CC BY
174
УДК 612.172.
БЕТА3- АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ МИОКАРДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
В.И. ЦИРКИН***, А.Д. НОЗДРАЧЕВ***, Ю.В. КОРОТАЕВА**
*Казанский государственный медицинский университет, г. Казань **Вятский государственный университет, г. Киров
***Санкт-Петербургский государственный университет, г. Санкт-Петербург [email protected]
Представлены данные литературы, свидетельствующие о важной роли бета3-адренорецепторов (АР) желудочков и предсердий. Их активация изменяет сократимость (у желудочков - снижает, у предсердия - повышает), снижает степень автоматии, но при хронической активации препятствует развитию патологической гипертрофии и сердечной недостаточности. В основе этих эффектов лежат активация NO-синтазного пути, т.е. рост активности NO- син-таз и продукции NO, активация гуанилатциклазы, рост содержания цГМФ, активация протеинкиназы G, что повышает фосфорилирование клеточных эффекторов.
Ключевые слова: миокард, бета3-адренорецепторы, инотропный эффект, хро-нотропный эффект, гипертрофия миокарда, сердечная недостаточность
V.I. TSIRKIN, A.D. NOZDRACHEV, YU.V. KOROTAEVA. BETA3-ADRE-NGRECEPTORS OF THE MYOCARDIUM (REVIEW)
The paper provides information about the presence of beta3- adrenоceptors (ARs) in the myocardium of humans and animals. Their activation causes negative ino-tropic, chronotropic and lusitropic effects, and counteracts the development of myocardial hypertrophy. Underlying all of these effects is the activation of NO-synthase way. Beta3-AR activation prevents the development of heart failure (by reducing the damaging effect of high concentrations of catecholamines), but can also cause the development of acute heart failure, which is especially likely in patients of cardiological profile with the constant reception of beta1-AR and beta2-AR blockers. The question of the possibility relief of such state with the use of mildronate and other exogenous sensitizers of beta1-AR and beta2-AR is discussed.
Keywords: myocardium, beta3-adrenoreceptors, inotropic effect, chronotropic effect, hypertrophy, heart failure
Введение
Впервые нетипичные бета-адренорецепторы (АР), т.е. ни бета1-АР, ни бета2-АР были выявлены в бурых жировых клетках (адипоцитах) крыс в 1984 г. при использовании таких агонистов, как препараты BRL 26830А, BRL 33725А и BRL 35135А [1]. Авторы показали, что при активации этих нетипичных Ар повышается интенсивность липолиза. Эти наблюдения были неоднократно подтверждены, а нетипичные бета-АР адипоцитов крыс и мышей назвали бета3-АР [2-4]. Для их изучения использовали селективный агонист препарат BRL37344 и упомянутые выше селективные антагонисты [2-4]. В опытах с адипоцитами грызунов было показано, что бета3-АР блокируется пропранололом [2,4], хотя по данным [5], пропранолол, блокируя бета1-АР и бета2-АР, не блокирует бета3-АР. Полагают [6], что в бурых адипоцитах бета3-АР ассоциированы с Gi-бел-ком, и, в конечном итоге, взаимодействие катехола-минов с бета3-АР адипоцитов приводит к активации
митоген-активируемой протеинкиназы (ERK1/2), которая причастна к регуляции пролиферации, диф-ференцировки клеток и апоптоза. Бета3-АР были клонированы в 1980-х гг. [7, 8].
Забегая вперед отметим, что при исследовании бета3-АР миокарда человека и животных в настоящее время также используются селективный агонист препарат BRL37344 [9,10-17], селективные антагонисты бета3-АР, в том числе препарат SR59230 [15], препарат L-748,337 [12], а также неселективный блокатор бета1-, бета2- и бета3-АР бупранолол [12,18] и неселективный блокатор бе-та-г и бета2-АР надолол [11, 12, 15, 18].
Показано [7,9-24], что миокард содержит бе-та3-АР. Это было установлено в отношении сердца лягушки [15], левого желудочка мыши [16], папиллярных мышц крысы [14], миокарда желудочков крысы [10], кардиомиоцитов крысы [11], а также миокарда желудочков морской свинки [10], хорька [10], собаки [10, 17] и человека [9, 12, 13, 18, 19, 22, 24 ], в том числе желудочков сердца [18, 22, 24] и
предсердий человека [12]. Установлено, что активация бета3-АР вызывает инотропный, хронотропный, лузитропный и другие эффекты, имеющие важное клиническое значение. Рассмотрим данные литературы об этих эффектах более подробно.
Инотропные эффекты. Согласно данным литературы [7, 9,10,12-16,18,19,21-25], активация бета3-Ар кардиомиоцитов желудочков сердца (но не предсердий) вызывает отрицательный инотропный эффект. Для активации бета3-АР авторами были использованы селективный агонист бета3-АР препарат BRL37344 [9,10,13-17] и реже - препараты SR58611 (амибегрон, или ат^едгоп) [10, 12], ^316 243 [10], а также частичный агонист бета3-Ар препарат CGP 12177 [10,12]. Эффект агонистов блокировался селективным антагонистом бета3-АР препаратом SR59230 [15], а также неселективным антагонистом бетатАР, бета2-АР и бета3-АР бупра-нололом [18]. Так, опыты с биоптатами сердца человека [9] показали, что селективный агонист бе-та3-АР препарат BRL 37344 вызывает отрицательный инотропный эффект. Позже эти же авторы [10] выявили, что степень проявления отрицательного инотропного эффекта активации бета3-Ар варьирует в зависимости от видовой принадлежности сердца. Это было уточнено в опытах с полосками миокарда желудочков лягушки [15], крысы [14,18,24], мыши [16,25] и человека [13] с использованием селективных агонистов бета3-АР препаратов BRL37344, SR58611 и ^ 316 243, и частичного агониста препарата CGP12177. Так, в опытах на сердце мыши [25] показано, что активация бета3-АР снижает силу сокращения, и этот эффект блокируется ингибиторами NO-синтазы. Действительно, у мышей, но-каутных по гену бета3-АР, активация бетатАР и бета2-АР изопротеренолом вызывала положительный инотропный эффект, который был выше, чем у диких мышей, т.е. при наличии бета3-АР. При инги-бировании NO-синтазы у мышей дикого типа эффект изопротеренола возрастал, а у нокаутных мышей, т.е. в отсутствии бета3-АР, он не менялся. На биоптатах миокарда человека [13] показано, что агонист бета3-АР препарат BRL37344 вызывает отрицательный инотропный эффект. Установлено [14], что на папиллярных мышцах желудочка крысы селективный агонист бета3-АР препарат BRL 37344 вызывает отрицательный инотропный эффект. С помощью метода Вестерн-блоттинг-анализа на сердце лягушки выявлено наличие бета3-АР [15]. При этом активация бета3-АР их селективным аго-нистом препаратом BRL 37344 вызывала отрицательный инотропный эффект, который не блокировался антагонистом бетатАР и бета2-АР надоло-лом, а также неселективным антагонистом альфа-АР фентоламином, но блокировался специфическим антагонистом бета3-АР препаратом SR 59230. Показано [16], что активация бета3-АР миокарда левого желудочка мыши высокими концентрациями катехоламинов, а также селективным агонистом бета3-АР препаратом BRL 37344 вызывает отрицательный инотропный эффект. В обзорных работах ряда авторов [7,19,21-23] также отмечается, что в
миокарде с участием бета3-АР реализуется отрицательный инотропный эффект.
Выявлено [18,24], что в крови человека имеются антитела к бета3-АР, которые при взаимодействии с этими рецепторами выступают в роли их агониста, вызывая отрицательный инотропный эффект. При сердечной недостаточности уровень этих антител к бета3-АР повышен, что может быть одной из причин развития сердечной недостаточности [18, 24]. Так, авторы [18] отмечают, что при сердечной недостаточности у человека вырабатываются ауто-антитела к бета3-АР миокарда, которые выступают в роли агонистов этих рецепторов. Исследователи в опытах с культурой неонатальных кардиомиоцитов крысы показали, что при воздействии аутоанти-тел возникает отрицательный инотропный эффект, который не блокируется неселективным бета1- и бета2-антагонистом надололом, однако блокируется неселективным антагонистом бета-АР бупрано-лолом, а также бета3-АР специфическим антигеном, который связывает антитела к бета3-АР и тем самым препятствует их действию на бета3-АР. В опытах на крысах в условиях in vivo показано [24], что при активации бета3-АР их антителами, которые выступают в качестве агонистов бета3-АР, возникает отрицательный инотропный эффект.
