CC BY
4
31. Kushioka J., Chow S. K., Toya M. et al. Bone regeneration in inflammation with aging and cell-based immunomodulatory therapy. Inflamm. Regen. 2023; 43 (1): 29. DOI: 10.1186/s41232-023-00279-1.
32. Lee B. C., Yu K. R. Impact of mesenchymal stem cell senescence on inflammaging. BMB Rep. 2020; 53 (2): 65-73. DOI: 10.5483/BMBRep.2020.53.2.291.
33. Hayes M., Da Mata C., Cole M. et al. Risk indicators associated with root caries in independently living older adults. J. Dent. 2016; 51: 8-14. DOI: 10.1016/j.jdent.2016.05.006.
34. Root caries: Risk indicators associated with root caries in independently living older adults. Br. Dent. J. 2016; 221 (5): 234. DOI: 10.1038/sj.bdj.2016.638.
35. Soni S., Mehta M., Aruna Devi M. et al. Root caries among type 2 diabetes mellitus patients visiting a hospital. Spec. Care Dentist. 2014; 34 (6): 273-7. DOI: 10.1111/scd.12065.
36. Al-Sudani S. F.K., Hamad L. R., Ali F. A. Diagnosis and detection of VicK gene in Streptococcus mutans isolated from the saliva of patients with diabetic type 2 with tooth decay in the Iraqi population. Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2022; 67 (4): 222-231. DOI: 10.14715/cmb/2021.67.4.25.
37. Carvalho T. S., Lussi A. Age-related morphological, histological and functional changes in teeth. J. Oral Rehabil. 2017; 44 (4): 291-298. DOI: 10.1111/joor.12474.
38. Management of osteoporosis in postmenopausal women: the 2021 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2021; 28 (9): 973-997. DOI: 10.1097/ GME.0000000000001831.
39. Jiang J., Liu Q., Mao Y., Wang N. et al. Klotho reduces the risk of osteoporosis in postmenopausal women: a cross-sectional study of the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). BMCEndocrDisord. 2023; 23 (1): 151. DOI: 10.1186/s12902-023-01380-9.
40. Proctor G. B., Carpenter G. H. Salivary secret ion: Mechanism and neural regulation. Monogr. Oral Sci. 2014; 24: 14-29.
41. Boucher B. J. The problems of vitamin D insufficiency in older people. Aging Dis. 2012; 3 (4): 313-29.
42. Wimalawansa S. J., Razzaque M. S., Al-Daghri N. M. Calcium and vitamin D in human health: Hype or real? J. SteroidBiochem. Mol. Biol. 2018; 180: 4-14. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2017.12.009.
43. Wimalawansa S. J. Infections and Autoimmunity -The Immune System and Vitamin D: A Systematic Review. Nutrients. 2023; 15 (17): 3842. DOI: 10.3390/nu15173842.
44. Gracia-Marco L. Calcium, Vitamin D, and Health. Nutrients. 2020; 12 (2): 416. DOI: 10.3390/nu12020416.
45. Акимова С. А., Осипова Ю. Л., Ефремова А. В., Фролова К. Е. Использование показателей молекулярных маркеров bcl-2, ki-67, p-53 для оценки пролиферативной активности эпи-телиоцитов десны у больных быстропрогрессирующим паро-донтитом // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. 2020. № 1. С. 146-150. [Akimova S. A., Osipova Yu. L., Efremova A. V., Frolova K. E. The use of indicators of molecular markers bcl-2, ki-67, p-53 to assess the proliferative activity of gingival epithelial cells in patients with rapidly progressing periodontitis. Sovremennaya nauka: aktual'nyeproblemy teorii i praktiki. Seriya: Estestvennye i tekhnicheskie nauki. 2020; 1: 146-150. (In Russ.)]
46. Атрушкевич В. Г., Поляков А. В., Зиновьева А. И. и др. Генетически обусловленное нарушение минерального обмена как фактор риска развития хронического генерализованного пародон-тита с агрессивным течением // Здоровье и образование в XXI Веке. 2012. Т. 5. № 14. С. 28-29. [Atrushkevich V. G., Polyakov A. V., Zinovieva A. I. et al. Genetically determined violation of mineral metabolism as a risk factor for the development of chronic generalized periodontitis with aggressive course. Zdorov'e i obrazovanie vXXI veke. 2012; 5 (14): 28-29. (In Russ.)]
47. Samsonov V. V., Iordanishvili A. K., Soldatova L. N.. Lobeiko V. V., Ryzhak G. A. Gerontostomatology's topical issues in Russia at the present stage. Adv. Gerontol. 2013; 26 (3): 540-3.
48. Usuga-Vacca M., Marin-Zuluaga D. J., Castellanos J. E., Martignon S. Association between root/coronal caries and individual factors in institutionalised elderly using ICDAS severity and activity. BMC Oral Health. 2021; 21 (1): 146. DOI: 10.1186/s12903-021-01520-4.
