пациентов (2018 г. — 3 762 218) [1]. Несмотря на значительные достижения современной онкологии, проблема эффективной терапии у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) остается актуальной и у нас, и за рубежом. Учеными ведется непрерывный поиск новых терапевтических мишеней, новых химических соединений, существующие же методики и схемы лекарственной терапии перманентно совершенствуются.
Одним из перспективных направлений в лечении ЗНО является воздействие на сигнальный путь ОТ-кВ. Транскрипционный фактор ОТ-кВ играет ключевую роль в различных физиологических процессах, таких как иммунный ответ, клеточная пролиферация, клеточный апоптоз и воспаление. Участие сигнальных путей, регулируемых ОТ-кВ, в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и радиотерапии, делает его одной из перспективных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака [2].
Молекула DHMEQ
Существует множество соединений, эффективность которых экспериментально доказана. Однако сложность прохождения доклинических и клинических исследований молекул-кандидатов в том, что сигнальный путь ОТ-кВ задействован в большом количестве жизненно важных процессов, протекающих в клетке в норме, поэтому клиническое применение большинства ОТ-кВ ингибиторов до сих пор лимитировано ввиду их мультитаргетности и связанными с этим серьезными побочными эффектами [2, 3]. Однако профессором Казуо Умезава (Япония) и соавт. был разработан вы-сокопотентный и специфичный низкомолекулярный ингибитор ОТ-кВ под названием дегидроксиметил-эпоксихиномицин (ЭНМ!^), основанный на структуре эпоксихиномицинов, которые являются антибиотиками со слабой противовоспалительной активностью, полученными из бактерий ЛткоШор5(5. Он ингибирует активность ОТ-кВ и в то же время не проявляет ярко выраженной токсичности на животных [4, 5].
DHMEQ синтезируется в виде рацемической формы из 2,5-диметоксианилина в 5 этапов [5]. Затем, после хирального разделения с использованием липазы [6], получается (-)-DHMEQ, который примерно в 10 раз сильнее ингибирует NF-kB по сравнению с (+)-DHMEQ [6, 7]. Первая фармакологическая активность была выявлена в связи с противовоспалительными свойствами его предшественников — DHMEQ снимает воспаление, что было показано на мышиной модели коллаген-инду-цированного ревматоидного артрита после внутрибрю-шинного введения препарата [8].
В настоящее время (-)-DHMEQ используется в основном в лабораторных экспериментах in vitro, в то время как рацемический DHMEQ — в экспериментах на животных [9]. Как уже было сказано, DHMEQ показал способность ингибировать активность NF-kB, что связано с его способностью препятствовать ядерной транслокации NF-kB, а также с его способностью уменьшать ДНК-связывающую активность этого транскрипционного фактора [10, 11]. Это было продемонстрировано на модели TNF-a индуцированной активности NF-kB в клетках линии Jurkat — человеческой Т-клеточной миеломы. Обнаружено, что ингибирование TNF-индуцированной активности NF-kB и ДНК-связывающей активности NF-kB происходит не за счет фосфорилирования и деградации IkB, а за счет ингибирования ядерной транслокации и аккумуляции субъединицы NF-kB — p65. В то же время обнаружено, что DHMEQ не препятствует ядерной транслокации Smad2 и Т-клеточного антигена и не ингибирует TNF-зависимую активацию JNK, но тем не менее синергично с TNF-a индуцирует апоптоз в клетках линии Jurkat. Позднее физико-химическими методами in vitro было показано, что ингибирование активности NF-kB происходит за счет ковалентного связывания молекулы с р65-субъединицей NF-kB, только если она содержит высококонсервативный домен гомологии с Rel (Rel homology domain) и сигнал ядерной локализации (NLS). С помощью поверхностного плазмонного резонанса показано, что эквимолярное связывание (1:1) DHMEQ и белка полностью ингибирует присоединение этого белка к ДНК [12].
Противоопухолевая активность DHMEQ
Теоретические данные об активности сигнального пути NF-kB при развитии солидных опухолей и гемо-бластозов дали начало многим экспериментальным работам по исследованию противоопухолевой активности DHMEQ [2, 13-21]. Обнаружено, что DHMEQ снижает активность NF-kB в клетках рака мочевого пузыря линии K-19-19 за счет ингибирования транслокации в ядро, дозозависимо супрессирует клеточную выживаемость и продукцию цитокинов [22], уменьшает объем опухолей в мышиных in vivo моделях рака мочевого пузыря, увеличивает апоптоз раковых клеток, уменьшает плотность микрососудов, ангиогенез и уровень BDNF [23]. В клетках почечной карциномы линии KU-19-20, в которых клеточная пролиферация строго ассоциирована с продукцией сурвинина и индуцируется фактором роста IGF-1, DHMEQ и INF-g
в комбинации значительно ингибировали рост клеток и экспрессию этого белка [24]. Внутрибрюшинное введение DHMEQ иммунодефицитным мышам с привитым раком щитовидной железы значительно ин-гибировало рост опухоли, без каких-либо побочных эффектов. Гистологические срезы этих опухолей показали наличие апоптоза опухолевых клеток в экспериментальных группах [25]. Также in vivo показано, что внутрибрюшинное введение ингибирует рост рака щитовидной железы с BRAF-мутацией, который имеет высокую вероятность метастазирования [26]. DHMEQ успешно проявил себя в in vivo экспериментах на мышах в отношении рака поджелудочной железы в монорежиме [27] и в комбинации с гемцитабином проявил синергический противоопухолевый эффект, уменьшая количество вновь образованных сосудов, процессы метастазирования, экспрессию металлопротеиназы MMP-9 и IL-8 [28].
