CC BY
123
УДК 612.172
АЛЬФА2- АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ МИОКАРДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Ю.В. КОРОТАЕВА*, В.И. ЦИРКИН**
*Вятский государственный гуманитарный университет, г. Киров **Казанский государственный медицинский университет, г. Казань segecha-meinherz@mail.ru
Приводятся сведения о четырех подтипах альфа2-адренорецепторов миокарда (А, В, С и D) и рассматривается роль альфа2 как пресинаптических ауторе-цепторов в развитии отрицательного инотропного эффекта адреналина на фоне блокады бета1- и бета2- АР.
Ключевые слова: миокард, альфа2-адренорецепторы, инотропный эффект, хронотропный эффект, гипертрофия.
YU.V. KOROTAEVA, V.I. TSIRKIN. ALPHA2-ADRENERGIC RECEPTORS OF MYOCARDIUM (REVIEW)
The review deals with alfa2-adrenoreceptors ^R) of the myocardium of humans and animals. Data on 4 subtypes of these receptors (A, B, C, and D) and the role of alfa2^R as presynaptic autoreceptors in terminal sympathetic nerves are presented. It is reported that activation of alfa2^R, as a rule, is accompanied by the development of negative inotropic and chronotropic effects. This activation also prevents the development of myocardial hypertrophy and other disorders in cardiac performance. All these effects, including cardioprotective ones, indicate that the given type of receptors carries out the function of autoreceptors. Data on the mechanisms underlying all specified effects are given. It is most probable that these mechanisms are related with inhibition of adenylate cyclase (with Grprotein participation) and activation of protein kinase C (with Gq-protein participation). The role of alfa2^R in development of negative inotropic effect of adrenaline against the background of blockade of beta1- and beta2- АК is considered.
Keywords: myocardium, alpha2-adrenoreceptors, inotropic effect, chronotropic effect, hypertrophy
Введение
Альфа2-адренорецепторы (АР) впервые были описаны как пресинаптические рецепторы, при активации которых ингибируется высвобождение нор-адреналина из норадренергических нейронов в ЦНС и в периферической нервной системе. Поэтому они были названы ауторецепторами. Было установлено, что альфа2-АР как ауторецепторы необходимы для регуляции деятельности сердца, регуляции спонтанной двигательной активности в ночное время, повышения продолжительности фазы медленного сна и уменьшения длительности парадоксального сна [1]. Однако в последующем накопились сведения, указывающие на способность аль-фа2-АР при их активации норадреналином или выделяющимся из мозгового слоя надпочечников адреналином, модулировать выделение медиатора из неадренергических нейронов, в том числе ацетил-холина, ГАМК, дофамина, серотонина, опиатов и, возможно, других медиаторов. В связи с этим предложено эти пресинаптические альфа2-АР называть гетерорецепторами [1]. При их активации селективными агонистами альфа2-АР, среди которых клони-дин, бримонидин, дексмедетомидин, моксонидин,
медетомидин и рилменидин, возникает брадикар-дия, гипотония, повышение чувствительности баро-рецепторного рефлекса, седативный, антиноцицеп-тивный, гипногенный эффекты, происходит повышение эффективности ингаляционной анестезии, гипотермии, снижение внутриглазного давления и другие эффекты, знания о которых используются в клинической практике [1]. Настоящий обзор касается преимущественно роли альфа2-АР как ауторе-цепторов в регуляции деятельности сердца человека и других животных, и частично в нем также будут представлены сведения о роли альфа2-АР как гете-рорецепторов в регуляции деятельности сердца.
Известно, что миокард содержит альфа2-АР. Первоначально они были выявлены в сердце мышей [2-5], в частности, в предсердиях [2] и левом желудочке [3,4]. Они также обнаружены в сердце крыс [6-10], в том числе в предсердиях [7], хотя по данным Hirakata Н., Fouad-Tarazi F. [11], левый желудочек крыс не содержит альфа2-АР, так как селективный агонист альфа2-АР препарат В-НТ 920 не изменял давление в левом желудочке и скорость его нарастания. Альфа2-АР определены в предсердии морской свинки [12], в левом желудочке кошки [13], в сердце собаки [14-16] и в сердце человека
[17-20], в том числе в предсердии [18] и левом желудочке [17].