49. Bignozzi I., Crea A., Capri D., Littarru C., Lajolo C., Tatakis D. N. Root caries: a periodontal perspective. J. Periodontal Res. 2014; 49 (2): 143-63. DOI: 10.1111/jre.12094.
50. Larson T. D. Root Caries: Causes, Prevention, and Treatment. Northwest Dent. 2015; 94 (6): 21-2.
УДК 615.017 DOI 10.24412/2220-7880-2024-3-93-98
ОБРАТНЫЙ АГОНИЗМ: СЕЛЕКТИВНОСТЬ, СТРУКТУРНОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Чернавский М. С., Латышко О. В., Зыкин Р. Д., Галкин А. А.
ФГБОУ «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: chs.6981@gmail.com
Обзор посвящен систематизации представлений о явлении обратного агонизма, дифференциации его от схожего по эффекту антагонизма и анализу возможностей клинического применения. Подробно рассмотрены механизмы экспрессии а- и p-адренорецепторов при воздействии различных типов веществ. Выявлены общие закономерности процессов в системе лиганд - рецептор при воздействии инверсированных агони-стов для оценки потенциала их применения в клинической практике. Также выделен ряд лекарственных препаратов, действующих по принципу обратного агонизма, которые успешно используются при лечении различных нозологий в современной практике.
Ключевые слова: обратный агонизм, инверсированные агонисты, лиганд, рецептор, спонтанная активность.
INVERSE AGONISM: SELECTIVITY, STRUCTURAL EXPLANATION AND PRACTICAL VALUE
Chernavskiy M. S., Latyshko O. V., Zykin R. D., Galkin A. A.
Kirov State Medical University, Kirov, Russia, (610027, Kirov, K. Marx St., 112), e-mail: chs.6981@gmail.com
In the present review, our goal should be considered to be modernization of current knowledge on the phenomenon of the inverse agonism and differentiation of the last from antagonism, similar in effect, yet different in its nature. The mechanisms of expression of a- and p-adrenergic receptors under the influence of various types of substances are considered in detail. The general patterns of processes in the ligand-receptor system under the influence
of inverted agonists have been identified to assess the potential of their use in clinical practice. A number of drugs acting on the principle of the reverse organism have also been identified, which are successfully used in the treatment of various diseases in modern practice.
Keywords: inverse agonism, inverted agonists, ligand, receptor, spontaneous activity.
Введение
Развитие фармакологии в значительной степени связано с совершенствованием и расширением теоретического представления о механизмах молекулярно-рецепторных взаимодействий с сигнальными системами как эндогенных, так и экзогенных медиаторов.
Цель представленного обзора: систематизация данных о явлении обратного агонизма, дифференциация его от схожего по эффекту антагонизма и анализ возможности клинического применения.
Современное определение инверсированного, или обратного, агонизма и главное отличие данного явления от антагонизма заключается в полноценной способности обратного агониста к связыванию в ортостерическом сайте рецептора. В результате данного процесса наблюдается медиация эффекта связывания, противоположная влиянию прямого агониста (без участия дополнительных молекул в системе, в отличие от антагонизма) [1-5].
В настоящее время известно о свойстве рецептор-ных белков периодического внезапного приобретения активной конформации, влияющей на сигнальные системы клетки в отсутствии агониста. Данное явление изначально объяснялось наличием определенных эндогенных медиаторов в подобных системах, что позже было опровергнуто [6]. Дальнейшие исследования дополнили классическую теорию и привели к созданию концепции обратного, или инверсированного, агонизма - процесса, представляющего собой способность химического соединения к образованию связи с рецептором и формированию ответа, противоположного по действию агониста и более выраженного, чем у антагониста.
Наиболее подробно явления эффекта обратного агонизма были изучены у а- и p-адренорецепторов. Так, изучение структурных особенностей рецепторных кон-формаций и изменений, вызываемых их взаимодействием с лигандами, в последние десятилетия активно проводилось в основном на моделях р2-адренорецепторных систем. Первые кристаллические структуры были установлены фиксацией рецепторов в иммобилизованном состоянии, в связи с обратным агонистом, каразололом. Полученные в ходе исследований данные о состоянии рецепторов свидетельствуют об иных, нежели в случае «прямых» агонистов, изменениях молекулярных структур. Это подтверждается, в том числе, виртуальной симуляцией молекулярной динамики. Структурное моделирование предполагает разную степень поворота спиралей рецепторного аппарата в качестве ключевого механизма изменения конформации: выдвижение V и VI спиралей, одновременно происходящее с противоположно направленным движением III и VII [7-10, 12].
Теоретические представления о различных координационных состояниях рецепторного механизма были подтверждены с помощью рентгенологического свободно-электронного лазера (X-ray Free-Electron Laser, XFEL), в результате чего получено детальное описание конформационных состояний рецепторного блока в разных вариациях суперпозиции активных и неактивных комплексов. При более подробном представлении материала исследования становится очевидна роль подвижности спиралей и их элементов в реализации как
рецепторной селективности, так и эффекта обратного агонизма, напрямую связанных со структурными особенностями системы [5, 6].