В отличие от кардиомиоцитов желудочков, кардиомиоциты предсердий в ответ на активацию бета3-АР повышают силу сокращений, т.е. активация этих рецепторов сопровождается положительным инотропным эффектом [12]. Действительно, в опытах с биоптатами предсердий человека установлено, что активация бета3-АР селективными агонистами бета3-АР препаратами BRL 37344 и SR58611, а также частичным агонистом бета3-АР препаратом CGP12177 сопровождается положительным инотропным эффектом. Однако этот эффект был намного ниже (составлял всего 10%), чем положительный инотропный эффект от активации бетагАР и бета2-АР изопреналином [12]. Авторы выявили, что эффект агонистов бета3-АР блокировался антагонистом этих рецепторов препаратом L-748,337, а также неселективным антагонистом бе-та-т, бета2- и бета3-АР бупранололом, но не блокировался антагонистом бета!- и бета2-АР надололом.
Хронотропный эффект активации бе-та3-АР. Данные литературы, касающиеся характера изменения частоты сердечных сокращений при активации бета3-АР, малочисленны, но все они указывают на то, что в этом случае развивается отрицательный хронотропный эффект [11,18,24]. Так, в опытах с кардиомиоцитами предсердий крысы установлено [11], что специфический агонист бета3-АР препарат BRL 37344 снижает частоту спонтанных сокращений, в то время как неспецифический агонист бета!- и бета2-АР изопротеренол повышает ее, а его положительный хронотропный эффект блокируется антагонистом бета!- и бета2-АР надололом. Ряд авторов [18], как уже отмечалось выше, использовали в качестве агониста бета3-АР аутоан-титела к этим рецепторам. В опытах с культурой неонатальных кардиомиоцитов крыс они показали,
что введение аутоантител вызывает отрицательный хронотропный эффект, который не блокировался неселективным антагонистом бета1- и бета2-АР надололом, но блокировался неселективным антагонистом бета1-, бета2- и бета3-АР бупрано-лолом, а также бета3-АР специфическим антигеном. В опытах на крысах в условиях in vivo показано [24], что при активации бета3-АР их антителами, которые выступают в качестве агонистов бета3-АР, возникает отрицательный хронотропный эффект.
Лузитропный эффект активации бета3-АР. Выявлено [26], что активация бета3-АР тормозит процесс расслабления кардиомиоцитов, что объясняется снижением активности работы Са-насоса саркоплазматического ретикулюма (SERCA) вследствие торможения процесса фосфорилирова-ния фосфоламбана.
Активация бета3-АР как механизм, препятствующий гипертрофии миокарда. При исследовании левого желудочка мыши подтверждены [16] известные наблюдения о том, что при искусственном создании поперечного сужения аорты происходит расширение левого желудочка (ди-латация) и его гипертрофия. Как следствие - развиваются систолическая дисфункция и сердечная недостаточность. Оказалось, что введение агони-ста бета3-АР препарата BRL37344 в течение трех недель уменьшает проявление всех указанных симптомов. Тем самым авторы доказали, что при активации бета3-АР наблюдается кардиопротектор-ный эффект. Это указывает на то, что активация бета3-АР тормозит развитие патологической гипертрофии. Отметим, что подобный эффект возникает при активации альфа2-АР [27-29], в то время как при активации альфа1-АР [30-35] и бета1-АР [36] гипертрофия миокарда усиливается.
Активация бета3-АР как механизм, препятствующий развитию сердечной недостаточности миокарда. Ряд авторов считает [17,19, 23,24], что активация бета3-АР препятствует развитию сердечной недостаточности. Такой эффект объясняется тем, что в этом случае уменьшается повреждающее действие высоких концентраций катехоламинов [19,23] и уменьшается вероятность ремоделирования сердца, в частности, расширения полостей желудочков сердца [24]. Так, некоторые авторы [19] полагают, что при отсутствии патологии сердца, либо при сердечной недостаточности активация бета3-АР может иметь защитный эффект против чрезмерной стимуляции миокарда под влиянием катехоламинов, что может возникать во время стресса. Высказывается предположение [23], что активация бета3-АР целесообразна при тяжелой сердечной недостаточности, так как она препятствует чрезмерному действию катехоламинов, которые в высоких концентрациях могут вызывать повреждение кардиомиоцитов. В опытах на крысах, у которых моделировали сердечную недостаточность путем перевязки брюшной аорты, показано [24], что активация бета3-АР с участием антител против бета3-АР, которые содержатся в сыворотке пациентов с сердечной недостаточностью, препятствует развитию патологических процессов в серд-
це, в частности, расширению полостей желудочков сердца при сердечной недостаточности. Таким образом, авторы расценивают появление антител к бета3-АР как компенсаторный механизм. По данным [17], у собак при моделировании сердечной недостаточности путем создания недостаточности митрального клапана хроническая блокада бетат АР метопрололом, который в клинике зарекомендовал себя как эффективный препарат, предотвращающий развитие сердечной недостаточности, повышал экспрессию бета3-АР и улучшал сопряженность этих рецепторов с N0- синтазной системой и тем самым повышал выживаемость животных. Таким образом, эти авторы подтвердили наличие у бета3-АР протекторной функции.
Роль активации бета3-АР в формировании сердечной недостаточности. Однако ряд авторов полагает, что бета3-АР вследствие их способности проявлять отрицательный инотропный эффект, причастны к развитию острой сердечной недостаточности [13, 18, 19, 24]. Так, рассматривают [19] бета3-АР в качестве прямого участника развития сердечной недостаточности, так как их активации катехоламинами или другими агонистами вызывают отрицательный инотропный и хронотропный эффекты. Поэтому авторы полагают, что фармакологическая блокада бета3-АР может быть одним из способов лечения сердечной недостаточности. Установлено [18], как отмечалось выше, что при сердечной недостаточности вырабатываются аутоантитела против бета3-АР. В опытах с культурой неонатальных кардиомиоцитов крыс эти авторы выявили, что аутоантитела против бета3-АР выполняют функцию агониста бета3-АР и поэтому при взаимодействии с бета3-АР вызывают отрицательный инотропный и хронотропный эффекты. По мнению авторов, такое действие антител может быть частью патофизиологических механизмов сердечной недостаточности. Однако при этом они не учитывают возможную протекторную функцию, которую выполняют эти рецепторы. Авторы подтвердили [24] данные исследователей [18]. В частности, они показали, что у пациентов с сердечной недостаточностью в сыворотке крови, действительно, повышается содержание аутоантител против бета3-АР, а также против бетатАР и бета2-Ар. Все три вида аутоантител, в том числе аутоантитела против бета3-АР, проявляют свойства агонистов соответствующих рецепторов. В опытах на крысах, у которых моделировали сердечную недостаточность путем перевязки брюшной аорты, авторами доказано, что введение крысам содержащихся в сыворотке крови антител против бета3-АР приводит (за счет снижения Са-потока по Са- каналам L-типа) к уменьшению силы и частоты сердечных сокращений, и это способствует проявлению сердечной недостаточности. В то же время антитела препятствуют расширению полостей желудочков сердца при сердечной недостаточности и тем самым способствуют сохранению насосной функции сердца. Таким образом, эти авторы [24] впервые показали, что продукция аутоантител против бета3-АР имеет, с одной стороны, приспособительный характер, а с
другой - усиливает проявление сердечной недостаточности. В опытах с миокардом человека in vivo [13] установлено, что при сердечной недостаточности возрастает экспрессия бета3-АР, причем, преимущественно этот рост наблюдается в эндотели-альных клетках, т.е. в клетках, продуцирующих NO, и в меньшей степени - в кардиомиоцитах. Повышение экспрессии бета3-АР расценивается как фактор, способствующий формированию сердечной недостаточности, так как активация бета3-АР при сердечной недостаточности, как и в здоровом сердце, вызывает отрицательный инотропный эффект. В то же время исследователями выявлено, что при сердечной недостаточности активация бе-та3-Ар не повышает активность эндотелиальной NO-синтазы, а ингибирует ее, т.е. способствует снижению отрицательного инотропного эффекта, возникающего при активации бета3-АР. Таким образом, как и в работах цитируемых выше авторов, отмечается, что характер изменения функции бе-та3-АР при сердечной недостаточности, с одной стороны, способствует ее развитию, а с другой -препятствует. Все это указывает на необходимость дальнейшего изучения роли бета3-АР в деятельности сердца в условиях нормы и патологии.