Подтипы альфа2-АР. В настоящее время с помощью различных методов при использовании селективных агонистов различных подтипов аль-фа2-АР [1] и применения технологии генной модификации [1] в миокарде человека и других животных определено четыре подтипа альфа2-АР: подтип А, т.е. альфа2А-АР [1, 2, 4, 5, 7, 8, 18], подтип В, т.е. альфа2В-АР [1, 2, 4, 7, 8, 18], подтип С, т.е. альфа2С-АР [1, 2, 4, 5, 7, 8, 18] и подтип D, т.е. альфаж-АР [2, 7, 18]. Не исключено, что наличие этих подтипов может меняться в процессе пренатального и пост-натального онтогенеза [8]. Так, по данным Porter А. et al.[8], у плодов крысы в миокарде сердца из четырех подтипов альфа2-АР, характерных для взрослых животных, экспрессированы преимущественно лишь два подтипа - подтип А и С.
Считается [1,21], что синтез каждого из подтипов альфа2-АР контролируется отдельным геном. При этом у человека эти гены локализованы в 10-й хромосоме (подтип А), 2-й (подтип В) и 4-й хромосомах (подтип С). Экспрессия альфа2-АР регулируется различными сигнальными молекулами, в том числе цАМФ, а также стероидными гормонами [21]. Например, известно, что кортикостерон снижает экспрессию альфа2-АР [21].
Инотропные эффекты активации аль-фа2-АР. Показано, что активация альфа2-АР миокарда вызывает отрицательный инотропный эффект [1, 8, 14, 16, 17, 21]. Так, Guth B.et al. [14] в опытах на миокарде собак при использовании методики, позволяющей в условиях хронического эксперимента проводить измерения регионального утолщения стенок сердца, а также замерять давление в левом желудочке и системное АД, показали, что при выполнении собаками физической нагрузки введение в левое предсердие селективного блока-тора альфа2-АР идазоксана (80 мкг на кг) повышало содержание норадреналина в миокарде и повышало сократительную функцию сердца. Косвенно это означает, что активация пресинаптических альфа2-АР вызывает отрицательный инотропный эффект. Parker J. et al. [17] полагают, что активация преси-наптических альфа2-АР уменьшает выделение нор-адреналина из синапсов и тем самым снижает силу сердечных сокращений. Г.Т.Шишкина, Н.Н.Дыгало [21] сообщают, что у человека агонист альфа2-АР клонидин (клофелин) вызывает выраженное снижение артериального давления, что используется в клинической практике. Однако, по мнению Gilsbach R., Hein L. [1], к этому гипотензивному эффекту при-частны также и альфа2-АР как гетерорецепторы, при активации которых возрастает влияние вагуса на сердце. Porter А. et al. [8] в опытах на изолированном сердце плода крысы показали, что агонист альфа2-АР дексмедетомидин препятствует развитию положительного инотропного эффекта, возникающего при активации бета!- и бета2-АР под влиянием изопротеренола. Косвенно это означает, что активация альфа2-АР дает отрицательный инотроп-ный эффект. Авторы доказали, что эффект дексме-детомидина, действительно, обусловлен активаци-
ей альфа2-АР, так как этот эффект блокировался антагонистом альфа2-АР раувольсцином (rau-wolscine). Согласно данным Sinclair M. [16], у собак агонист альфа2-АР медетомидин снижает сердечный выброс, т.е. снижает силу сердечных сокращений. И лишь в работе Westby J. et al. [13] сообщается о том, что активация альфа2-АР вызывает положительный инотропный эффект, так как у кошек в условиях in vivo при стимуляции симпатического нерва сердца антагонист альфа2-АР препарат SK&F104078 снижал скорость нарастания давления в левом желудочке и сердечный выброс. По мнению авторов, эти данные указывают на то, что активация постсинаптических альфа2-АР повышает сократимость миокарда левого желудочка, т.е. усиливает положительный инотропный эффект. В целом, очевидно, что ведущим эффектом активации пре-синаптических альфа2-АР миокарда следует считать отрицательный инотропный эффект, обусловленный снижением выделения норадреналина в терминалях симпатических нервов сердца.