ЯМР-спектроскопия выявила три состояния различных энергетических уровней молекулярных ор-биталей при исследовании G-белок ассоциированных рецепторов, характеризуемые соответствующими дифференцируемыми фазами молекулярных конформаций. Определенные типы лигандов (нейтральные антагонисты) не изменяют уровень активности рецепторов, зависящий от упомянутых условий, исходя из чего доказана селективная природа влияния разных типов ассоциируемых молекул на конформационную динамику. Интересно, что рецепторы, будучи относительно неподвижными системами, способны активировать дополнительные сигнальные пути [10].
На примере ß2-адренорецепторов показано, что различные G-белковые типы вырабатываются при определенных состояниях активности рецепторов, что приводит к различному потенциалу действия, индуцированному лигандами, включая обратный агонизм. Более того, рецепторные мутации могут изменять способность к связыванию ассоциированных белков, в случае чего повышается базовая активность системы, и в таком состоянии явление обратного агонизма способно восстановить изначальный, нормальный уровень активности рецепторов [8, 11, 12].
Экспрессия рецепторов также изменяет свойства лигандов: возникает обратный и частичный агонизм. Прямые и обратные агонисты способны стабилизировать межмолекулярные комплексы, к примеру, мономерные и димерные состояния рецепторов. G-белки, вероятно, уменьшают количество сайтов связывания с обратно аго-нистирующим лигандом через сдвиг среднего состояния конформации в более активное и таким образом могут считаться аллостерическими модуляторами. В дополнение к вышесказанному, различная стехиометрия Ga, Gßy и гуанозин-нуклеотидов также изменяет активность рецепторов. Связь обратных агонистов с G-белками и их ассоциированными рецепторами в настоящее время не доказана из-за высокой степени изначальной связанности данных элементов [13].
а1-адренорецепторы. Детальное изучение а1-подтипа адренорецепторов проводилось с использованием разных видов клеточных культур: фибробласто-подобных тканей приматов почечного происхождения (COS-7), эпителиальных клеток-производных яичников китайского хомячка (CHO), эмбриональных тканей почки человека (HEK) и нескольких других типов, модифицированных клонами рецепторов естественной конфигурации. В одном из исследований клеточный биоптат шейки матки крысы подвергался стимуляции токсином микроорганизма Bordetella pertussis, что ускорило связывание G-белок сопряженных рецепторов с селективным обратным агонистом а1-рецепторного подтипа (WB 4101). Однако реакция связывания замедлялась в присутствии фенилэфрина, а при наличии фентоламина отмечалось изменение эффектов взаимодействия, зависящих от концентрации медиаторов. Согласно полученным результатам, а1-адренорецепторы не участвуют в изученном взаимодействии [13].
аы-адренорецепторы. В 1999 году было проведено изучение эффекта обратного агонизма на примере более чем 20 веществ, представляющих различные химические группы, включая N-арилпиперазины, 1,4-дигидропири-дины, имидазолы, бензодиоксаны, фенилалкиламины и хиназалиноны (квиназолиноны), путем рассмотрения их способности к ингибированию основной, или базаль-ной, скорости синтеза инозитолфосфата клетками COS-7 клеточной линии. Среди N-арилпиперазинов определенные соединения, к примеру, WAY 100365, проявили в достаточной степени выраженный обратный агонизм, остальные вещества возможно распределить в минимальное проявление эффекта и промежуточную группу «средней» выраженности эффекта. Некоторые соединения, применяемые при фармакотерапии (альфузозин, фентоламин, празозин, спиперон и тетразозин), показали высокую способность к проявлению обратного агониз-ма [14, 15].
В результате научного поиска был подтвержден выраженный эффект обратного агонизма в реакции синтеза инозитолфосфата для BMY 7378, фентоламина, празозина и WB 4101, а также HV 723. В качестве дальнейшей проверки гипотезы проведено изучение свойств положительного эффекта обратной клеточной регуляции, результаты которого в общих чертах сходны с изучением изменений активности синтеза инозитолфосфата, но для отдельных соединений (BMY 7378, WB 4101) обратный агонизм более выражен, чем в предыдущих экспериментах. В это же время фентоламин и HV 723 имеют менее выраженную способность к обратному агонизму в исследовании обратной регуляции, чем при синтезе инозитолфосфата [16].
Ни празозин, ни силодозин не проявили инверсированного агонизма в ходе реакции синтеза, но в ряде случаев празозин ингибировал активность G-белок связывающих рецепторов, вместе с чем силодозин уменьшил выраженность ингибирующей способности празозина в упомянутых реакциях, подтверждая присутствие влияния обратного агонизма ввиду присутствия нейтрального антагониста [16].