Механизмы, лежащие в основе отрицательного инотропного эффекта активации бета3-АР. Известно, что бета3-АР относятся к семейству рецепторов, ассоциированных с G-белком [6,11,12,15]. Полагают, что в кардиомиоцитах лягушки бета3-АР ассоциированы с Gi-белком [11, 15], в том числе с Gi/о-белком [15], а в кардиомиоцитах предсердий человека - с Gs-белком [12]. Считается, что в основе отрицательного инотропного эффекта бета3-АР лежит активация NO-синтазного пути [9, 15, 17, 19, 21, 25], в том числе активация эндотелиальной NO-синтазы, или eNOS [9, 15, 19, 21], нейрональной NOS, или nNOS [17,21], а также, вероятно, индуцируемой, или индуцибельной (цито-кинами) NOS, или iNOS [21]. Как известно, синтезированный в клетках под влиянием NO-синтаз NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего в клетке повышается содержание цГМФ; это активирует протеинкиназу G, которая фосфорилирует внутриклеточные структуры [15,37,38]. Это, в конечном итоге, снижает поступление ионов Са в клетку из внеклеточного пространства и из сарко-плазматического ретикулюма [15], в результате чего снижается уровень ионов Са2+ в цитозоле кар-диомиоцитов и тем самым уменьшается сократимость миокарда [15,37,38]. В литературе, действительно, имеются данные, указывающие на способность NO снижать силу сокращения кардиомиоци-тов [38-41], хотя встречаются и сведения противоположного характера [42, 43]. Рассмотрим более детально данные литературы, подтверждающие представление о роли NO-синтазы и NO в эффектах активации бета3-АР.
Так, в опытах на биоптатах сердца человека [9] доказано, что в основе отрицательного инотропного эффекта бета3-АР лежит активация NO-син-тазного пути. В частности, авторы установили, что при действии селективного агониста бета3-АР пре-
парата BRL37344 или при действии норадреналина на фоне блокады альфа-АР, бета1-АР и бета2-АР возникает отрицательный инотропный эффект. В обоих случаях этот эффект блокировался блокато-ром гуанилатциклазы метиленовым синим, а также классическими ингибиторами NO-синтазы (NOS), а именно L-N-монометил - аргинином (L-N-mono-methyl-arginine, L-NAME) и L-нитроаргинин-метило-вым эфиром (L-nitroarginine-methyl ester). Кроме того, авторы показали, что отрицательный инотропный эффект активации бета3-АР сопровождается ростом продукции NO и повышением внутриклеточной концентрации цГМФ, и все эти изменения блокировались ингибиторами NO-синтазы. Им-муногистохимическим методом авторы установили, что в кардиомиоцитах и эндотелиоцитах биоптатов желудочка сердца человека экспрессирована эндо-телиальная конститутивная NO-синтаза (eNOS), однако отсутствует экспрессия индуцибельной NO-синтазы (iNOS). В целом, авторы указывают, что конечный эффект катехоламинов на сердце определяется выраженностью экспрессии белков, участвующих в продукции NO, благодаря которой, т.е. NO, и реализуется отрицательный инотропный эффект. Авторы полагают, что избыточная экспрессия эндотелиальной конститутивной NO-синтазы (eNOS) может привести к дисфункции миокарда. В опытах с сердцами мышей дикого типа и с сердцами мышей, у которых был проведен нокаут гена бета3-АР, показано [25], что активация бета3-АР повышает продукцию NO и тем самым снижает сократимость миокарда. В частности, авторы установили, что у нокаутных мышей активация бета1-АР и бета2-Ар вызывает положительный инотропный эффект, который был выше, чем у диких мышей, т.е. при наличии бета3-АР. При ингибировании NO-синтазы у мышей дикого типа эффект изопротеренола возрастает, а у нокаутных мышей, т.е. при отсутствии бета3-АР эффект изопротеренола не меняется. Кроме того, изопротеренол увеличивал содержание цГМФ в миокарде дикого типа, т.е. при наличии бе-та3-АР, но не вызывал такого эффекта у нокаутных мышей, т.е. в отсутствии бета3-АР. В обзорной работе [19] отмечено, что отрицательный инотропный эффект активации бета3-АР кардиомиоцитов обусловлен повышением продукции NO в результате активации эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). В опытах с сердцем лягушки [15] показано, что активация бета3-АР активирует Gi/о-белок, что в итоге активирует эндотелиальную NO-синтазу (eNOS). Это увеличивает активность гуанилатциклазы и повышает концентрацию цГМФ в цитозоле, что, в свою очередь, повышает активность протеинкиназы G, которая увеличивает активность фосфодиэсте-разы 2. Авторы считают, что агонист бета3-АР препарат BRL 37344 повышает активность эндотелиальной NO-синтазы, увеличивает уровень цГМФ и вызывает фосфорилирование протеинкиназы В, или Akt. Все эти изменения исчезали под влиянием ингибиторов протеинкиназы G и фосфодиэстеразы 2, т.е. при блокировании NO-синтазного пути. Исследователи также отмечают, что активация бета3-АР противодействует реализации положительного
инотропного эффекта изопротеренола, возникающего за счет активации бета1-АР и бета2-АР кар-диомиоцитов. В обзорной работе [21] утверждается, что отрицательный инотропный эффект бета3-АР связан с активацией эндотелиальной NO-син-тазы (eNOS) и частично, индуцибильной NOS (iNOS) и нейрональной NOS (nNOS), которые имеются в сердце. По данным [17], хроническая блокада ме-топрололом сукцинатом бета1-АР кардиомиоцитов собак, подвернутых оперативному моделированию недостаточности митрального клапана, повышает не только экспрессию бета3-АР, но и сопряженность (сцепление) этих рецепторов с сигнальной системой «NO-синтаза- цГМФ-протеинкиназа G», в том числе повышает эффективность воздействия на нейрональную - NO-синтазу (nNOS).
Вопрос о характере влияния протеинкиназы G на состояния белков, регулирующих уровень ионов Са в кардиомиоцитах, а также на процессы фосфорлирования тропонина I и миозинсвязываю-щего белка, остается открытым. С учетом данных литературы о важной роли в деятельности кардиомиоцитов процесса фосфорилирования тропонина I [20,44-49] и сердечного миозинсвязывающего белка, или MyBP-C [50-57], не исключается, что проте-инкиназа G может участвовать в регуляции этих двух процессов, что будет способствовать реализации отрицательного инотропного эффекта.
Механизм, лежащий в основе положительного инотропного эффекта активации бета3-АР. По мнению [12], наблюдавших положительный инотропный эффект при активации бета3-АР правого предсердия сердца человека, он обусловлен повышением входа в кардиомиоциты ионов Са2+ по Са-каналам L-типа, что связано с активацией цАМФ /протеинкиназа А-зависимого сигнального пути. Косвенно это говорит о том, что в предсердиях бета3-АР ассоциированы, скорее всего, с Gs-белком. Роль этого сигнального пути доказывается авторами тем, что ингибитор протеинкиназы А препарат H89 блокирует положительный инотропный эффект, наблюдаемый при активации бета3-АР, а также блокирует Са2+-ток (ICa,i_), в то время как ингибитор фосфодиэстеразы препарат 3-изобутил-1-метилксантин (IBMX) за счет повышения внутриклеточной концентрации цАМФ существенно увеличивает положительный инотропный эффект активации бета3- АР предсердий.
Механизм реализации отрицательного хронотропного эффекта при активации бе-та3-АР. По мнению [11], в основе отрицательного хронотропного эффекта, наблюдаемого при активации бета3-АР, лежит повышение образования NO вследствие активации eNOS. Так, эти авторы в опытах на культивируемых кардиомиоцитах новорожденных крыс установили, что изопротеренол как неспецифический агонист бета1-АР и бета2-АР повышает частоту спонтанных сокращений кардиомиоцитов и внутриклеточный уровень цАМФ, в то время как надолол, блокатор бета1- и бета2-АР блокирует этот эффект. В то же время специфический агонист бета3-АР препарат BRL 37344 снижал частоту спонтанных сокращений и уменьшал внутри-
клеточный уровень цАМФ. Этот эффект блокировался ингибитором Gi-белка препаратом FPTX, а также неспецифическим антагонистом бета1-, бе-та2- и бета3-АР бупранололом, либо ингибитором NO-синтазы препаратом L-N-монометил - аргинином (L-N-monomethyl-arginine), или L-NAME.
Механизм кардиопротекторного (антигипертрофического) действия активации бе-та3-АР. По мнению ряда авторов [16,17], способность активации бета3-АР препятствовать процессу моделирования (дилатации) и патологической гипертрофии миокарда, т.е. реализация протекторной функции, возникающей при активации бета3-АР, обусловлена повышением продукции NO вследствие экспрессии в кардиомиоцитах нейрональной NO-синтазы (nNOS). Так, в условиях in vivo в опытах на сердце мышей, нокаутных по гену нейрональной NO-синтазы, и в опытах на сердце мышей дикого типа, у которых с целью моделирования перегрузкой давлением создавали поперечное сужение аорты, показано [16], что трехнедельное введение агониста бета3-АР препарата BRL 37344 мышам дикого типа, в том числе мышам, у которых создавали поперечное сужение аорты, уменьшало проявление дилатации левого желудочка, его систолической дисфункции и гипертрофии. Этот эффект сопровождался повышением продукции NO и двукратным ростом экспрессии гена нейрональной NO-синтазы, а также подавлением продукции супероксида кислорода. У мышей, нокаутных по гену нейрональной NO-синтазы, таких изменений не было. Эти данные доказывают ключевую роль NO в торможении процессов моделирования сердца и патологической гипертрофии миокарда. Подобные данные были получены [17] в опытах на собаках, о чем уже сообщалось выше. Согласно этим данным, хроническое введение метопролола как блокатора бета1-АР, повышало экспрессию бета3-АР и сопряженность (сцепление) этих рецепторов с NO-сиг-нальной системой, в частности, с нейрональной NO-синтазой, что повышало выживаемость собак с недостаточностью митрального клапана.