Хронотропные эффекты активации альфа2-АР. Данные литературы, касающиеся характера изменения ЧСС при активации альфа2-АР, малочисленны и неоднозначны. По одним данным, стимуляция альфа2-АР вызывает отрицательный хронотропный эффект, который, скорее всего, обусловлен торможением выделения норадреналина из терминалей симпатических нервов [5, 10, 14, 19]. Так, по данным Guth B.et al. [14], у собак введение в левое предсердие селективного блокатора альфа2-АР идазоксана повышает ЧСС. Аналогично, Neumeister A. et al. [19] показали, что у человека блока-тор альфа2-АР йохимбин повышает ЧСС. Это означает, что при активации альфа2-АР снижается ЧСС. Gilsbach R. et al. [5] отмечали, что при введении мышам агониста альфа2-АР медетомидина ЧСС снижается; однако не исключается, что частично этот эффект обусловлен активацией альфа2-АР как гетерорецепторов [1,5]. Boblewski K. et al. [10] в опытах с наркотизированными крысами зарегистрировали, что агонист альфа2-АР препарат марса-нидин (marsanidine) снижает ЧСС и этот эффект блокируется антагонистом альфа2-АР препаратом RX821002. Однако, по другим данным, активация альфа2-АР может вызывать положительный хроно-троный эффект [9] или не оказывать влияние на ЧСС [20]. Действительно, по данным Т.Л.Зефирова и соавт. [9], антагонист альфа2-АР йохимбин снижает ЧСС у 1- и 3-недельных крыс, хотя у 6- и 20-недельных крыс он не меняет ее. Mariappan R. et al. [20] полагают, что у человека активация альфа2-АР не влияет на ЧСС, так как прием агонистов альфа2-АР клонидина и дексмедетомидина не изменял у пациентов ЧСС. Мы не исключаем, что характер влияния активации альфа2-АР зависит от экспрес-сированного подтипа альфа2-АР и от степени блокады выделения норадреналина из пресинапса.
Локализация подтипов альфа2-АР как ау-торецепторов. Считается [2-5, 7, 12, 17-19], что альфа2-АР, расположенные на пресинаптической мембране терминалей симпатических нервов сердца, являются ауторецепторами, т.е. за счет них
тормозится выброс норадреналина. Имеются прямые доказательства способности альфа2-АР тормозить выделение норадреналина. В частности, по данным Brasch H. [12], активация пресинаптических альфа2-АР, расположенных на терминалях симпатических нервов предсердий морской свинки, сопровождалась снижением выделения меченного по Н норадреналина.
У мышей функция альфа2-АР как ауторецеп-торов реализуется с участием всех четырех подтипов альфа2-АР, т.е. подтипа А [2-5], подтипа В [3], подтипа С [3-5,19] и подтипа D [2], при этом ведущую роль, вероятно, играет подтип А [3]. Так, по мнению Wahl C.et al. [2], в предсердиях мыши пре-синаптическими ауторецепторами являются подтип А и подтип D. По данным Altman J.et al. [3], в сердце мыши подтип А играет ведущую роль как пресинап-тический ауторецептор, а подтипы В и С - лишь дополнительную. Hein L. et al. [4] полагают, что в левом желудочке сердца мыши подтипы А и С являются ведущими ауторецепторами, причем подтип А подавляет выделение медиатора на высоких частотах стимуляции, а подтип С - на низких частотах. По данным этих авторов, у трансгенных мышей, лишенных генов подтипа А и подтипа С альфа2-АР, концентрации норадреналина в плазме крови выше, чем у мышей дикого типа. По данным Gilsbach R. et al. [5], у трансгенных мышей, лишенных генов подтипа А и подтипа С альфа2-АР, уровень норад-реналина в плазме крови выше, чем у мышей дикого вида. Подобная ситуация сохранялась и при ин-гибировании дофамин-бета-гидроксилазы, участвующей в синтезе норадреналина. Эти данные, по мнению авторов, доказывают, что активация подтипов А и С альфа2-АР тормозит выделение норад-реналина из терминалей симпатических нервов. По сведениям Neumeister A. et al. [19], у трансгенных мышей, лишенных гена подтипа С альфа2-АР, увеличивается риск развития застойной сердечной недостаточности, что объясняется ростом выделения норадреналина из нервных окончаний.