По результатам ряда научных исследований возможно сделать вывод о наличии у большинства, но далеко не у всех антагонистов, способности к проявлению обратного агонизма при влиянии на а1-адренорецепторы, а выраженность данного свойства варьирует между различными химическими классами соединений. Таким образом, остается вероятность влияния выборочного пути агонизма, зависящего от определенного строения молекулы, в реализации эффекта обратного агонизма.
а^-адренорецепторы. Явление инверсированного агонизма в а1В-адренорецепторных системах было описано при изучении модели частично модифицированных популяций рецепторов тканей хомячков. Исследователи демонстрируют ингибирование синтеза инозитол-фосфата празозином и фентоламином. В последующих исследованиях были проведены эксперименты с человеческими образцами естественных и частично мутировавших пулов рецепторов а1В. Большинство изученных лигандов продемонстрировало ингибирующие свойства при взаимодействии с частично мутантными вариантами, а с естественными рецепторами обратного агонизма не было зафиксировано. Также не было выявлено явной закономерности в разных уровнях афинности между двумя изученными группами рецепторов и их лигандами.
При использовании активности фосфолипазы D в качестве критерия в процессе исследования частично мутантной популяции, обратный агонизм обнаружен
при реакции с рядом лигандов, среди которых 5-метил-уропиридил и тамсулозин отличаются чрезвычайно низкой эффекторной активностью [17-20].
аю-адренорецепторы. Данный тип адренорецеп-торов в наименьшей степени был изучен на предмет инверсированного агонизма в отличие от других субпопуляций, но имеющиеся данные свидетельствуют о способности большинства упомянутых соединений к уменьшению основного уровня свободного внутриклеточного содержания катионов кальция в фибробла-стоподобных клеточных культурах Rat-1 после переноса а1В-адренорецепторов на их поверхность. Также было зафиксировано внутриклеточное перераспределение данного типа рецепторов при воздействии празозина на культуру клеток [21].
Неожиданные свойства инверсивного агонизма продемонстрировал ряд соединений, ранее считавшихся антагонистами, при взаимодействии с клонированными субпопуляциями а1-адренорецепторов. Данный эффект был отмечен на примере различных биологических видов и широкого ряда экспрессивных систем (COS-7, CHO, HEK, Rat-1 - культур), что свидетельствует об универсальном характере подобной реакции. Несмотря на то, что основной целью большинства исследований был синтез инозитолфосфата, инверсированный агонизм также отмечался в виде активации различных сигнальных путей и отложенных реакций (например, положительной обратной рецепторной регуляции). Также изучаемое явление наиболее часто фиксировалось при взаимодействии с частично мутировавшими рецепторами, в отличие от естественной популяции, что дополнительно подтверждает важность базового уровня активности системы для обнаружения обратного агонизма [22-25].
ß-адренорецепторы изучены более широко, чем a-адренорецепторы, в частности, по исторической причине: ß2-адренорецепторы стали первыми успешно клонированными G-белок связывающими рецепторами и представляют собой стандарт модели при изучении G-ассоциированных рецепторных систем. ß-адренорецепторы - единственная субпопуляция семейства рецепторов, для которой был обнаружен и описан инверсированный агонизм in vivo. Но в то же время сведений об изучении обратного агонизма в системе ßз-адренорецепторов не получено.
В популяции ß1-адренорецепторов инверсированный агонизм изучен путем транс-переноса клеточных линий, по большей части, на модели HEK клеток. Преобразование культур проводилось с использованием естественных типов ß1-адренорецепторов, но также зафиксированы исследования с использованием частичных мутантных вариаций.
Большинство исследователей использовало скорость синтеза цАМФ в качестве критерия обратного агонизма в системе. Ингибирование базового уровня образования цАМФ было связано с воздействием метопро-лола, CGP 20, 712, но не обнаружено для пропранолола. Буциндолол, в реакции с человеческими рецепторами, и каразолол, при взаимодействии с рецепторами индейки, проявили свойства частичного агонизма, хотя в модели ß2-AR демонстрируют исключительные свойства инверсированного агонизма. Также понижение базаль-ного уровня синтеза цАМФ обнаружено для CGP20,712 в передней доле гипофиза крысы, представляющей собой скопление ß1-адренорецепторов. Восстановление же функции наблюдается при введении карведилола или обработки токсином коклюша (Bordetellapertussis) [6, 8, 26].
в2-адренорецепторы. р2-популяция рецепторов была подвергнута изучению на различных моделях клеточных тканей: TOS-7, ВС3Н1, СН^ СНО, НЕК, NG 108-15, Н9С2, фибробластов. Результаты более 20 исследований продемонстрировали ингибирование базового уровня синтеза цАМФ на естественном типе в2-адренорецепторов. Также наличие проявлений инверсивного агонизма подтверждается антагонизмом сниженной скорости образования цАМФ в присутствии лиганда со значительно более слабо выраженным свойством обратного агонизма или нейтрального антагониста [27-29].