Т-клеточная лимфома взрослых, вызванная Т-лимфотропным вирусом человека первого типа (HTLV-1), практически полностью резистентна к химиотерапии. Конститутивная активация NF-kB при данном заболевании происходит через вирусный Tax-белок, несмотря на то что данный белок не экспрессируется опухолевыми клетками. DHMEQ проявляет противоопухолевый эффект у мышей в отношении Т-клеточной лимфомы независимо от экспрессии Тах-белка [28-30]. DHMEQ также показал эффективность в экспериментах против множественной миеломы мышей [31], лимфомы Ходжкина [32], лимфобластоидных клеток, индуцированных вирусной инфекцией Эпштейна — Барр [33].
DHMEQ и рак яичников
Рак яичников (РЯ) характеризуется высоким потенциалом к метастазированию. Для определения способности DHMEQ останавливать процесс инвазии опухолевых клеток при РЯ использовались две клеточные линии: RMG1, в клетках которой происходит конститутивная экспрессия NF-kB, и ES-2, где активацию NF-kB индуцировали с помощью TNF-a [34]. Клетки данных линий тестировались методом детекции процесса инвазии в камере Бойдена, покрытых матригелем. Оказалось, что клетки линии RMG1 обладают высокой способностью к инвазии, и DHMEQ ингибирует инвазию в той же концентрации, в какой он ингибирует активность NF-kB этих клеток, не проявляя токсических эффектов. Далее было изучено действие DHMEQ на способность модулировать экспрессию хемокина CXCL12 и его рецептора CXCR4 [35]. Система CXCL12/ CXCR4 считается важным фактором в формировании вторичных опухолевых очагов. Хемокин CXCL12 способен привлекать раковые клетки, обладающие рецептором CXCR4 на поверхности мембраны, тем самым стимулируя их миграцию и дальнейшие процессы метастазирования. Совместное администрирование RMG1 клеток с DHMEQ приводило к уменьшению экспрессии CXCL12 и его рецептора в дозозависимой манере, что опосредованно может говорить о возможной регуляторной функции NF-kB сигналинга в процессах
метастазирования при РЯ. В подтверждение этого предположения была сделана серия экспериментов с помощью антисенс-РНК — СХСЯ4-81ЯЫ[Л, где наблюдался сравнительно идентичный эффект «нокдауна» гена СХСЯ4, который проявлялся в снижении секреции нескольких белков, таких как ММР-9 и иРЛ, связанных с инвазией [34].
DHMEQ и рак молочной железы
Исследования противоопухолевой активности ЭЫМБО в отношении рака молочной железы проводились с использованием клеточных линий человеческого рака молочной железы МЭЛ-МБ-231 и МСБ-7 [36]. Клетки выбранных линий инъецировали иммунодефицитным мышам. Внутрибрюшинное введение ЭЫМБО способствовало ингибированию роста опухолей без проявления каких-либо токсичных эффектов. В экспериментах с гормонорезистентной линией МЭЛ-МБ-231, отличающейся конститутивной активностью ОТ-кБ, ЭЫМБО полностью ингибировал активность данного транскрипционного фактора. ЭЫМБО ингибировал ТЫБ-а-индуцированную активность ЫБ-кБ в клетках гормоно-чувствительной линии МСБ-7. Процесс ингибирования был связан не с классической деградацией 1кБ, а с блокированием ядерной транслокации обоих путей р65/ р50 и Яе1Б/р52. Также ЭЫМБО ингибировал секрецию константно-экспрессирующихся в клетках этой линии цитокинов 1Б-6 и 1Б-8. Иммуногистохимическими методами на срезах гормоночувстительной опухоли (МСБ-7) обнаружено ингибирование процессов ангио-генеза в экспериментальных группах, а также наличие апоптоза раковых клеток [36].
На клетках линии Т47Э человеческого рака молочной железы показано влияние ЭЫМБО на экспрессию галектин-3-связывающего белка (03БР), который представляет собой секреторный гликопротеин 90К, первоначально идентифицированный как антиген, ассоциированный с опухолью при РМЖ. 03БР высоко-гликозилирован и взаимодействует с компонентами внеклеточного матрикса, такими как фибронектин и бета-1-интегрин, но не с коллагеном I [37], вследствие чего возникло предположение, что 03БР, взаимодействуя с бета-1-интегрином и фибронектином, является посредником клеточной фибронектин-адгезии. ЭИМБО ингибирует как ТЫБ-альфа-индуцированную экспрессию 03БР, так и клеточную адгезию в линии Т47Э человеческих клеток рака молочной железы. Было обнаружено, что снижение 03БР подавляло адгезию, а его избыточная экспрессия адгезию увеличивала. Также было продемонстрировано, что повышенная адгезия с фибронектином происходит в ЫБ-кБ-зависимой манере и усиливает активность метастатических раковых клеток [37].