У крыс основную роль в реализации функции ауторецепторов играют подтипы В и D [7]. У человека, согласно Rump L. et al. [18], в реализации функции ауторецепторов правого предсердия участвует подтип С, что, по мнению авторов, отличает предсердие человека от предсердия мыши, крысы, морской свинки и кролика, в предсердиях которых доминируют подтипы А и D.
Таким образом, не исключено, что подтип альфа2-АР, выполняющий функцию пресинаптичес-ких ауторецепторов, зависит от видовой принадлежности.
Активация альфа2-АР миокарда как механизм кардиопротекции. Установлено, что активация альфа2-АР препятствует развитию патологической гипертрофии миокарда [4, 5, 17], фиброзу миокарда [5] и по этой причине снижает риск развития сердечной недостаточности [4, 17, 19]. Так, Parker J. et al. [17] полагают, что активация пресинаптических альфа2-АР, уменьшая выделение норад-реналина из синапсов, препятствует развитию патологической гипертрофии и снижает риск развития
сердечной недостаточности. Этот вывод авторы делают на основании того, что активация альфа2-АР у пациентов с хронической сердечной недостаточностью приводит к более выраженному снижению выделения норадреналина и силы сердечных сокращений, чем у пациентов с неизмененной функцией левого желудочка. Согласно данным Hein L. [3], мыши, лишенные подтипов А и С альфа2-АР, имеют повышенные концентрации норадреналина в плазме крови, что способствует развитию гипертрофии сердца, снижению сократимости левого желудочка и развитию сердечной недостаточности. По данным Neumeister A. et al. [19], нокаут гена подтипа С альфа2-АР увеличивает риск развития застойной сердечной недостаточности, что объясняется ростом выделения норадреналина из нервных окончаний. Gilsbach R. et al. [5] показали, что активация подтипа А альфа2-АР у мышей сопровождается уменьшением выделения норадреналина из адренергических синапсов в миокарде, что препятствует развитию гипертрофии и фиброза. Однако при хронической перегрузке давлением вследствие десенситизации этот подтип альфа2-АР перестает выполнять свою функцию и тем самым не препятствует развитию гипертрофии и фиброза.
Таким образом, единичные данные литературы указывают на то, что альфа2-АР выполняет кар-диопротекторную функцию. С этих позиций можно утверждать, что роль альфа2-АР в деятельности сердца пока еще недооценена в клиническом плане.
Механизмы, лежащие в основе инотроп-ных и хронотропных эффектов активации альфа2-АР. Данные о механизмах реализации отрицательных инотропного и хронотропного эффектов активации альфа2-АР представлены в работах ряда авторов [1, 6, 8, 12, 21-23], хотя многое еще остается неясным. Так Lin W.et al. [6], исследуя сердце плодов и новорожденных крыс, показали, что агонист альфа2-АР клонидин не изменяет активность аденилатциклазы. Косвенно это означает, что цАМФ-протеинкиназа А-сигнальный путь не имеет значения для реализации эффектов, возникающих при активации альфа2-АР. Однако по мнению ряда авторов, в миокарде желудочков крыс [1, 8, 22, 23] и предсердия морской свинки [12] и человека [1] при активации альфа2-АР происходит активация Gi-белка, что снижает активность аденилатциклазы, уровень цАМФ, и тем самым - активность протеинкиназы А, что в итоге блокирует экзоцитоз норадреналина. Кроме того, не исключается, что к этому процессу причастен и путь Gcj-белок- проте-инкиназа С [12]. Полагают, что подтипы альфа2-АР (А-, В- и С- ) связаны с Gi белком, т.е. реализуют единую систему сигнализации [1].