Согласно данным [13], полученным в опытах с миокардом здоровых людей или имеющих сердечную недостаточность, при сердечной недостаточности экспрессия бета3-АР повышена. С учетом данных о том, что активация бета3-АР блокирует процессы, ведущие к дилатации и гипертрофии миокарда [24], результаты исследования [13] указывают на то, что повышение экспрессии бета3-АР является одним из компонентов механизма, направленного на компенсацию при сердечной недостаточности. Кроме того, авторы показали, что во время длительной стимуляции бета3-АР препаратом BRL 37344 снижается активность протеинкиназы В (Akt), которая, как известно, имеет прямое отношение к регуляции процессов пролиферации [58,59]. Все это препятствует моделированию сердца. Подобные данные, указывающие на фосфори-лирование протеинкиназы В (Akt) при активации бета3-АР, получены [15]. С учетом данных [6] о том, что активация бета3-Ар в адипоцитах грызунов вызывает активацию митоген-активируемой проте-
инкиназы ERK1/2, которая причастна к регуляции пролиферации и дифференцировки клеток и апоп-тоза, нами не исключается, что в основе кардио-протекторного (антигипертрофического) эффекта активации бета3-АР может также лежать снижение активности протеинкиназы ERK1/2.
Заключение
Данные литературы указывают на то, что кардиомиоциты предсердий и желудочков сердца животных и человека содержат ассоциированные с G-белком бета3-АР, активация которых, как правило, вызывает отрицательные инотропный, хроно-тропный и лузитропный эффекты. Наиболее вероятно, что в их основе лежит активация NO-синтаз-ного пути, т.е. активация эндотелиальной (eNOS) и, возможно, нейрональной (nNOS) и индуцибельной (iNOS) NO-синтаз. Очевидно, что повышение продукции NO активирует гуанилатциклазу. Это увеличивает внутриклеточное содержание цГМФ и тем самым усиливает активацию протеинкиназы G, которая фосфорилирует внутриклеточные структуры, регулирующие уровень ионов Са2+ в цитозоле кар-диомиоцитов. В результате этого снижается концентрация ионов Са2+ в межфибриллярном пространстве, а тем самым, реализуются отрицательные инотропный и хронотропный эффекты. Установлено также, что активация бета3-АР противодействует развитию гипертрофии миокарда, что также связано с повышением продукции NO и, возможно, со снижением активности протеинкиназы В (Akt) и протеинкиназы ERK1/2. Имеются сведения о причастности бета3-АР к развитию сердечной недостаточности. С одной стороны, показано, что активация бета3-АР препятствует развитию сердечной недостаточности. Это объясняется уменьшением повреждающего действия высоких концентраций кате-холаминов, которое возникает при взаимодействии катехоламинов с бетарАР и бета2-АР. С другой стороны, учитывая, что активация бета3-АР сопровождается отрицательными инотропным и хронотроп-ным эффектами, это может приводить к развитию острой сердечной недостаточности. Такая ситуация, с нашей точки зрения, может возникнуть у пациентов кардиологического профиля на фоне постоянного приема селективных блокаторов бетарАР (метопро-лола, атенолола) или неселективного блокатора бетарАР и бета2-АР (пропранолола). Вероятность такого события особенно возрастает во время стресса, когда концентрация катехоламинов в миокарде существенно возрастает. Ранее нами [60, 61] в опытах с биоптатами из правого желудочка сердца крысы было установлено, что адреналин на фоне атенолола или пропранолола вместо классического положительного инотропного эффекта вызывает отрицательный инотропный эффект, в основе которого, возможно, лежит активация бета3-АР. При этом мы не исключаем, что отрицательный инотропный эффект адреналина на фоне блокады бетарАР, или на фоне одновременной блокады бетарАР и бета2-АР может быть и следствием активации альфарАР и альфа2-АР, так как известно, что активация этих рецепторов также может сопровождаться развитием
отрицательного инотропного эффекта. Это выявлено в отношении альфа1-АР [62-66] и альфа2-АР [27,67-70]. Наличие трех возможных путей индукции отрицательного инотропного эффекта катехоламинов на фоне блокады бета1-АР и бета2-АР, т.е. за счет активации бета3-АР, или альфа1-АР, или аль-фа2-АР усложняет поиск методов, позволяющих предотвратить этот эффект, а, следовательно, и снизить вероятность развития острой сердечной недостаточности. Не исключено, что одним из них может быть метод, основанный на введении пациентам так называемых экзогенных сенсибилизаторов бета1-АР и бета2-АР, повышающих эффективность активации этих рецепторов. Действительно, в упомянутых выше опытах с биоптатами из правого желудочка сердца крысы нами было установлено, что вероятность развития отрицательного инотропного эффекта адреналина на фоне блокады бета1-АР и бета2-АР уменьшается такими экзогенными сенсибилизаторами бета1-АР и бета2-АР, как милдронат, гистидин, триптофан и тирозин [60, 61]. Все это указывает на необходимость более глубокого изучения функциональной роли бета3-АР, а также альфа1-АР и альфа2-АР в регуляции деятельности сердца.
Литература
1. Atypical beta-adrenoceptor on brown adipocytes as target for anti-obesity drugs/ J.Arch, A.Ainsworth, M.Cawthorne, V.Piercy, M.Sen-nitt, V.Thody, C.Wilson, S. Wilson // Nature. 1984; V.309. № 5964. Р. 163-165.
2. Forest C, Doglio A., Ricquier D, Ailhaud G. A preadipocyte clonal line from mouse brown adipose tissue. Short- and long-term responses to insulin and beta-adrenergics. // Exp Cell Res. 1987. Vol. 168. № 1. Р.218-232.
3. Изменение Са2 -ответов культивируемых бурых адипоцитов при адренергической активации / Е.А.Туровский, М.В.Конаков, А.В.Бе-режнов, В.П.Зинченко, Г.Е.Бронников, Л.П. Долгачева // Цитология. 2011. Т.53. № 6. С. 466-473.
4. B3-Adrenergic activation of sequential Ca2+ release from mitochondria and the endoplasmic reticulum and the subsequent Ca2+ entry in rodent brown adipocytes / R. Hayato, Higure Y., Kuba M., Nagai H., Yamashita H., Kuba K. // Cell Calcium. 2011. Vol. 49. № 6. Р. 400-414.
5. Central leptin regulates the UCP1 and ob genes in brown and white adipose tissue via different beta-adrenoceptor subtypes / S.Com-mins, P.Watson, N.Levin, R.Beiler, T.Gettys// J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. № 42. Р. 33059-33067.
6. Beta3- and alpha1-adrenergic Erk1/2 activation is Src- but not Gi-mediated in Brown adipocytes / J.Lindquist, J.Fredriksson, S.Reh-nmark, B.Cannon, J.Nedergaard // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. № 30. Р.22670-22677.
7. Dessy C, Balligand J. Beta3-adrenergic receptors in cardiac and vascular tissues emerging concepts and therapeutic perspectives. //Adv. Pharmacol. 2010. Vol.59. Р.135-163.
8. Gauthier C., Rozec B., Manoury B., Balligand J. Beta-3 adrenoceptors as new therapeutic targets for cardiovascular pathologies. // Curr. Heart Fail Rep. 2011. Vol. 8. №3. P.184-192.
9. The negative inotropic effect of beta3-adreno-ceptor stimulation is mediated by activation of a nitric oxide synthase pathway in human ventricle / C. Gauthier, V. Leblais, L. Kob-zik, J. Trochu,N. Khandoudi, A. Bril, J. Balligand, H. Le Marec // J. Clin. Invest. 1998. Vol.102. № 7. P.1377-1384.
10. Interspecies differences in the cardiac negate-ve inotropic effects of beta3-adrenoceptorago-nists/C.Gauthier, G.Tavernier, J.Trochu, V.Le-blais, K.Laurent, D.Langin, D.Escande, H.Le Marec // J. Pharmacol Exp. Ther. 1999. Vol. 290. № 2. P.687-693.
11. Kong Y, Li W., Tian Y. [Effects of beta3-adrenergic receptors agonist on beating rate and cAMP levels in cultured cardiomyocytes of rats]. [Article in Chinese] //Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2003. Vol. 19. №2. P.109-113.