Многочисленные данные подтверждают, что рак-инициирующие клетки или раковые стволовые клетки, составляющие лишь малую часть гетерогенной популяции опухолевых клеток, имеют более выраженную способность к формированию опухоли, чем другие раковые клетки, а также, подобно обычным
стволовым клеткам, обладают способностью к самообновлению и возможностью продуцировать дифференцированную дочернюю клетку с высокой проли-феративной активностью [19, 38-42]. Значительную роль в этом процессе играет транскрипционный фактор NF-kB [19, 42, 43]. В паттерне клеток РМЖ популяция, обладающая поверхностными маркерами CD-/low и CD44+, как оказалось, содержит большее количество рак-инициирующих клеток по сравнению с популяцией CD24high/CD44high [44]. Экспрессионные профили показали, что в клетках данной популяции регуляция активации происходит по TGF-p-зависимым сигнальным путям [45]. Системные методы анализа профилей генной экспрессии позволили выявить новые сигнальные пути, потенциально активированные в рак-инициирующих клетках [46]. Обнаружена ранее неизвестная активность NF-кВ-пути и новые возможные мишени для фармакологического воздействия. Экспериментальные доказательства данного заключения были основаны на изучении активности p65 субъединицы NF-kB в малой популяции CD24-/low/CD44+, изолированной с помощью сортинга из клеточных линий рака молочной железы HCC1945 и MCF7 [46]. Клетки популяции CD24-/low/CD44+, обладающие высоким уровнем активации NF-kB, в дальнейших экспериментах были трансплантированы мышам линии NOD/ SCID для оценки их канцерогенного эффекта и оценки противоопухолевого эффекта DHMEQ с помощью люциферазно-репортерной системы. Опухоли, образованные популяцией CD24-/low/CD44+, были значительно большего размера, чем образованные контрольной популяцией CD24+/CD44+. DHMEQ, введенный вну-трибрюшинно на второй день после трансплантации клеток, значительно ингибировал рост опухолей, подтверждая роль NF-kB в процессе образования опухоли рак-инициирующими клетками [47].
DHMEQ и рак предстательной железы
Изучение различных форм рака предстательной железы (РПЖ) позволило выявить, что гормонорези-стентные клетки РПЖ человека обладают повышенной экспрессией таких цитокинов, как IL-1a, IL-2 и IL-6, которые играют существенную роль в развитии и росте опухоли [48]. В частности, клетки линий JCA-1 и PC-3 гормонорезистентного РПЖ человека секретируют большое количество IL-6, экспрессия которого регулируется экзогенным TNF-a [49]. Одним из сигнальных путей, играющих критическую роль в регуляции цитокин-индуцированной экспрессии генов, является NF-кВ-путь [50]. Как уже говорилось выше, клетки гор-монорезистентных форм РПЖ обладают конститутивной экспрессией NF-kB, вследствие чего TNF-a не обладает цитотоксическим эффектом на клетки данных линий. Эти данные подтверждают гипотезу об участии NF-кВ-сигнального пути в развитии резистентности к химиотерапии при лечении гормонорезистентных форм РПЖ, что было подтверждено в серии экспериментов in vitro. DHMEQ дозозависимо ингибировал рост гормонорезистентных клеток линий DU145, JCA-1
и PC-3, увеличивал их апоптотический индекс, не проявляя при этом токсических эффектов. C помощью люциферазно-репортерной системы было продемонстрировано ингибирование активации NF-kB в клетках этих линий. В то же время действие препарата на гор-моночувствительные клетки линии LNCaP не показало значительного уменьшения в росте клеток, что подтверждает более эффективное использование DHMEQ при действии на гормонорезистентные формы РПЖ, где присутствует конститутивная активация транскрипционного фактора NF-kB. Также на клеточной линии JCA-1 было показано, что ингибирование происходит не за счет модулирования ингибиторного белка — IKBa, а за счет подавления ДНК-связывающей активности NF-kB. В исследованиях на животных моделях использовались бестимусные мыши, инъецированные клетками человеческого гормонорезистентного РПЖ JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ приводило к значительному уменьшению объема опухолей уже на 21-й день после первого введения, при этом не влияя на вес животных в сравнении с контролем [50]. Исследование сывороточного уровня IL-6 у 98 пациентов с гормонорезистентным РПЖ показало строгую корреляцию между продукцией этого цитокина и синдромом кахексии [44]. Было установлено, что DHMEQ значительно снижает секрецию IL-6 у иммунодефицит-ных мышей в эксперименте с клетками РПЖ человека линии JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ также способствовало снижению скорости потери массы тела, улучшению показателей гематокрита, сывороточных триглицеридов и альбумина в сравнении с контрольными группами [32].
DHMEQ и метастазирование
DHMEQ может оказывать положительный терапевтический эффект в отношении метастазов у животных как в монорежиме, так и в комбинации с известными противораковыми средствами [46]. Например, известно, что активация NF-kB вовлечена в процесс метастазирования при раке поджелудочной железы [23]. В эксперименте бестимусные мыши с ксенотранс-плантатом клеточной линии AsPC-1 (аденокарцинома поджелудочной железы человека), введенным в воротную вену, подверглись терапии DHMEQ и гемци-табином (GEM), по отдельности и в комбинации. Комбинированная терапия GEM+DHMEQ показала более выраженное противоопухолевое действие, чем использование этих препаратов в монорежимах. Индукция апоптоза в метастатических очагах была выраженнее в группе DHMEQ+GEM. Кроме того, комбинированная терапия значительно снизила и отрегулировала уровень экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР)-9 мРНК в AsPC-1-клетках. Количественная ПЦР с обратной транскрипцией показала, что DHMEQ в монорежиме заметно подавлял экспрессию IL-8 и (ММР)-9, в то время как гемцитабин вызывал умеренное снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в метастатических очагах. Эти результаты показывают, что DHMEQ может оказывать
противоопухолевое действие как ингибируя ангиогенез и инвазию клеток опухоли, так и путем индукции апо-птоза. Комбинированная терапия DHMEQ+GEM также показала потенциальную эффективность [24].
Заключение
Исследования канцерогенеза приводят к обнаружению новых звеньев патогенеза, воздействие на которые открывает возможности для проведения эффективной терапии. DHMEQ как ингибитор NF-kB демонстрирует высокую противовоспалительную и противоопухолевую активности во множестве экспериментов как in vitro, так и in vivo. По сравнению с классическими ингибиторами NF-kB DHMEQ имеет ряд преимуществ. Это первый ингибитор NF-kB, который ковалентно связывается со специфическим цистеиновым остатком Cys38 канонических и неканонических компонентов активации NF-kB. DHMEQ эффективно ингибирует данный сигнальный путь, присоединяясь сразу к нескольким Rel-белкам, быстро проникает в клетку и долговременно блокирует NF-kB без каких-либо побочных эффектов. Таким образом, по своим совокупным характеристикам DHMEQ является перспективной молекулой для разработки на ее основе новых эффективных противоопухолевых лекарственных средств.