В ряде исследований используется положительная обратная регуляция для изучения данного эффекта. К примеру, при воздействии бетаксолола на NG108-15 клеточную культуру клетки с мутантным рецепторным пулом подвергались меньшему изменению влияния обратной клеточной регуляции, чем клетки с естественным типом рецепторов [29].
После направленного изучения эффекта обратного агонизма выявлено, что количество молекул, у которых были обнаружены способности к такому взаимодействию, значительно возросло и первым классом веществ, подвергшимся подобному расширению, стали В-карболины. Вещества данной химической группы имеют доказанный антагонистический эффект на ре-цепторные популяции при наличии бензодиазепинов в системе, но в их отсутствие сами способны связываться с рецепторами и вызывать эффект, обратный влиянию антагонизируемого класса [30, 31].
Клиническое применение инверсированного агонизма.
В настоящее время известны свойства обратного агонизма у антипсихотиков, антидепрессантов и многих других терапевтических групп, направленных на изменение психической активности и воздействующих на се-ротониновые, дофаминовые, гистаминовые, опиоидные, каннабиоидные и мускариновые рецепторы. По данным литературных источников были выделены самые известные лекарственные препараты, которые проявляют свойства инверсированных агонистов (табл.) [32-35].
Таблица
Клинически значимые инверсированные агонисты
Рецептор-мишень Подтип рецептора Пример инверсированного агониста
Серотонинергический 5НТ2С Клозапин, оланзапин, рисперидон
Холинергический М1 Пирензепин
Холинергический М3 Дарифенацин, толтеронид
Кроме вышеперечисленных лекарственных препаратов, исследователи выделяют и другие соединения, обладающие свойствами инверсированных агонистов. Их дальнейшее изучение в области лиганд-рецепторного взаимодействия и проявляемых клинических эффектов на сегодняшний день является актуальной задачей.
Гистаминовые рецепторы. Гистаминергические рецепторы Нь Н2, Нз проявляют базовую активность, а при воздействии антагонистов к Н^типу, цетири-зину и лоратадину, уменьшают рецепторную активность и фиксируют неактивную конформацию рецептора, действуя как обратные агонисты. Антагонисты Н2-гистаминэргических рецепторов цитидин, ранитин и фамотидин снижают скорость синтеза цАМФ, также проявляя свойства инверсированного агониста [33-35].
Адренорецепторы. Бета-блокаторы карведилол и буциндолол имеют менее выраженные свойства обратного агонизма, чем пропранолол и надолол, однако и их терапевтические свойства связаны с данным явлением. Другим примером в данной группе можно назвать купирование приступов некоторых психических заболеваний клозапином [36, 37].
ГАМК-рецепторы. Бензодиазепины, связанные с ГАМК-рецепторами, составляют пентамерную структуру, состоящую из а, в и У"- субъединиц в различных сочетаниях, в зависимости от отдельного вещества химического класса. Различные соединения, в том числе: анестетики, используемые для наркоза, бензодиазепины, барбитураты, гипнотики и противоэпилептические препараты действуют как обратные агонисты [38, 39].
Опиоидные рецепторы. Налоксон проявляет себя в качестве обратного агониста при действии на ц-рецепторы в тканях, прошедших премедикацию морфином, стимулируя образование цАМФ, но одновременно ингибируя связывание энзимов с ГТФ [40].
Серотониновые рецепторы. 5-гидрокситриптами-новые рецепторы, задействованные в психической активности (в процессах запоминания), могут при связывании с обратными агонистами угнетать свою функцию, чем обуславливается купирование приступов психозов. Вещества, способные к данному действию, - миртазапин, хлорпромазин, рисперидон, миансерин [41-43]. Несправедливо также будет утверждать, что все соединения, связывающиеся с дофаминовыми рецепорами, имеют свойства антагонистов: к примеру, галоперидол и кло-запин проявляют эффект обратного агонизма по отношению к 5НТ2С рецепторам.
Кроме того, перспективным направлением становится использование обратных агонистов при фармакотерапии заболеваний, вызванных усилением ба-зальной рецепторной активности. К таким нозологиям можно отнести мутации рецепторных популяций и рост плотности рецепторов в ткани: аутосомно-доминантная гипокальциемия, метафизальная хондродисплазия Ян-сена, неиммунный гипертиреоз и пигментный ретинит [44, 45]. Базовая рецепторная активность также
Рецептор-мишень Подтип рецептора Пример инверсированного агониста
Ангиотензиновый АТ1 Кандесартан, ирбесартан, олмесартан
Адренергический альфа Празозин, теразозин
Адренергический бета Метопролол, пропранолол, карведилол, тимолол
Гистаминовый Н1 Цетиризин, лоратадин
Гистаминовый Н2 цитидин, ранитин, фамотидин
Каннабиноидный СВ1 Римонабант
Лейкотриеновый CysLTl Монтелукаст, зафирлукаст
Окситоциновый OXTR Атозибан
Опиоидный ц Налоксон
коррелирует с образованием опухолей: мутации рецеп-торных полей могут ускорять метаболизм определенных клеток и таким образом приводить к росту раковых клеток и метастазированию. В частности, патология рецепторов тиреотропного гормона увеличивает темпы образования аденилатциклазы, стимулирует рост и пролиферацию тироцитов и, как показывают исследования, является причиной некоторых разновидностей тирео-идных опухолей с развитием гипертироидизма [46-51].