12. Beta3-adrenergic receptor activation increases human atrial tissue contractility and stimulates the L-type Ca2+ current / V. Skeberdis, V. Gendviliene, D. Zablockaite, R. Treinys, R. Macianskiene, A.Bogdelis, J.Jurevicius, R. Fischmeister// J. Clin. Invest. 2008. Vol.118. № 9. P. 3219-3227.
13. Effects of the beta3-adrenergic agonist BRL 37344 on endothelial nitric oxide synthase phosphorylation and force of contraction in human failing myocardium / A.Napp, K.Bri-xius, C. Pott, C. Ziskoven, B.Boelck, U. Mehlhorn, R.Schwinger, W.Bloch //J. Card. Fail. 2009. Vol.15. № 1. P. 57-67.
14. The changes in beta-adrenoceptor-mediated cardiac function in experimental hypothyroidism: the possible contribution of cardiac be-ta3-adrenoceptors/E.Arioglu, S.Guner, I.Oza-kca, V.Altan, A.Ozcelikay // Mol. Cell Bio-chem. 2010. Vol. 335. № 1-2. P.59-66.
15. Mazza R., Angelone T, Pasqua T., Gattuso A. Physiological evidence for p3-adrenoceptor in frog (Rana esculenta) heart // Gen. Comp. Endocrinol. 2010. Vol.169. №2. P. 151-157.
16. Niu X., Watts V., Cingolani O, Sivakumaran V. et al. Cardioprotective effect of beta-adrenergic receptor agonism: role of neuronal nitric oxide synthase. // J. Am. Coll Cardiol. 2012. Vol.59. № 22. P.1979-1987.
17. Trappanese D, Liu Y, McCormick R, Cannavo A. et al. Chronic p1-adrenergic blockade enhances myocardial p3-adrenergic coupling with nitric oxide-cGMP signaling in a canine model of chronic volume overload: new insight into mechanisms of cardiac benefit with selective p1-blocker therapy//Basic Res Cardiol. 2015. Vol.110. № 3. P. 456.
18. Li M., Wang X., Tang J., Liu X. et al. [Distribution and property of anti-beta3-adrenocep-tor autoantibody in patients with heart failure.] [Article in Chinese] //Zhonghua Xin Xue Guan
Bing Za Zhi. 2005. Vol. 33. №12. P.1114-1118.
19. Pott C., Steinritz D., Napp A., Bloch W. et al. [On the function of beta3-adrenoceptors in the human heart: signal transduction, inotropic effect and therapeutic prospects]. [Article in German]. //Wien Med Wochenschr. 2006. Vol.156. № 15-16. P. 451-458.
20. Gu Q, Lin Y, Lee L. Epinephrine enhances the sensitivity of rat vagal chemosensitive neurons: role of beta3-adrenoceptor // J. Appl. Physiol. 2007. Vol.102. № 4. P.1545-1555.
21. Moens A., Yang R, Watts V., Barouch L. Be-ta3-adrenoreceptor regulation of nitric oxide in the cardiovascular system //J. Mol. Cell Cardiol. 2010. Vol.48. № 6. P.1088-1095.
22. Gauthier C., Leblais V., Moniotte S., Langin D., Balligand J. The negative inotropic action of catecholamines: role of beta3-adrenoceptors. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2000. Vol.78. № 9. P. 681-690.
23. Rasmussen H., Figtree G., Krum H., Bundga-ard H. The use of beta3-adrenergic receptor agonists in the treatment of heart failure // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2009. Vol. 10. № 9. P.955-962.
24. Wang J., Li M., Ma X., Bai K. et al. Autoantibodies against the p3-adrenoceptor protect from cardiac dysfunction in a rat model of pressure overload//PLoS One. 2013. Vol. 8. e78207.
25. Beta3-adrenoceptor deficiency blocks nitric oxide-dependent inhibition of myocardial con-tractility/P.Varghese, R.Harrison, R.Lofthou-se, D.Georgakopoulos, D.Berkowitz, J. Hare// J. Clin. Invest. 2000. Vol.106. № 5. P.697-703.
26. Increased Ca2+ sensitivity and protein expression of SERCA 2a in situations of chronic beta3-adrenoceptor deficiency/C.Ziskoven, S. Grafweg, B.Bolck, R.Wiesner, M.Jimenez, J. Gia-cobino, W.Bloch, R.Schwinger, K.Brixius// Pflugers Arch. 2007. Vol. 453. № 4. P. 443453.
27. Parker J., Newton G., Landzberg J., Floras J., Colucci W. Functional significance of presynaptic alpha-adrenergic receptors in failing and nonfailing human left ventricle // Circulation. 1995. Vol. 92. № 7. P. 1793-1800.
28. Hein L., Altman J., Kobilka B. Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission // Nature. 1999. Vol.402. № 6758. P.181-184.
29. Sympathetic alpha2-adrenoceptors prevent cardiac hypertrophy and fibrosis in mice at baseline but not after chronic pressure overload / R.Gilsbach, J.Schneider, A.Lother, S.Schickin ger, J.Leemhuis, L.Hein // Cardiovasc.Res. 2010. Vol.86. № 3. P. 432-442.
30. Simpson P. Norepinephrine-stimulated hypertrophy of cultured rat myocardial cells is an alpha1-adrenergic response // J. Clin. Invest. 1983. Vol.72. № 2. P.732-738.
31. Alterations of alpha1-adrenergic receptor densities in right and left ventricles of spontane-
ously hypertensive rats / Ch.Imai, M.Tozawa, O.Sunagawa, H.Muratani, S.Takishita, K.Fu-kiyama // Biol. and Pharm. Bull. 1995. Vol. 7. № 7. Р. 1001-1005.
32. Reinecke H., Vetter R., Drexler H. Effects of alpha-adrenergic stimulation on the sarco-lemmal Na/Ca2-exchanger in adult rat ventricular cardiocytes // Cardiovasc. Res. 1997. Vol.36. № 2. Р. 216-222.
33. Wang L, Rolfe M, Proud C. Ca2+-indepen-dent protein kinase C activity is required for al-pha1-adrenergic-receptor-mediated regulation of ribosomal protein S6 kinases in adult car-diomyocytes// Biochem. J. 2003. Vol. 373. pt.2. Р. 603-611.
34. Protein kinase D isoforms are activated in an agonist-specific manner in cardiomyocytes/ J.Guo, Z.Gertsberg, N.Ozgen, A.Sabri, S.Steinberg //J. Biol Chem. 2011. Vol. 286. № 8. Р. 6500-6509.
35. Mohl M., Iismaa S., Xiao X., Friedrich O. et al. Regulation of murine cardiac contractility by activation of a1A-adrenergic receptor-operated Ca2+ entry // Cardiovasc. Res. 2011. Vol. 91. № 2. Р. 310-319.
36. O'Connell T., Jensen B, Baker A., Simpson P. Cardiac alpha1-adrenergic receptors: novel aspects of expression, signaling mechanisms, physiologic function, and clinical important-ce//Pharmacol. Rev. 2013. Vol. 66. №1. Р. 308-333.
37. Осадчий Л.И., Балуева Т.В., Сергеев И.В. NO-зависимый механизм адренергической реакции системной гемодинамики // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. Т. 140. № 8. С. 124-126.
38. Simon J., Duglan D., Casadei B., Carnicer R. Nitric oxide synthase regulation of cardiac excitation-contraction coupling in health and disease // Mol Cell Cardiol. 2014. Vol. 73. Р. 80-91.
39. Role of nitric oxide production through M2-cholinergic receptors in cultured rat ventricular myocytes / Sh.Yamamoto, A. Miyamoto, Sh.Kawana, A.Namiki, H. Ohshika // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1998. Vol. 3. № 3. Р. 791-795.
40. Солодков А.П., Щербинин И.Ю. К механизму развития изменений ауторегуляции коронарного кровотока у крыс с различной чувствительностью к стрессу // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2002. Т.88. № 2. С.166-175.
41. Одношивкина Ю.Г., Петров АМ, Зефиров АЛ. Механизм опосредуемой р2-адренорецептора-ми медленно развивающейся положительной инотропной реакции предсердий мыши // Рос. физиол. журн. И.М.Сеченова. 2011. Т.97. № 11. С.1223-1236.
42. Linke A., Li W., Huang H. et al. Role of cardiac eNOS expression during pregnancy in the coupling of myocardial oxygen consumption to cardiac work // Amer. J. Physiol. 2002. Vol. 283. № 3. P.1208-H1214.
43. Насырова А.Г., Сагдеев Н.Р., Нигматуллина Р.Р. Модуляция оксидом азота адренергиче-ских влияний на насосную функцию сердца крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2004. Т.90. № 8. Ч. 1. С. 444.
44. Human heart beta-adrenoceptors: beta^adre-noceptor diversification through 'affinity states' and polymorphism / P.Molenaar, L.Chen, A. Semmler, W. Parsonage, A.Kaumann // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2007. Vol. 34. № 10. Р.1020-1028.