Информация о конфликте интересов.
Конфликт интересов отсутствует.
Информация о спонсорстве.
Данная работа не финансировалась.
Список литературы
1 Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 252 с.
2 Baud V., Karin M. Is NF-kappaB a good target for cancer therapy? Hopes and pitfalls. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(1):33-40. DOI: 10.1038/nrd2781
3 Nakanishi C., Toi M. Nuclear factor-kappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):297-309. DOI: 10.1038/ nrc1588
4 Pipex pharmaceuticals announces presentation of phase I/II clinical trial results of COPREXA (Oral Tetrathiomolybdate) for the Treatment of Refractory Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) [cited 2021 Mar 17]. Available from: https://pipelinereview.com/index.php/2007052612034/ Small-Molecules/Pipex-Pharmaceuticals-Announces-Presentation-of-Phase-I/II-Clinical-Trial-Results-of-COPREXA-Oral-Tetrathiomolyb-date-for-the-Treatment-of-Refractory-Idiopathic-Pulmonary.html
5 Дудник В.М., Мороз Л.В., Заичко Н.В., Куцак О.В. Содержание интерлейкинов-4, 6 и ядерно-транскрипционного фактора NF-kB у детей, больных атопической бронхиальной астмой, в зависимости от полиморфизма Lle50Val гена IL4RA, тяжести течения и уровня контроля заболевания. Запорожский медицинский журнал. 2019;21(1):72-7. DOI: 10.14739/2310-1210.2019.1.155818
6 Канеда А., Ганцев Ш.Х., Умезава К. Ингибирование клеточной инвазии и индуцирование аноикоза в клетках меланомы у мышей при помощи противовоспалительного препарата DTCM-глутарамида. Креативная хирургия и онкология. 2012;3:4-9. DOI: 10.24060/2076-3093-2012-0-3-4-9
7 Ariga A., Namekawa J., Matsumoto N., Inoue J., Umezawa K. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha-induced nuclear translocation and activation of NF-kappa B by dehydroxymethylepoxyquinomicin. J Biol Chem. 2002;277(27):24625-30. DOI: 10.1074/jbc.M112063200
8 Matsumoto N., Ariga A., To-e S., Nakamura H., Agata N., Hirano S., et al. Synthesis of NF-kappaB activation inhibitors derived from epoxyquinomicin C. Bioorg Med Chem Lett. 2000;10(9):865-9. DOI: 10.1016/s0960-894x(00)00114-1
9 Suzuki Y., Sugiyama C., Ohno O., Umezawa K. Preparation and biological activities of optically active dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel NF-kB inhibitor. Tetrahedron. 2004;60:7061-6. DOI: 10.1016/j. tet.2004.01.103
10 Umezawa K. Possible role of peritoneal NF-kB in peripheral inflammation and cancer: lessons from the inhibitor DHMEQ. Biomed Pharma-cother. 2011;65(4):252-9. DOI: 10.1016/j.biopha.2011.02.003
11 Спирина Л. В., Чижевская С.Ю., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Связь мутации BRAF-V600E с экспрессией транскрипционных, ростовых факторов, компонентов AKT/m-TOR сигнального пути в ткани папиллярного рака щитовидной железы. Вопросы онкологии. 2019;65(4):608-13. DOI: 10.37469/0507-3758-2019-65-4-608-613
12 Bayet-Robert M., Kwiatkowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., et al. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol Ther. 2010;9(1):8-14. DOI: 10.4161/cbt.9.1.10392
13 Gershtein E.S., Scherbakov A.M., Platova A.M., Tchemeris G.Yu., Letyagin V.P., Kushlinskii N.E. The expression and DNA-binding activity of NF-kB nuclear transcription factor in the tumors of patients with breast cancer. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2010;150(1):71-4. DOI: 10.1007/s10517-010-1072-3
14 Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature. 2006;441(7092):431-6. DOI: 10.1038/nature04870
15 Schauer I.G., Zhang J., Xing Z., Guo X., Mercado-Uribe I., Sood A.K., et al. Interleukin-1^ promotes ovarian tumorigenesis through a p53/ NF-KB-mediated inflammatory response in stromal fibroblasts. Neo-plasia. 2013;15(4):409-20. DOI: 10.1593/neo.121228
16 Zhang W., Grivennikov S.I. Top Notch cancer stem cells by paracrine NF-kB signaling in breast cancer. Breast Cancer Res. 2013;15(5):316. DOI: 10.1186/bcr3565
17 Yang X., Wang H., Jiao B. Mammary gland stem cells and their application in breast cancer. Oncotarget. 2017;8(6):10675-91. DOI: 10.18632/ oncotarget.12893
18 Castagnoli L., Ghedini G.C., Koschorke A., Triulzi T., Dugo M., Gasparini P., et al. Pathobiological implications of the d16HER2 splice variant for stemness and aggressiveness of HER2-positive breast cancer. Oncogene. 2017;36(12):1721-32. DOI: 10.1038/onc.2016.338
19 Merkhofer E.C., Cogswell P., Baldwin A.S. Her2 activates NF-kappaB and induces invasion through the canonical pathway involving IKKal-pha. Oncogene. 2010;29(8):1238-48. DOI: 10.1038/onc.2009.410
20 Shostak K., Chariot A. NF-kB, stem cells and breast cancer: the links get stronger. Breast Cancer Res. 2011;13(4):214. DOI: 10.1186/bcr2886
21 Лебедева Е.С., Багаев А.В., Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атаулла-ханов Р.И. NF-kB-, но не mapk-сигнальный путь определяет синер-гический ответ макрофагов на одновременную активацию двух типов рецепторов TLR4+ NOD2 или TLR9+ NOD2. Иммунология. 2017;38(2):76-82. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-2-76-82