Заключение
Таким образом, дифференцирование обратного агонизма, в том числе выявление различий со схожим по клиническому эффекту антагонизмом, является сложной задачей, так как выраженность проявлений инверсированного воздействия зависит от выбранного для исследования химического вещества (хотя и прослеживается определенная закономерность для отдельных классов веществ). Но применение данного эффекта в клинической практике достаточно эффективно ввиду популярности назначений препаратов с действующими веществами, проявляющими свойства обратного агонизма, для лечения широкого ряда заболеваний.
Поэтому актуальной задачей является поиск нового подхода к дизайну фармакотерапии, который будет основан не только на простых эффектах лиганд-рецепторного взаимодействия, но и на частных признаках регулятор-ных биологических систем. Особое внимание необходимо уделить активности отдельных элементов и их взаимодействию, нозологических форм, нуждающихся в терапии, и их влиянии на базовое состояние организма, а также частной патофизиологии отдельного клинического случая. Дополнительная сложность в данной сфере исследований состоит во множестве свойств отдельных соединений и резкой вариабельности степени выраженности обратного агонизма от минимальных изменений структур и концентраций веществ.
Потенциально исследования в области инверсированного агонизма способны раскрыть пути к повышению эффективности фармакотерапии с меньшим количеством и вероятностью возникновения нежелательных эффектов, чем в применяемой в настоящее время практике.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. DeVree B. T., Mahoney J. P., Vélez-Ruiz G. A. Allosteric coupling from G protein to the agonist-binding pocket in GPCRs. Nature. 2016; 535 (7610): 182-6.
2. Goetz A., Lanig H., Gmeiner P. Molecular dynamics simulations of the effect of the G-protein and diffusible ligands on the p2-adrenergic receptor. J Mol Biol. 2011; 414 (4): 611-23.
3. Cullum S. A., Platt S., Dale N. Mechano-sensitivity of p2-adrenoceptors enhances constitutive activation of cAMP generation that is inhibited by inverse agonists. Communications Biology. 2024; 7 (1): 417.
4. Lyapina E., Marin E., Gusach A. Structural basis for receptor selectivity and inverse agonism in S1P5 Receptors. Nature Communications. 2022; 13 (4736): 1-14.
5. Rochais F., Vilardaga J. P., Nikolaev V. O. Real-time optical Recording of 61-adrenergic receptor activation reveals supersensitivity ofthe Arg389 variant to carvedilol. J. Clin. Investig. 2007; 117: 229-235.
6. Kenakin T. Inverse, protean, and ligand-selective agonism: matters of receptor conformation. FASEB J. 2001; 15 (3): 598-611.
7. Delos Santos N. M., Gardner L. A., White S. W. Characterization of the residues in Helix 8 Of the Human p1-adrenergic
receptor that are involved in coupling the receptor to G proteins. J. Biol. Chem. 2006; 281: 12896-907.
8. Cherezov V., Rosenbaum D. M., Hanson M. A. Highresolution crystal structure of an engineered human 62-adrenergic G protein-Coupled receptor. Science. 2007; 318: 1258-65.
9. Heng J., Hu Y., Pérez-Hernández G. Function and dynamics of the intrinsically disordered carboxyl terminus of p2 adrenergic receptor. Nature Communications. 2023; 14 (1): 2005.
10. Rasmussen S. G. F., Choi H. J., Rosenbaum D. M. Crystal structure of the human p2 adrenergic G-Protein-coupled receptor. Nature. 2007; 450: 383-87.
11. Michel M. C., Michel-Reher M. B., Hein P. A Systematic Review of Inverse Agonism at Adrenoceptor Subtypes. Cells. 2020; 9 (9): 1923.
12. Vanni S., Neri M., Tavernelli I., Rothlisberger U. Predicting novel binding modes of agonists to p adrenergic Receptors using allatom molecular dynamics simulations. PLoS Comput. Biol. 2011; 7: e1001053.
13. Selkirk J. V., Price G. W., Nahorski S. R. Cell type-specific Differences in the coupling of recombinant mGlu1 receptors to endogenous G protein sub-populations. Neuropharmacology. 2001; 40: 645-56.
14. Yuzlenko O., Kiec-Kononowicz K. Potent adenosine A1 and A2A receptors antagonists: recent developments. Curr. Med. Chem. 2006; 13 (30): 3609-25.