45. Molenaar P., Savarimuthu S., Sarsero D, Chen L. et al. Adrenaline elicits positive ino-tropic, lusitropic, and biochemical effects through beta2 -adrenoceptors in human atrial myocardium from nonfailing and failing hearts, consistent with Gs coupling but not with Gi coupling // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2007. Vol.375. № 1. Р.11-28.
46. Boontje N, Merkus D., Zaremba R., Versteilen A. et al. Enhanced myofilament responsiveness upon ß-adrenergic stimulation in post-infarct remodeled myocardium // Mol. Cell Cardiol. 2011. Vol.50. № 3. Р.487-499.
47. Phan D, Stratton M, Huynh Q, McKinsey T. A novel protein kinase C target site in protein kinase D is phosphorylated in response to signals for cardiac hypertrophy // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011. Vol.411. № 2. Р. 335-341.
48. Rao V., Cheng Y, Lindert S, Wang D. et al. PKA phosphorylation of cardiac troponin I modulates activation and relaxation kinetics of ventricular myofibrils // Biophys J. 2014. Vol.107. № 5. Р.1196-1204.
49. Four-and-a-half LIM domains proteins are novel regulators of the protein kinase D pathway in cardiac myocytes / K.Stathopou-lou, F.Cuello, A.Candasamy, E.Kemp, E.Ehler, R.Haworth, M.Avkiran // Biochem J. 2014. Vol.457. № 3. Р.451-461.
50. Korte F., McDonald K., Harris S., Moss R. Loaded shortening, power output, and rate of force redevelopment are increased with knockout // Circ Res. 2003. Vol.93. Р.752-758.
51. Stelzer J., Patel J., Moss R. Protein kinase A-mediated acceleration of the stretch activation response in murine skinned myocardium is eliminated by ablation of cMyBP-C // Circ. Res. 2006. Vol. 99. № 8. Р.884-890.
52. Sadayappan S, Gulick J., Klevitsky R., Lorenz J. et al. Cardiac myosin binding protein-С phosphorylation in a P-myosin heavy chain background. // Circulation. 2009. Vol.119. № 9. Р.1253-1262.
53. Bardswell S, Cuello F., Rowland A., Sadayap-pan S. et al. Distinct sarcomeric substrates are responsible for protein kinase D-mediated regulation of cardiac myofilament Ca2+ sensitivity and cross-bridge cycling // J. Biol. Chem. 2010. Vol.285. № 8. Р.5674-5682.
54. Effects of cardiac myosin binding protein-C on the regulation of interaction of cardiac my-osin with thin filament in an in vitro motility
assay / Shchepkin D., Kopylova G., Nikitina L., Katsnelson L., Bershitsky B. // Biochem Biophys Res Commun. 2010. Vol.401. № 1. Р.159-163.
55. Belknap B., Harris S., White H. Modulation of thin filament activation of Myosin ATP hydrolysis by N-terminal domains of cardiac Myosin binding protein-C. // Biochemistry. 2014. Vol.53. № 42. Р.6717-6724.
56. Gresham K., Mamidi R., Stelzer J. The contribution of cardiac myosin binding protein-c Ser282 phosphorylation to the rate of force generation and in vivo cardiac contractility // J. Physiol. 2014. Vol. 592. № 17. Р.3747-3765.
57. Zhang X., De S, Mcintosh L, Paetzel M. Structural characterization of the C3 domain of cardiac myosin binding protein C and its hypertrophic cardiomyopathy-related R502W mutant // Biochemistry. 2014. Vol.53. № 32. Р. 5332-5342.
58. Chen W, Xu P. et al. Growth retardation and increased apoptosis in mice with homozygous disruption of the Akt1 gene// Genes Dev. 2001. Vol.15. № 17. Р.2203-2208.
59. Song G., Ouyang G., Bao S. The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival // J. Cell. Mol. Med. 2005.Vol.9. №1. Р. 5971.
60. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Коротаева Ю.В. Способность эндогенного сенсибилизатора бета-адренорецепторов и его аналогов восстанавливать эффективность активации бета-адренорецепторов миокарда крысы, сниженную пропранололом или атенололом// Доклады Академии наук. 2014. Т. 456. № 6. С. 731-734.
61. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Коротаева Ю.В. Влияние гистидина на сократимость и адренореактивность миокарда небеременных и беременных крыс // Доклады Академии наук. 2015. Т.460. № 4. С. 480-485.
62. Kissling G, Blickle B., Ross C., Pascht U, Gulbins E. Alpha1-adrenoceptor-mediated negative inotropy of adrenaline in rat myocardium // Physiol. 1997. Vol. 499. pt.1. Р. 195-205.
63. Nishimaru K, Kobayashi M., Matsuda T. et al/ Alpha-Adrenoceptor stimulation-mediated
negative inotropism and enhanced Na/Ca2+ exchange in mouse ventricle //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. Vol. 280. №1. Р. 132-141.
64. Varma D., Rindt H., Chemtob S., Mulay S. Mechanism of the negative inotropic effects of alpha1-adrenoceptor agonists on mouse myo-cardium//Can. J. Physiol. Pharmacol. 2003. Vol.81. № 8. Р.783-789.
65. Contrasting inotropic responses to alpha1-adre-nergic receptor stimulation in left versus right ventricular myocardium / G. Wang, D. McClo-skey, S. Turcato, P. Swigart P., Simpson P., Baker A. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. Vol.291. № 4. Р. 2013-2017.
66. Chu C., Thai K., Park K., Wang P. et al. Intraventricular and interventricular cellular heterogeneity of inotropic responses to a1-adrener-gic stimulation//Am. J.Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013. Vol. 304. № 7. Р. 946-953.
67. Guth B., Thaulow E., Heusch G., Seitelberger R., Ross J. Alpha-adrenergic regulation of myo-cardial performance in the exercising dog: evidence for both presynaptic alpha1-and alpha2-adrenoceptors// Basic. Res. Cardiol. 1990. Vol. 85. Suppl. 1. Р.131-141.
68. Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н. Подтип-специфические клинически важные эффекты аль-фа2-адренорецепторов // Успехи физиол. наук 2002. Т.33. № 2. С.30-40.
69. Alpha2-adrenergic receptors stimulate actin organization in developing fetal rat cardiac myocites / A.Porter, S.Svensson, W.Stamer, J.Bahl, J.Richman, J.Regan //Life Sci. 2003. Vol.72. № 13. Р. 1455-1466.
70. Sinclair M. A review of the physiological effects of alpha2-agonists related to the clinical use of medetomidine in small animal practice// Can. Vet. J. 2003. Vol. 44. № 11. Р. 885-897.
References
1. Atypical beta-adrenoceptor on brown adipocytes as target for anti-obesity drugs / J.Arch, A.Ainsworth, M.Cawthorne, V.Piercy, M.Sennitt, V.Thody, C.Wilson, S.Wilson // Nature. 1984; Vol.309, № 5964. Р. 163-165.
2. Forest C., Doglio A., Ricquier D., Ailhaud G. A preadipocyte clonal line from mouse brown adipose tissue. Short- and long-term responses to insulin and beta-adrenergics. // Exp Cell Res. 1987. Vol. 168. № 1. Р.218-232.
3. Izmenenie Ca2-otvetov kultiviruemykh burykh adipotsitov pri adrenergicheskoi aktivacii [Alteration of brown adipocyte Ca2+ responses in culture by adrenergic activation]/ E.A.Turov-sky, M.V.Konakov, A.V.Berezhnov,V.P.Zinche nko, G.E.Bronnikov, L.P.Dolgacheva // Tsito-logiia. 2011. Vol.53, № 6. Р.466-473
4. B3-Adrenergic activation of sequential Ca2+ release from mitochondria and the endoplasmic reticulum and the subsequent Ca2+ entry in rodent brown adipocytes / R.Hayato, Y.Higu-re, M.Kuba, H.Nagai, H.Yamashita, K.Kuba// Cell Calcium. 2011. Vol. 49. № 6. Р.400-414.
5. Central leptin regulates the UCP1 and ob genes in brown and white adipose tissue via different beta-adrenoceptor subtypes / S.Com-mins, P.Watson, N.Levin, R.Beiler, T.Get-tys// J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275, № 42. Р. 33059-33067.
6. Beta3- and alpha radrenergic Erk1/2 activation is Src- but not Gi-mediated in Brown adipocytes / J.Lindquist, J.Fredriksson, S.Rehn-mark, B.Cannon, J.Nedergaard. // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275, № 30. Р.22670-22677.
7. Dessy C., Balligand J. Beta3-adrenergic receptors in cardiac and vascular tissues emerging
concepts and therapeutic perspectives //Adv. Pharmacol. 2010. Vol.59. P.135-163.