Десенситизация альфа2-АР. Для альфа2-АР как ауторецепторов и, вероятно, как гетероре-цепторов, характерно явление десенситизации, или даун-регуляция, которая проявляется при длительном воздействии агонистов снижением числа этих рецепторов на мембране, их интернализацией и, в целом, в снижении эффективности их активации [1, 21]. Особенно десенситизация выражена при длительном повышении уровня норадреналина и/или
адреналина, что происходит при сердечной недостаточности и способствует дальнейшему прогрессу этого состояния [1]. Механизм десенситизации заключается в фосфорилировании альфа2-АР по се-риновым и треониновым остаткам, локализованным на внутриклеточных цитоплазматических петлях рецептора, и последующей интернализации, индуцируемой бета-аррестином [1,21, 22, 24]. Фосфри-лирование альфа2-АР, которое разобщает рецептор с Gi-белком, осуществляется с участием проте-инкиназы А, протеинкиназы С и киназы 2 альфа2-АР. [1,21, 22,24]. Фосфорилированные альфа2-АР связываются с белком бета-аррестином и в составе покрытых клатрином везикул уходят внутрь клетки, т.е. интернализуются, что еще в большей степени нарушает процесс сопряжения альфа2-АР с Gi-белком [1,21,22, 24]. При этом не исключается, что скорость интернализации альфа2-АР зависит от подтипа этих рецепторов [1, 21]. Недавно был открыт эндогенный белок, так называемый спинофи-лин (spinophilin), который блокирует взаимодействие бета-аррестина с альфа2-Ар и с другими рецепторами, ассоциированными с G-белками, и тем самым препятствует развитию десенситизации [1,24], в связи с чем этот белок рассматривается в качестве эндогенного антагониста GR^-бета-аррестиновой сигнализации. В целом, противодействие процессу десенситизации альфа2-АР как ау-торецепторов, является клинически важной задачей кардиологии [1, 21, 24].
Роль альфа2-АР как гетерорецепторов в регуляции деятельности сердца. Опыты на трансгенных мышах, у которых за счет введения промотора дофамин бета-гидроксилазы (Dbh) происходит избирательная экспрессия альфа2-АР (подтип А) только в адренергических нейронах, позволили дифференцировать участие альфа2-АР как ауторецепторов и альфа2-АР как гетерорецепторов в регуляции деятельности сердца и других органов [1]. В частности, удалось показать, что у мышей дикого типа активация альфа2-АР как гетерорецеп-торов селективными агонистами этих рецепторов повышает чувствительность барорецепторного рефлекса и одновременно вызывает брадикардию, гипотонию [1]. Эти изменения выражены в значительно меньшей степени у генномодифицированных животных, у которых сохраняются лишь альфа2-АР как ауторецепторы адренергических терминалей [1]. В основе эффектов, вызываемых при активации альфа2-АР как гетерорецепторов, вероятнее всего, лежит способность агонистов этих рецепторов усиливать влияние вагуса на сердце (в том числе вследствие ослабления тормозного влияние ГАМК-нейронов на нейроны вагуса и за счет повышения чувствительного барорецепторного рефлекса) и ослаблять вазоконстрикторное действие сосудо-двигательного центра, так как брадикардия и гипотензивное состояние, возникающее при введении агонистов альфа2-АР, очень чувствительны к атропину [1]. По мнению Gilsbach R., Hein L. [1], вклад альфа2-АР как ауторецепторов в брадикардию и гипотонию, возникающих при введении агонистов альфа2-АР мышам дикого типа или человеку, на-