15. Ligt R. A., IJzerman A. P. Intrinsic activity at adenosine A1 receptors: partial and inverse agonism. Curr. Pharm. Des. 2002; 8 (26): 2333-44.
16. Khilnani G., Khilnani A. K. Inverse agonism and its therapeutic significance. Indian journal of pharmacology. 2011; 43: 492-501.
17. Hein P., Goepel M., Cotecchia S., Michel M. C. A quantitative analysis of antagonism and inverse agonism at wildtype and constitutively active hamster am-adrenoceptors. Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001; 363: 34-39.
18. Staus D. P., Wingler L. M., Pichugin D. Detergent-and phospholipid-based reconstitution systems have differential effects on constitutive activity of G-protein-coupled receptors. J. Biol. Chem. 2019; 294 (36): 13218-223.
19. Nguyen K. D.Q., Vigers M., Sefah E. Homo-oligomerization of the human adenosine A2A receptor is driven by the intrinsically disordered C-terminus. Elife. 2021; 10: e66662.
20. Stevens P. A., Bevan N., Rees S., Milligan G. Resolution of inverse agonist-induced up-regulation from constitutive activitiy mutants of the a1b-adrenoceptor. Mol. Pharmacol. 2000; 58: 438-48.
21. McCune D. F., Edelmann S. E., Olges J. R. Regulation of cellular localization and signaling properties of the and a1D-adrenoceptors by agonists and inverse agonists. Mol. Pharmacol. 2000; 57: 659-66.
22. Leysen H., Walter D., Christiaenssen B., Vandoren R. GPCRs Are Optimal Regulators of Complex Biological Systems and Orchestrate the Interface between Health and Disease. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (24): 13387.
23. Pauwels P. J., Rauly I., Wurch T. Dissimilar pharmacological responses by a new series of imidazoline derivatives at precoupled and ligand-activated a2A-adrenoceptor states: Evidence for effector pathway-dependent differential antagonism. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 305: 1015-23.
24. Janicot R., Garcia-Marcos M. Get Ready to Sharpen Your Tools: A Short Guide to Heterotrimeric G Protein Activity Biosensors. Mol. Pharmacol. 2024; 106 (3): 129-144.
25. Wu Y., Jensen N., Rossner M. J., Wehr M. C. Exploiting Cell-Based Assays to Accelerate Drug Development for G ProteinCoupled Receptors. Int. J. Mol. Sci. 2024; 25 (10): 5474.
26. Sato T., Baker J., Warne T. Pharmacological analysis and structure determination of 7-methylcyanopindolol-bound p1-adrenergic receptor. Mol. Pharmacol. 2015; 88: 1024-34.
27. Fayed M. S., Saleh M. A., Sabri N. A., Elkholy A. A. p1-adrenergic receptor polymorphisms: a possible genetic predictor of bisoprolol response in acute coronary syndrome. Future Sci OA. 2023; 9 (10): FSO895.
28. Malik R. U., Ritt M., DeVree B. T. Detection of G protein-selective G protein-coupled receptor (GPCR) conformations in live cells. J. Biol. Chem. 2013; 288: 17167-178.
29. Baker J. G., Hall I. P., Hill S. J. Agonist and inverse agonist actions of B-blockers at the human 62-adrenoceptor provide evidence for agonist-directed signaling. Mol. Pharmacol. 2003; 64: 1357-69.
30. Wallace T. L., Martin W. J., Arnsten A. F. T. Kappa opioid receptor antagonism protects working memory performance from mild
stress exposure in Rhesus macaques. Neurobiol Stress. 2022; 21: 100493.
31. Vila-Merkle H., González-Martínez A., Campos-Jiménez R. Sex differences in amygdalohippocampal oscillations and neuronal activation in a rodent anxiety model and in response to infralimbic deep brain stimulation. FrontBehav. Neurosci. 2023; 17: 1122163.
32. Аляутдин Р. Н., Романов Б. К. Инверсированные агони-сты: больше, чем антагонисты? Безопасность и риск фармакотерапии. 2014; (4): 6-11.
33. Raveendran V. V., Smith D. D., Tan X. Chronic ingestion of ^-antihistamines increase progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-/- mice. PLoS One. 2014; 9 (7): e102165.
34. Zappia C. D., Granja-Galeano G., Fernández N. Effects of histamine H1 receptor signaling on glucocorticoid receptor activity. Role of canonical and non-canonical pathways. Sci Rep. 2015; 5: 17476.
35. Conrad M., Söldner C. A., Sticht H. Effect of Ions and Sequence Variants on the Antagonist Binding Properties of the Histamine H1 Receptor. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (3): 1420.
36. Yang Y. L., Xiang Z. J., Yang J. H. Association of ß-blocker use with survival and pulmonary function in patients with chronic obstructive pulmonary and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Eur. Heart J. 2020; 41 (46): 4415-22.