8. Gauthier C., Rozec B., Manoury B., Balligand J. Beta3- adrenoceptors as new therapeutic targets for cardiovascular pathologies. // Curr. Heart Fail Rep. 2011. Vol. 8. № 3. P.184-192.
9. The negative inotropic effect of beta3-adreno-ceptor stimulation is mediated by activation of a nitric oxide synthase pathway in human ventricle / C.Gauthier, V.Leblais, L.Kobzik, J.Trochu, N.Khandoudi, A.Bril, J.Balligand, H. Le Marec // J. Clin. Invest. 1998. Vol.102, № 7. P.1377-1384.
10. Interspecies differences in the cardiac negative inotropic effects of beta3-adrenoceptorago-nists / C.Gauthier, G.Tavernier, J.Trochu, V.Leblais, K.Laurent, Langin D., Escande D., H.Le Marec // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. Vol. 290, № 2. P.687-693.
11. Kong Y., Li W., Tian Y. Effects of beta3-adrenergic receptors agonist on beating rate and cAMP levels in cultured cardiomyocytes of rats. [in Chinese] //Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2003. Vol. 19, №2. P.109-113.
12. Beta3-adrenergic receptor activation increases human atrial tissue contractility and stimulates the L-type Ca2+ current / V.Skeber-dis, V.Gendviliene, D.Zablockaite, R. Treinys, R.Macianskiene, A.Bogdelis, J.Jurevicius, R. Fischmeister // J. Clin. Invest. 2008. Vol. 118, № 9. P. 3219-3227.
13. Effects of the beta3-adrenergic agonist BRL 37344 on endothelial nitric oxide synthase phosphorylation and force of contraction in human failing myocardium/A.Napp, K.Brixi-us, C.Pott, C.Ziskoven, B.Boelck, U.Mehlhorn, R.Schwinger, W.Bloch //J. Card. Fail. 2009. Vol.15, № 1. P. 57-67.
14. The changes in beta-adrenoceptor-mediated cardiac function in experimental hypothyroid-ism: the possible contribution of cardiac beta 3-adrenoceptors / E.Arioglu, S.Guner, I.Ozakca, V. Altan, A. Ozcelikay // Mol. Cell Biochem. 2010. Vol. 335, № 1-2. P.59-66.
15. Mazza R., Angelone T, Pasqua T., Gattuso A. Physiological evidence for p3-adrenoceptor in frog (Rana esculenta) heart // Gen. Comp. Endocrinol. 2010. Vol.169, №2. P. 151-157.
16. Niu X., Watts V., Cingolani O, Sivakumaran V. et al. Cardioprotective effect of beta3-adrenergic receptor agonism: role of neuronal nitric oxide synthase. // J. Am. Coll Cardiol. 2012. Vol.59, № 22. P.1979-1987.
17. Trappanese D, Liu Y., McCormick R., Cannavo A. et al. Chronic p1-adrenergic blockade enhances myocardial p3-adrenergic coupling with nitric oxide-cGMP signaling in a canine model of chronic volume overload: new insight into mechanisms of cardiac benefit with selective p1-blocker therapy //Basic Res. Cardiol. 2015. Vol.110, № 3. 456.
18. Li M., Wang X., Tang J., Liu X. et al. Distribution and property of anti-beta3-adrenoce-
ptor autoantibody in patients with heart failure. (in Chinese) //Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2005. Vol. 33, № 12. P.1114-1118.
19. Pott C., Steinritz D., Napp A., Bloch W. et al. On the function of beta3-adrenoceptors in the human heart: signal transduction, inotropic effect and therapeutic prospects (in Ger-man)//Wien Med Wochenschr. 2006. Vol.156, № 15-16. P. 451-458.
20. Gu Q, Lin Y, Lee L. Epinephrine enhances the sensitivity of rat vagal chemosensitive neurons: role of beta3-adrenoceptor // J. Appl. Physiol. 2007. Vol.102, № 4. P.1545-1555.
21. Moens A., Yang R, Watts V., Barouch L. Be-ta3-adrenoreceptor regulation of nitric oxide in the cardiovascular system //J. Mol. Cell Cardiol. 2010. Vol.48, № 6. P.1088-1095.
22. Gauthier C., Leblais V., Moniotte S., Langin D., Balligand J. The negative inotropic action of catecholamines: role of beta3-adrenoceptors// Can. J. Physiol. Pharmacol. 2000. Vol.78, №9. P. 681-690.
23. Rasmussen H., Figtree G., Krum H., Bundga-ard H. The use of beta3-adrenergic receptor agonists in the treatment of heart fail-ure// Curr. Opin. Investig. Drugs 2009. Vol. 10. № 9. P.955-962.
24. Wang J., Li M, Ma X, Bai K. et al. Autoan-tibodies against the p3-adrenoceptor protect from cardiac dysfunction in a rat model of pressure overload. //PLoS One. 2013. Vol.8. e78207.
25. Beta3-adrenoceptor deficiency blocks nitric oxide-dependent inhibition of myocardial con-tractility/P.Varghese, R.Harrison, R.Lofthou-se, D.Geor gakopoulos, D.Berkowitz, J.Hare// J. Clin. Invest. 2000. Vol.106, № 5. P.697-703.
26. Increased Ca2+ sensitivity and protein expression of SERCA 2a in situations of chronic be-ta3-adrenoceptor deficiency/C.Ziskoven, S.Graf-weg,B.Bolck, R.Wiesner, M.Jimenez, J.Giacob ino, W.Bloch, R.Schwinger, K.Brixius// Pflugers Arch. 2007. Vol. 453, № 4. P. 443-453.
27. Parker J., Newton G., Landzberg J., Floras J., Colucci W. Functional significance of presynaptic alpha-adrenergic receptors in failing and nonfailing human left ventricle // Circulation. 1995. Vol. 92, № 7. P. 1793-1800.
28. Hein L., Altman J., Kobilka B. Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission // Nature. 1999. Vol.402, № 6758. P.181-184.
29. Sympathetic alpha2-adrenoceptors prevent cardiac hypertrophy and fibrosis in mice at baseline but not after chronic pressure overload/ R.Gilsbach, J.Schneider, A.Lother, S.Schickin-ger, J.Leemhuis, L.Hein // Cardiovasc. Res. 2010. Vol.86, № 3. P. 432-442.
30. Simpson P. Norepinephrine-stimulated hypertrophy of cultured rat myocardial cells is an alpha1-adrenergic response // J. Clin. Invest. 1983. Vol.72, № 2. P.732-738.
31. Alterations of alpha1-adrenergic receptor densities in right and left ventricles of sponta-
neously hypertensive rats / Ch.Imai, M.Toza-wa, O.Sunagawa, H.Muratani, S.Takishita, K.Fukiyama // Biol. and Pharm. Bull. 1995. Vol. 7, № 7. P. 1001-1005.
32. Reinecke H., Vetter R., Drexler H. Effects of alpha-adrenergic stimulation on the sarco-lemmal Na/Ca2-exchanger in adult rat ventricular cardiocytes // Cardiovasc. Res. 1997. Vol.36, № 2. P. 216-222.
33. Wang L., Rolfe M., Proud C. Ca2+-independent protein kinase C activity is required for al-pha1-adrenergic-receptor-mediated regulation of ribosomal protein S6 kinases in adult car-diomyocytes // Biochem. J. 2003. Vol. 373. Pt.2. P. 603-611.
34. Protein kinase D isoforms are activated in an agonist-specific manner in cardiomyocytes / J.Guo, Z.Gertsberg, N.Ozgen, A.Sabri, S.Steinberg //J. Biol Chem. 2011. Vol. 286. № 8. P. 6500-6509.
35. Mohl M., lismaa S., Xiao X., Friedrich O. et al. Regulation of murine cardiac contractility by activation of a1A-adrenergic receptor-operated Ca2+ entry // Cardiovasc. Res. 2011. Vol. 91, № 2. P. 310-319.
36. O'Connell T., Jensen B., Baker A., Simpson P. Cardiac alpha1-adrenergic receptors: novel aspects of expression, signaling mechanisms, physiologic function, and clinical important-ce// Pharmacol. Rev. 2013. Vol. 66 №1. P. 308-333.
37. Osadchy L.I., Balueva T.V., Sergeev I.V. NO-zavisimii mekhanizm adrenergicheskoi reakcii sistemnoi gemodinamiki [NO-dependent mechanism of adrenergic reaction of systemic hemodynamics] //Bull. Exp Biol Med. 2005. Vol. 140. № 2. P.124-126.
38. Simon J., Duglan D., Casadei B., Carnicer R. Nitric oxide synthase regulation of cardiac excitation-contraction coupling in health and disease // Mol. Cell. Cardiol. 2014. Vol. 73. P. 80-91.
39. Role of nitric oxide production through M2-cholinergic receptors in cultured rat ventricular myocytes/Sh.Yamamoto, A.Miyamoto,Sh.Ka-wana, A.Namiki, H.Ohshika//Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1998. Vol. 3, № 3. P. 791-795.