22 Nishioka C., Ikezoe T., Jing Y., Umezawa K., Yokoyama A. DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells. Immunology. 2008;124(2):198-205. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2007.02755.x
23 Hamasaka A., Yoshioka N., Abe R., Kishino S., Umezawa K., Ozaki M., et al. Topical application of dehydroxymethylepoxyquinomicin improves allergic inflammation via NF-kappaB inhibition. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(2):400-3. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.05.020
24 Kodaira K., Kikuchi E., Kosugi M., Horiguchi Y., Matsumoto K., Kanai K., et al. Potent cytotoxic effect of a novel nuclear factor-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin on human bladder cancer cells producing various cytokines. Urology. 2010;75(4):805-12. DOI: 10.1016/j.urology.2009.11.048
25 Sato A., Oya M., Ito K., Mizuno R., Horiguchi Y., Umezawa K., et al. Survivin associates with cell proliferation in renal cancer cells: regulation of survivin expression by insulin-like growth factor-1, interferon-gamma and a novel NF-kappaB inhibitor. Int J Oncol. 2006;28(4):841-6. PMID: 16525632
26 Starenki D.V., Namba H., Saenko V.A., Ohtsuru A., Maeda S., Umezawa K., et al. Induction of thyroid cancer cell apoptosis by a novel nuclear factor kappaB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6821-9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0463
27 Palona I., Namba H., Mitsutake N., Starenki D., Podtcheko A., Sedliarou I., et al. BRAFV600E promotes invasiveness of thyroid cancer cells through nuclear factor kappaB activation. Endocrinology. 2006;147(12):5699-707. DOI: 10.1210/en.2006-0400
28 Miyake A., Dewan M.Z., Ishida T., Watanabe M., Honda M., Sata T., et al. Induction of apoptosis in Epstein-Barr virus-infected B-
lymphocytes by the NF-kappaB inhibitor DHMEQ. Microbes Infect. 2008;10(7):748-56. DOI: 10.1016/j.micinf.2008.04.002
29 Абакумова Т.В., Генинг С.П., Долгова Д.Р., Антонеева И.И., Ге-нинг С.О., Федотова А.Ю. Транскрипционные факторы HIF-1a и NF-kB в опухолевой ткани и клетках асцита при распространенном раке яичников. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020;64(2):30-6. DOI: 10.25557/0031-2991.2020.02.30-36
30 Umezawa K., Breborowicz A., Gantsev S. Anticancer Activity of Novel NF-kappa В Inhibitor DHMEQ by Intraperitoneal Administration. Oncol Res. 2020;28(5):541-50. DOI: 10.3727/096504020X159291000 13698
31 Ohsugi T., Horie R., Kumasaka T., Ishida A., Ishida T., Yamaguchi K., et al. In vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor dehydroxy-methylepoxyquinomicin in a mouse model of adult T-cell leukemia. Carcinogenesis. 2005;26(8):1382-8. DOI: 10.1093/carcin/bgi095
32 Celegato M., Borghese C., Umezawa K., Casagrande N., Colombatti A., Carbone A., et al. The NF-кВ inhibitor DHMEQ decreases survival factors, overcomes the protective activity of microenvironment and synergizes with chemotherapy agents in classical Hodgkin lymphoma. Cancer Lett. 2014;349(1):26-34. DOI: 10.1016/j.canlet.2014.03.030
33 Zhang H., Yang W.T., Wang Z., Yao C.M., Wang X.F., Tian Z.Q., et al. Dehydroxymethylepoxyquinomicin selectively ablates T-CAEBV cells. Front Biosci (Landmark Ed). 2015;20:502-14. DOI: 10.2741/4322
34 Watanabe M., Dewan M.Z., Taira M., Shoda M., Honda M., Sata T., et al. IkBa independent induction of NF-kB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin. Reed-Sternberg cells. Lab Invest. 2007;87:372-82. DOI: 10.1038/labinvest.3700528
35 Suzuki K., Aiura K., Matsuda S., Itano O., Takeuchi O., Umezawa K., et al. Combined effect of dehydroxymethylepoxyquinomicin and gem-citabine in a mouse model of liver metastasis of pancreatic cancer. Clin Exp Metastasis. 2013;30(4):381-92. DOI: 10.1007/s10585-012-9544-7
36 Marrogi A., Pass H.I., Khan M., Metheny-Barlow L.J., Harris C.C., Gerwin B.I. Human mesothelioma samples overexpress both cyclo-oxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase (NOS2): in vitro antiproliferative effects of a COX-2 inhibitor. Cancer Res. 2000;60(14):3696-700. PMID: 10919635
37 Noguchi Y., Makino T., Yoshikawa T., Nomura K., Fukuzawa K., Mat-sumoto A., et al. The possible role of TNF-alpha and IL-2 in inducing tumor-associated metabolic alterations. Surg Today. 1996;26(1):36-41. DOI: 10.1007/BF00311989
38 Терехов И.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С., Бондарь Н.В., Воеводин А.А. Изменение содержания компонентов ILI/TOLL-сигнального пути и NF-kB в мононуклеарных клеток цельной крови под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения частотой 1 ГГц. Гены и клетки. 2017;12(2):90-6. DOI: 10.23868/201707020
39 Kaur S., Singh G., Kaur K. Cancer stem cells: an insight and future perspective. J Cancer Res Ther. 2014;10(4):846-52. DOI: 10.4103/09731482.139264
40 Quintana E., Shackleton M., Sabel M.S., Fullen D.R., Johnson T.M., Morrison S.J. Efficient tumour formation by single human melanoma cells. Nature. 2008;456(7222):593-8. DOI: 10.1038/nature07567