37. Nguyen L. P., Omoluabi O., Parra S. Chronic exposure to beta-blockers attenuates inflammation and mucin content in a murine asthma model. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008; 38: 256-62.
38. Murphy J. M., Jackie J., Mellor-Burke J. BDZ inverse agonist RO15-4513 exerts prolonged and selective suppression of ethanol intake in alcohol preferring Rats. Psychopharmacology. 1994; 115: 325-31.
39. Wang F., Xu Z., Yen C. T. 6,2' Dihydroxyfl avone, a subtype-selective partial inverse agonist of GABAA receptor benzodiazepine site. Neuropharmacology. 2007; 53: 574-82.
40. Tao Y. M., Yu C., Wang W. S. Heteromers of ц opioid and dopamine D1 receptors modulate opioid-induced locomotor sensitization in a dopamine-independent manner. Br. J. Pharmacol. 2017; 174 (17): 2842-61.
41. Galeazzi R., Massaccesi L., Piva F. Insights into the influence of 5-HT2c aminoacidic variants with the inhibitory action of serotonin inverse agonists and antagonists. J. Mol. Model. 2014; 20 (3): 2120.
42. Cheng L., Xia F., Li Z., Shen C. Structure, function and drug discovery of GPCR signaling. Mol. Biomed. 2023; 4 (1): 46.
43. Meltzer H. Y., Roger-Mills R., Revell S. Pimavanserin, a Serotonin 2A Receptor Inverse Agonist, for the Treatment of Parkinson's Disease Psychosis. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 881-92.
44. Milligan G. Constitutive activity and inverse agonists of G protein-coupled receptors: a current perspective. Mol. Pharmacol. 2003; 64: 1271-76.
45. Fasciani I., Carli M., Petragnano F. GPCRs in Intracellular Compartments: New Targets for Drug Discovery. Biomolecules. 2022; 12 (10): 1343.
46. Chaudhary P. K., Kim S. An Insight into GPCR and G-Proteins as Cancer Drivers. Cells. 2021; 10 (12): 3288.
47. Xu C., Zheng L., Li D., Chen G. CXCR4 overexpression is correlated with poor prognosis in colorectal cancer. Life Sci. 2018; 208: 333-40.
48. Bao S., Darvishi M., Al-Haideri M. T. CXC chemokine receptor 4 (CXCR4) blockade in cancer treatment. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2023; 149 (10): 7945-68.
49. Yang X., Wu Y., Xu S. Targeting the inward rectifier potassium channel 5.1 in thyroid cancer: artificial intelligence-facilitated molecular docking for drug discovery. BMC Endocr. Disord. 2023; 23 (1): 113.
50. Mon S. Y., Riedlinger G., Abbott C. E. Cancer risk and clinicopathological characteristics of thyroid nodules harboring thyroid-stimulating hormone receptor gene mutations. Diagn. Cytopathol. 2018; 46: 369-77.
51. Kyrilli A., Paternot S., Miot F. Commentary: Thyrotropin Stimulates Differentiation Not Proliferation of Normal Human Thyrocytes in Culture. Front Endocrinol (Lausanne). 2017; 8: 214.
УДК 616.314-002-06-036.2-053.2 DOI 10.24412/2220-7880-2024-3-98-104
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ КАРИЕСА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ СРЕДИ ДЕТСКОГО НАСЕЛЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
12Хадыева М. Н.
1ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России (420012, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49), е-таП: madina-565@mail.ru 2Стоматологическая клиника ООО «УниДент», г. Казань, Россия (421001, г. Казань, ул. Чистопольская, д.79)
Распространенность кариеса и его осложнений не имеет тенденций к снижению. Кариес и его осложнения повсеместно распространены среди всего населения земли, причем в детском возрасте интенсивные поражения зубов кариесом влекут за собой серьезные последствия для челюстно-лицевой системы и для организма ребенка в целом. При анализе литературных данных последних десяти лет было установлено что, несмотря на внедрение новых систем и мер по профилактике стоматологических заболеваний в детском возрасте, ежегодно в мире регистрируются более 1,8 млрд новых случаев кариозных заболеваний зубов. Однако распространенность кариеса может варьировать в зависимости от континента, медико-социальных, биологических факторов, а также ряда других причин. Стоит отметить, что кариес поражает детей самых ранних лет, может проявиться сразу после прорезывания зубов и при отсутствии своевременного лечения кариозный процесс переходит в воспаление пульпы и периапикальных тканей зуба. Для кариозного процесса в раннем детском возрасте характерна множественность дефектов, расположенных практически на любой поверхности коронковой части, также часто на молочных зубах возникает циркулярный кариес, который поражает большое количество твердых тканей зуба. Поиск новых подходов, способов и методов профилактики распространения стоматологических заболеваний является актуальной задачей современного общества.
Ключевые слова: кариес и его осложнения, временные зубы, детский возраст.