40. Solodkov A., Shcherbinin I. K mekhanizmu razvitiya izmenenii autoregulyacii koronarno-go krovotoka u krys s razlichnoi chuvstvitel-nostyu k stressu [Changes in autoregulation of coronary blood flow in rats with various sensitivity to stress] // I.M.Sechenov Russian Physiol. J. 2002. Vol.88, № 2. P. 166-175.
41. Odnoshivkina Yu.G., Petrov A.M., Zefirov A.L. Mekhanizm oposreduemoi beta2 adrenorecepto-rami medlenno razvivayuscheisya polozhitel-noi inotropnoi reakcii predserdii myshi [Mechanism of the slow inotropic response of the mouse atrium mediated by the beta2-adrenoreceptor] // I.M.Sechenov Russian Physiol. J. 2011. Vol.97, No.11. P.1223-1236.
42. Linke A., Li W., Huang H. et al. Role of cardiac eNOS expression during pregnancy in the coupling of myocardial oxygen consumption to
cardiac work // Amer. J. Physiol. 2002. Vol. 283, № 3. P.1208-H1214.
43. Nasyrova A.G., Sagdeev N.R., Nigmatullina R.R. Modulyaciya okcidom azota adrenergi-cheskikh vliyanii na nasosnuyu funkciyu serd-ca krys [Modulation of nitric oxide adrenergic effects on the pumping function of the heart in rats]// I.M.Sechenov Russian Physiol. J. 2004. Vol. 90, No. 8. Pt. 1. P.444.
44. Human heart beta-adrenoceptors: beta^ adrenoceptor diversification through 'affinity states' and polymorphism/P.Molenaar,L.Chen, A.Semmler, W.Parsonage, A.Kaumann. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2007. Vol. 34, № 10. P.1020-1028.
45. Molenaar P., Savarimuthu S., Sarsero D., Chen L. et al. Adrenaline elicits positive ino-tropic, lusitropic, and biochemical effects through beta2 -adrenoceptors in human atrial myocardium from nonfailing and failing hearts, consistent with Gs coupling but not with Gi coupling // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2007. Vol.375, № 1. P.11-28.
46. Boontje N., Merkus D, Zaremba R., Versteilen A. et al. Enhanced myofilament responsiveness upon ß-adrenergic stimulation in post-infarct remodeled myocardium //Mol. Cell Cardiol. 2011. Vol.50, № 3. P.487-499.
47. Phan D, Stratton M, Huynh Q, McKinsey T. A novel protein kinase C target site in protein kinase D is phosphorylated in response to signals for cardiac hypertrophy// Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011. Vol.411, № 2. P. 335-341.
48. Rao V., Cheng Y, Lindert S, Wang D. et al. PKA phosphorylation of cardiac troponin I modulates activation and relaxation kinetics of ventricular myofibrils // Biophys. J. 2014. Vol.107, № 5. P.1196-1204.
49. Four-and-a-half LIM domains proteins are novel regulators of the protein kinase D pathway in cardiac myocytes / K.Stathopoulou, F.Cuello, A.Candasamy, E.Kemp, E.Ehler, R.Haworth, M.Avkiran // Biochem J. 2014. Vol.457, № 3. P.451-461.
50. Korte F., McDonald K., Harris S., Moss R. Loaded shortening, power output, and rate of force redevelopment are increased with knockout // Circ. Res. 2003. Vol.93. P.752-758.
51. Stelzer J., Patel J., Moss R. Protein kinase A-mediated acceleration of the stretch activation response in murine skinned myocardium is eliminated by ablation of cMyBP-C // Circ. Res. 2006. Vol. 99, № 8. P.884-890.
52. Sadayappan S,. Gulick J, Klevitsky R., Lorenz J. et al. Cardiac myosin binding protein-C phosphorylation in a P-myosin heavy chain background // Circulation. 2009. Vol.119, № 9. P.1253-1262.
53. Bardswell S., Cuello F., Rowland A., Sadayap-pan S. et al. Distinct sarcomeric substrates are responsible for protein kinase D-mediated regulation of cardiac myofilament Ca2+ sensitivity and cross-bridge cycling // J. Biol. Chem. 2010. Vol.285, № 8. P.5674-5682.
54. Effects of cardiac myosin binding protein-C on the regulation of interaction of cardiac myosin with thin filament in an in vitro mo-tility assay / D.Shchepkin, G.Kopylova, L.Ni-kitina, L.Katsnelson, B.Bershitsky // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 2010. Vol.401, № 1. P.159-163.
55. Belknap B., Harris S., White H. Modulation of thin filament activation of Myosin ATP hydrolysis by N-terminal domains of cardiac Myosin binding protein-C // Biochemistry. 2014. Vol.53, № 42. P.6717-6724.
56. Gresham K., Mamidi R., Stelzer J. The contribution of cardiac myosin binding protein-c Ser282 phosphorylation to the rate of force generation and in vivo cardiac contractility // J. Physiol. 2014. Vol. 592. № 17. P.3747-3765.
57. Zhang X., De S., Mcintosh L., Paetzel M. Structural characterization of the C3 domain of cardiac myosin binding protein C and its hypertrophic cardiomyopathy-related R502W mutant // Biochemistry. 2014. Vol.53, № 32. P. 5332-5342.
58. Chen W., Xu P., Gottlob K. et al. Growth retardation and increased apoptosis in mice with homozygous disruption of the Akt1 gene// Genes Dev. 2001. Vol.15, № 17. P.2203-2208.
59. Song G., Ouyang G., Bao S. The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival// J. Cell. Mol. Med. 2005.Vol.9, №1. P. 59-71.
60. Tsirkin V.I., Nozdrachev A.D., Korotaeva Yu.V. An endogenous sensitizer of p adrenergic receptors and its analogs attenuate the inhibition of p adrenergic receptors by propranolol and atenolol in the rat myocardium // Dokl. Biol. Sci., 2014. Vol.456. № 6. P. 731-734.
61. Tsirkin V.I, Nozdrachev A.D., Korotaeva Yu.V. Vliyanie gistidina na sokratimost i adreno-reaktivnost miokarda neberemennykh i bere-mennykh krys [The effect of histidine on the contractility and adrenoreactivity of the myocardium of nonpregnant and pregnant rats] // Dokl. Biol. Sci., 2015. Vol. 460. №4. P.480-485.
62. Kissling G, Blickle B., Ross C., Pascht U., Gul-bins E. Alpha1-adrenoceptor-mediated negative inotropy of adrenaline in rat myocardium// Physiol. 1997. Vol.499. Pt.1. P. 195-205.
63. K.Nishimaru, M.Kobayashi, T.Matsuda et al /Alpha-Adrenoceptor stimulation-mediated ne-gateve inotropism and enhanced Na/Ca2+ exchange in mouse ventricle //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. Vol. 280. № 1. Р. 132-141.
64. Varma D., Rindt H., Chemtob S., Mulay S. Mechanism of the negative inotropic effects of alpha1-adrenoceptor agonists on mouse myocardium //Can. J. Physiol. Pharmacol. 2003. Vol.81, № 8. Р.783-789.
65. Contrasting inotropic responses to alpha1-adrenergic receptor stimulation in left versus right ventricular myocardium / G.Wang, D. McCloskey, S.Turcato, P.Swigart, P.Simpson, A.Baker //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. Vol.291, № 4. Р. 2013-2017.
66. Chu C., Thai K., Park K., Wang P. et al. Intraventricular and interventricular cellular heterogeneity of inotropic responses to a1-adrenergic stimulation //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013. Vol.304. № 7. Р. 946-953.
67. Guth B., Thaulow E., Heusch G., Seitelberger R., Ross J. Alpha-adrenergic regulation of myocardial performance in the exercising dog: evidence for both presynaptic alpha1 and alpha2-adrenoceptors // Basic. Res. Cardiol. 1990. Vol.85. Suppl. 1. Р.131-141.
68. Shishkina G.T., Dygalo N.N. Podtip-specifi-cheskie klinicheski vazhnie effekty alfa2 adre-noreceptorov [Subtype-specific clinically important effects of alpha 2-adre-nergic receptors] //Usp Fiziol Nauk [Success of Physiol. Sci.]. 2002. Vol. 33, № 2. Р. 30-40.
69. Alpha2-adrenergic receptors stimulate actin organization in developing fetal rat cardiac myocites / A.Porter, S.Svensson, W.Stamer, J.Bahl , J.Richman, J.Regan //Life Sci. 2003. Vol.72, № 13. Р. 1455-1466.
70. Sinclair M. A review of the physiological effects of alpha2-agonists related to the clinical use of medetomidine in small animal practice// Сan. Vet. J. 2003. Vol. 44, № 11. Р. 885-897.
Статья поступила в редакцию 16.03.2016.