41 Taussig D.C., Miraki-Moud F., Anjos-Afonso F., Pearce D.J., Allen K., Ridler C., et al. Anti-CD38 antibody-mediated clearance of human repopulating cells masks the heterogeneity of leukemia-initiating cells. Blood. 2008;112(3):568-75. DOI: 10.1182/blood-2007-10-118331
42 Yamamoto M., Taguchi Y., Ito-Kureha T., Semba K., Yamaguchi N., Inoue J. NF-кВ non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype. Nat Commun. 2013;4:2299. DOI: 10.1038/ncomms3299
43 Mimeault M., Batra S.K. Animal models relevant to human prostate carcinogenesis underlining the critical implication of prostatic stem/ progenitor cells. Biochim Biophys Acta. 2011;1816(1):25-37. DOI: 10.1016/j.bbcan.2011.03.001
44 Idowu M.O., Kmieciak M., Dumur C., Burton R.S., Grimes M.M., Powers C.N., et al. CD44(+)/CD24(-/low) cancer stem/progenitor cells are more abundant in triple-negative invasive breast carcinoma phenotype and are associated with poor outcome. Hum Pathol. 2012;43(3):364-73. DOI: 10.1016/j.humpath.2011.05.005
45 Noma N., Simizu S., Kambayashi Y., Kabe Y., Suematsu M., Umezawa K. Involvement of NF-KB-mediated expression of galectin-3-binding protein in TNF-a-induced breast cancer cell adhesion. Oncol Rep. 2012;27(6):2080-4. DOI: 10.3892/or.2012.1733
46 Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A., Morrison S.J., Clarke M.F. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):3983-8. DOI: 10.1073/pnas.0530291100
47 Shipitsin M., Campbell L.L., Argani P., Weremowicz S., Bloushtain-Qimron N., Yao J., et al. Molecular definition of breast tumor heterogeneity. Cancer Cell. 2007;11(3):259-73. DOI: 10.1016/j.ccr.2007.01.013
48 Murohashi M., Hinohara K., Kuroda M., Isagawa T., Tsuji S., Ko-bayashi S., et al. Gene set enrichment analysis provides insight into novel signalling pathways in breast cancer stem cells. Br J Cancer. 2010;102(1):206-12. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605468
49 Dai J., Lu Y., Roca H., Keller J.M., Zhang J., McCauley L.K., et al. Immune mediators in the tumor microenvironment of prostate cancer. Chin J Cancer. 2017;36(1):29. DOI: 10.1186/s40880-017-0198-3
50 Nakajima Y., DelliPizzi A.M., Mallouh C., Ferreri N.R. TNF-mediated cytotoxicity and resistance in human prostate cancer cell lines. Prostate. 1996;29(5):296-302. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0045(199611)29:5<296::AID-PR0S4>3.0.C0;2-8
References
1 Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzadova A.O. (eds). Malignant neoplasms in Russia in 2019 (morbidity and mortality). Moscow: National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation; 2020. 252 p.
2 Baud V., Karin M. Is NF-kappaB a good target for cancer therapy? Hopes and pitfalls. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(1):33-40. DOI: 10.1038/nrd2781
3 Nakanishi C., Toi M. Nuclear factor-kappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):297-309. DOI: 10.1038/ nrc1588
4 Pipex pharmaceuticals announces presentation of phase I/II clinical trial results of COPREXA (Oral Tetrathiomolybdate) for the Treatment of Refractory Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) [cited 2021 Mar 17]. Available from: https://pipelinereview.com/index.php/2007052612034/ Small-Molecules/Pipex-Pharmaceuticals-Announces-Presentation-of-Phase-I/II-Clinical-Trial-Results-of-COPREXA-Oral-Tetrathiomolyb-date-for-the-Treatment-of-Refractory-Idiopathic-Pulmonary.html
5 Dudnyk V.M., Moroz L.V., Zaichko N.V., Kutsak O.V. Content of interleukins-4, 6 and nuclear transcription factor NF-kB in children with atopic bronchial asthma depending on ILE50Val polymorphism of IL4RA gene, severity of the disease course and level of its control. Zaporozhye Medical Journal. 2019;21(1):72-7 (In Russ.). DOI: 10.14739/2310-1210.2019.1.155818
6 Kaneda A., Gantsev S.K., Umezawa K. Inhibition of cellular invasion and induction of anoikis in mouse melanoma cells by an antiinflammatory agent DTCM-glutarimide. Creative surgery and oncology. 2012;(3):4-9 (In Russ.). DOI: 10.24060/2076-3093-2012-0-3-4-9
7 Ariga A., Namekawa J., Matsumoto N., Inoue J., Umezawa K. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha -induced nuclear translocation and activation of NF-kappa B by dehydroxymethylepoxyquinomicin. J Biol Chem. 2002;277(27):24625-30. DOI: 10.1074/jbc.M112063200
8 Matsumoto N., Ariga A., To-e S., Nakamura H., Agata N., Hirano S., et al. Synthesis of NF-kappaB activation inhibitors derived from epoxyquinomicin C. Bioorg Med Chem Lett. 2000;10(9):865-9. DOI: 10.1016/s0960-894x(00)00114-1
9 Suzuki Y., Sugiyama C., Ohno O., Umezawa K. Preparation and biological activities of optically active dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel NF-kB inhibitor. Tetrahedron. 2004;60:7061-6. DOI: 10.1016/j. tet.2004.01.103
10 Umezawa K. Possible role of peritoneal NF-kB in peripheral inflammation and cancer: lessons from the inhibitor DHMEQ. Biomed Pharma-cother. 2011;65(4):252-9. DOI: 10.1016/j.biopha.2011.02.003