много меньше, чем вклад альфа2-АР как гетерорецепторов. В целом, можно утверждать, что альфа2-АР как ауторецепторы и как гетерорецепторы препятствуют избыточной деятельности сердца как насоса и тем самым предохраняют сердце от формирования сердечной недостаточности. Однако развитие десенситизации альфа2-АР может снизить их кардиопротективную функцию [1, 24]. Поэтому важным представляется разработка способов ре-десенситизации альфа2-АР, т.е. восстановления эффективности их активности. Остается дискуссионным вопрос о целесообразности применения агонистов альфа2-АР при сердечной недостаточности для снижения избыточного уровня норадрена-лина и адреналина в крови и сердце [1], хотя по данным 0'Соппе11 Т. et а1. [25], основанным на результатах многоцентровых исследований, избыточное повышение уровня катехоламинов при сердечной недостаточности представляет собой механизм компенсации, направленный на улучшение кардио-протекторной функции, которая реализуется при активации альфа2-АР и, особенно, альфа1-АР. С другой стороны, в настоящее время актуальным является создание селективных агонистов и антагонистов альфа2-АР как гетерорецепторов, так как гипотония и брадикардия препятствуют клиническому применению агонистов альфа2-АР как гете-рорецепторов для снижения внутриглазного давления, подавления сократительного и несократительного термогенеза, для получения седативного, ан-тиноцицептивного и гипногенного эффектов и повышения эффективности ингаляционных анестетиков [1].
Заключение
Следует отметить, что в условиях постоянного приема селективных блокаторов бетатАР типа атенолола или метопролола, а также неселективного блокатора бетатАР и бета2-АР пропранолола пациентами кардиологического профиля, важным в клиническом отношении является вопрос о роли альфатАР, альфа2-АР и бета3-АР. Действительно, нами в опытах с биоптатами правого желудочка крысы показано, что адреналин, который на интакт-ных биоптатах вызывает положительный инотроп-ный эффект, на фоне атенолола или пропранолола - отрицательный инотропный эффект [26, 27]. Природа этого феномена пока остается неясной, но очевидно его клиническое значение, так как снижение силы сердечных сокращений под влиянием повышенного выделения катехоламинов, например, в условиях стресса у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, может приводить, как мы предполагаем, к временному снижению насосной функции сердца. Поэтому возникает вопрос о купировании этого состояния. В этих экспериментах нами было показано, что отрицательный инотропный эффект адреналина на фоне блокады бета2-АР и/ или бетатАР может быть частично снят так называемыми экзогенными сенсибилизаторами бета-АР, в том числе милдронатом, гистидином, триптофаном или тирозином, которые повышают эффектив-
ность активации бета1-АР и бета2-АР [26, 27]. Представленный обзор данных литературы убедительно свидетельствует о том, что у человека альфа2-АР миокарда могут быть причастны к проявлению отрицательного инотропного эффекта катехоламинов на фоне блокады бета2-АР и/или бета1-АР, так как их активация, за счет блокады выделения норадре-налина из терминалей симпатических нервов, как показано рядом авторов [1, 8, 14, 16, 17, 21], уменьшает силу сердечных сокращений. Это означает, что купирование отрицательного инотропного эффекта катехоламинов у пациентов, принимающих антагогнисты бета-рАР и бета2-АР, может быть эффективно при использовании селективного антагониста альфа2-АР. При этом мы, однако, не исключаем, что феномен отрицательного инотропного эффекта адреналина на фоне блокады бета2-АР и/или бетатАР может быть связан с активацией альфатАР и бета3-АР, так как, согласно данным литературы, их активация, в частности, активация альфагАР [25, 28-32] и активация бета3-АР [33-35] также может вызывать отрицательный инотропный эффект. Данные литературы о том, что активация альфа2-АР [4, 5, 17], бета3-АР [36] и, особенно, альфатАР [25,37-39], препятствует развитию патологической гипертрофии миокарда, позволяют считать, что для снижения явления патологической гипертрофии миокарда (ремоделирования) у пациентов, постоянно принимающих бета-адреноблока-торы, вероятно, необходим комплексный препарат, сочетающий в себе свойства агониста альфа2-АР, альфатАР и бета3-АР. В целом, полагаем, что дальнейшее изучение физиологической роли аль-фа2-АР как ауторецепторов и/или как гетерорецеп-торов миокарда, несомненно, представляет большой интерес.