11 Spirina L.V., Chigevskaya S.Yu., Kondakova I.V., Choynzonov E.L. The relationship of the braf-V600E mutation with the expression of transcriptional, growth factors, components of the AKT / m-TOR signaling pathway in the tissue of papillary thyroid cancer. Problems in oncology. 2019;65(4):608-13 (In Russ.). DOI: 10.37469/0507-37582019-65-4-608-613
12 Bayet-Robert M., Kwiatkowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., et al. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol Ther. 2010;9(1):8-14. DOI: 10.4161/cbt.9.1.10392
13 Gershtein E.S., Scherbakov A.M., Platova A.M., Tchemeris G.Yu., Letyagin V.P., Kushlinskii N.E. The expression and DNA-binding activity of NF-kB nuclear transcription factor in the tumors of patients with breast cancer. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2010;150(1):71-4. DOI: 10.1007/s10517-010-1072-3
14 Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature. 2006;441(7092):431-6. DOI: 10.1038/nature04870
15 Schauer I.G., Zhang J., Xing Z., Guo X., Mercado-Uribe I., Sood A.K., et al. Interleukin-1ß promotes ovarian tumorigenesis through a p53/ NF-KB-mediated inflammatory response in stromal fibroblasts. Neoplasia. 2013;15(4):409-20. DOI: 10.1593/neo.121228
16 Zhang W., Grivennikov S.I. Top Notch cancer stem cells by paracrine NF-kB signaling in breast cancer. Breast Cancer Res. 2013;15(5):316. DOI: 10.1186/bcr3565
17 Yang X., Wang H., Jiao B. Mammary gland stem cells and their application in breast cancer. Oncotarget. 2017;8(6):10675-91. DOI: 10.18632/ oncotarget.12893
18 Castagnoli L., Ghedini G.C., Koschorke A., Triulzi T., Dugo M., Gasparini P., et al. Pathobiological implications of the d16HER2 splice variant for stemness and aggressiveness of HER2-positive breast cancer. Oncogene. 2017;36(12):1721-32. DOI: 10.1038/onc.2016.338
19 Merkhofer E.C., Cogswell P., Baldwin A.S. Her2 activates NF-kappaB and induces invasion through the canonical pathway involving IKKal-pha. Oncogene. 2010;29(8):1238-48. DOI: 10.1038/onc.2009.410
20 Shostak K., Chariot A. NF-KB, stem cells and breast cancer: the links get stronger. Breast Cancer Res. 2011;13(4):214. DOI: 10.1186/bcr2886
21 Lebedeva E.S., Bagaev A.V., Chulkina M.M., Pichugin A.V., Ataullakha-nov R.I. NF-kB-, but not mapk-signaling pathway determines synergistic response of macrophages to the simultaneous activation of two types receptors TLR4 + NOD2 or TLR9 + NOD2. Immunology. 2017;38(2):76-82 (In Russ.). DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-2-76-82
22 Nishioka C., Ikezoe T., Jing Y., Umezawa K., Yokoyama A. DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells. Immunology. 2008;124(2):198-205. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2007.02755.x
23 Hamasaka A., Yoshioka N., Abe R., Kishino S., Umezawa K., Ozaki M., et al. Topical application of dehydroxymethylepoxyquinomicin improves allergic inflammation via NF-kappaB inhibition. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(2):400-3. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.05.020
24 Kodaira K., Kikuchi E., Kosugi M., Horiguchi Y., Matsumoto K., Kanai K., et al. Potent cytotoxic effect of a novel nuclear factor-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin on human bladder cancer cells producing various cytokines. Urology. 2010;75(4):805-12. DOI: 10.1016/j.urology.2009.11.048
25 Sato A., Oya M., Ito K., Mizuno R., Horiguchi Y., Umezawa K., et al. Survivin associates with cell proliferation in renal cancer cells: regulation of survivin expression by insulin-like growth factor-1, interferon-gamma and a novel NF-kappaB inhibitor. Int J Oncol. 2006;28(4):841-6. PMID: 16525632
26 Starenki D.V., Namba H., Saenko V.A., Ohtsuru A., Maeda S., Umeza-wa K., et al. Induction of thyroid cancer cell apoptosis by a novel nuclear factor kappaB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6821-9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0463
27 Palona I., Namba H., Mitsutake N., Starenki D., Podtcheko A., Sedliarou I., et al. BRAFV600E promotes invasiveness of thyroid cancer cells through nuclear factor kappaB activation. Endocrinology. 2006;147(12):5699-707. DOI: 10.1210/en.2006-0400
28 Miyake A., Dewan M.Z., Ishida T., Watanabe M., Honda M., Sata T., et al. Induction of apoptosis in Epstein-Barr virus-infected B-lymphocytes by the NF-kappaB inhibitor DHMEQ. Microbes Infect. 2008;10(7):748-56. DOI: 10.1016/j.micinf.2008.04.002
29 Abakumova T., Gening T. O., Dolgova D., Antoneeva I., Gening T., Fedotova A. Transcription factors HIF-1 a and NF-kB of tumor tissue and ascites cells in advanced ovarian cancer. Pathological physiology and experimental therapy. 2020;64(2):30-6 (In Russ.). DOI: 10.25557/0031-2991.2020.02.30-36
30 Umezawa K., Breborowicz A., Gantsev S. Anticancer Activity of Novel NF-kappa B Inhibitor DHMEQ by Intraperitoneal Administration. Oncol Res. 2020;28(5):541-50. DOI: 10.3727/096504020X159291000 13698
31 Ohsugi T., Horie R., Kumasaka T., Ishida A., Ishida T., Yamaguchi K., et al. In vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor dehydroxy-methylepoxyquinomicin in a mouse model of adult T-cell leukemia. Carcinogenesis. 2005;26(8):1382-8. DOI: 10.1093/carcin/bgi095
32 Celegato M., Borghese C., Umezawa K., Casagrande N., Colombatti A., Carbone A., et al. The NF-kB inhibitor DHMEQ decreases survival factors, overcomes the protective activity of microenvironment and
synergizes with chemotherapy agents in classical Hodgkin lymphoma. Cancer Lett. 2014;349(1):26-34. DOI: 10.1016/j.canlet.2014.03.030
33 Zhang H., Yang W.T., Wang Z., Yao C.M., Wang X.F., Tian Z.Q., et al. Dehydroxymethylepoxyquinomicin selectively ablates T-CAEBV cells. Front Biosci (Landmark Ed). 2015;20:502-14. DOI: 10.2741/4322
34 Watanabe M., Dewan M.Z., Taira M., Shoda M., Honda M., Sata T., et al. IkBa independent induction of NF-kB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin. Reed-Sternberg cells. Lab Invest. 2007;87:372-82. DOI: 10.1038/labinvest.3700528
35 Suzuki K., Aiura K., Matsuda S., Itano O., Takeuchi O., Umezawa K., et al. Combined effect of dehydroxymethylepoxyquinomicin and gem-citabine in a mouse model of liver metastasis of pancreatic cancer. Clin Exp Metastasis. 2013;30(4):381-92. DOI: 10.1007/s10585-012-9544-7
36 Marrogi A., Pass H.I., Khan M., Metheny-Barlow L.J., Harris C.C., Gerwin B.I. Human mesothelioma samples overexpress both cyclo-oxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase (NOS2): in vitro antiproliferative effects of a COX-2 inhibitor. Cancer Res. 2000;60(14):3696-700. PMID: 10919635
37 Noguchi Y., Makino T., Yoshikawa T., Nomura K., Fukuzawa K., Mat-sumoto A., et al. The possible role of TNF-alpha and IL-2 in inducing tumor-associated metabolic alterations. Surg Today. 1996;26(1):36-41. DOI: 10.1007/BF00311989
38 Terekhov I.V., Nikiforov V.S., Bondar S.S., Bondar N.V., Voevodin A.A. The effect of low-intensity electromagnetic irradiation with a frequency of 1 GHz on the content of the components of the M/TOLL signaling pathway and NF-kB in mononuclear cells of whole blood. Genes and Cells. 2017;12(2):90-6. DOI: 10.23868/201707020
39 Kaur S., Singh G., Kaur K. Cancer stem cells: an insight and future perspective. J Cancer Res Ther. 2014;10(4):846-52. DOI: 10.4103/09731482.139264
40 Quintana E., Shackleton M., Sabel M.S., Fullen D.R., Johnson T.M., Morrison S.J. Efficient tumour formation by single human melanoma cells. Nature. 2008;456(7222):593-8. DOI: 10.1038/nature07567
41 Taussig D.C., Miraki-Moud F., Anjos-Afonso F., Pearce D.J., Allen K., Ridler C., et al. Anti-CD38 antibody-mediated clearance of human repopulating cells masks the heterogeneity of leukemia-initiating cells. Blood. 2008;112(3):568-75. DOI: 10.1182/blood-2007-10-118331
42 Yamamoto M., Taguchi Y., Ito-Kureha T., Semba K., Yamaguchi N., Inoue J. NF-kB non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype. Nat Commun. 2013;4:2299. DOI: 10.1038/ncomms3299
43 Mimeault M., Batra S.K. Animal models relevant to human prostate carcinogenesis underlining the critical implication of prostatic stem/ progenitor cells. Biochim Biophys Acta. 2011;1816(1):25-37. DOI: 10.1016/j.bbcan.2011.03.001
44 Idowu M.O., Kmieciak M., Dumur C., Burton R.S., Grimes M.M., Powers C.N., et al. CD44(+)/CD24(-/low) cancer stem/progenitor cells are more abundant in triple-negative invasive breast carcinoma phenotype and are associated with poor outcome. Hum Pathol. 2012;43(3):364-73. DOI: 10.1016/j.humpath.2011.05.005
45 Noma N., Simizu S., Kambayashi Y., Kabe Y., Suematsu M., Umezawa K. Involvement of NF-KB-mediated expression of galectin-3-binding protein in TNF-a-induced breast cancer cell adhesion. Oncol Rep. 2012;27(6):2080-4. DOI: 10.3892/or.2012.1733
46 Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A., Morrison S.J., Clarke M.F. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):3983-8. DOI: 10.1073/ pnas.0530291100
47 Shipitsin M., Campbell L.L., Argani P., Weremowicz S., Bloushtain-Qimron N., Yao J., et al. Molecular definition of breast tumor heterogeneity. Cancer Cell. 2007;11(3):259-73. DOI: 10.1016/j.ccr.2007.01.013
48 Murohashi M., Hinohara K., Kuroda M., Isagawa T., Tsuji S., Ko-bayashi S., et al. Gene set enrichment analysis provides insight into novel signalling pathways in breast cancer stem cells. Br J Cancer. 2010;102(1):206-12. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605468
49 Dai J., Lu Y., Roca H., Keller J.M., Zhang J., McCauley L.K., et al. Immune mediators in the tumor microenvironment of prostate cancer. Chin J Cancer. 2017;36(1):29. DOI: 10.1186/s40880-017-0198-3
50 Nakajima Y., DelliPizzi A.M., Mallouh C., Ferreri N.R. TNF-mediated cytotoxicity and resistance in human prostate cancer cell lines. Prostate. 1996;29(5):296-302. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0045(199611)29:5<296::AID-PROS4>3.0.CO;2-8