Литература
1. Gilsbach R, Hein L. Are the pharmacology and physiology of a2- adrenoceptors determined by a2-heteroreceptors and autoreceptors respectively?// Br. J. Pharmacol. 2012; Vol. 165. №1. Р. 90-102.
2. Wahl C., Trendelenburg A., Starke K. Pre-synaptic alpha2-autoreceptors in mouse heart atria: evidence for the alpha 2D subtype // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1996.Vol. 354. №3. Р. 253-261.
3. Altman J., Trendelenburg A., MacMillan L. et al. Abnormal regulation of the sympathetic nervous system in alpha2A-adrenergic receptor knockout mice // Mol. Pharmacol. 1999. Vol.56. №1. Р.154-161.
4. Hein L., Altman J., Kobilka B. Two functionally distinct alpha2-adrenergic recaptors regulate sympathetic neurotransmission // Nature. 1999. Vol. 402. №6758. Р.181-184.
5. Gilsbach R., Schneider J., Lother A. et al. Sympathetic alpha2-adrenoceptors prevent cardiac hypertrophy and fibrosis in mice at baseline but not after chronic pressure overload // Cardiovasc Res. 2010. Vol.86. №3. Р.432-442.
6. Lin W., Seidler F, McCook E., Slotkin T. Overexpression of alpha2-adrenergic receptors in fetal rat heart: receptors in search of a function// J. Dev. Physiol. 1992. Vol.17. №4. Р.183-187.
7. Trendelenburg A., Sutej I., Wahl C. et al. A reinvestigation of questionable subclassifications of presynaptic alpha2-autoreceptors: rat vena cava, rat atria, human kidney and guinea-pig urethra // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1997. Vol.356. №6. Р.721-737.
8. Porter A., Svensson S., Stamer W. et al. Al-pha2-adrenergic receptors stimulate actin organization in developing fetal rat cardiac myo-cites // Life Sci. 2003. Vol.72. №13. Р.1455-1466.
9. Зефиров Т.Л., Зиятдинова Н.И., Хисамиева Л.И., Зефиров А.Л. Сравнительный анализ влияния блокады a1- и a2-адренорецепторов на сердечную деятельность крыс в постна-тальном онтогенезе // Бюллетень эсперимен-тальной биологии и медицины. 2011. Т. 151. № 6 .С. 607-610.
10. Boblewski K., Lehmann A., Sqczewski F. et al. Vagotomy reveals the importance of the imidazoline receptors in the cardiovascular effects of marsanidine and 7-ME-marsanidine in rats// Pharmacol Rep. 2014. Vol.66. № 5. Р. 874-879.
11. Hirakata H., Fouad-Tarazi F. The differential effects of alpha2-adrenergic stimulation on the myocardium and coronary vessels in the isolated rat heart // Life Sci. 1988. Vol.43. №24. Р.2025-2033.
12. Brasch H. Field stimulation-induced noradre-naline release from guinea-pig atria is modulated by prejunctional alpha2-adrenoceptors and protein kinase C // Basic Res. Cardiol. 1993. Vol.88. №6. Р.545-556.
13. Westby J., Birkeland S., Rynning S. et al. Al-pha-adrenergic vasoconstriction in normal and hypoperfused myocardium during sympathetic nerve stimulation // Am. J. Physiol. 1992. Vol.263. №6. Pt 2. Р. 1682-1688.
14. Guth B., Thaulow E., Heusch G. et al. Alpha-adrenergic regulation of myocardial performance in the exercising dog: evidence for both presynaptic alpha1- and alpha2-adrenoceptors// Basic. Res Cardiol. 1990. Vol. 85. Suppl 1. P.131-141.
15. Armour J. Intrinsic cardiac neurons involved in cardiac regulation possess alpha 1-, alpha2-, beta1- and beta2-adrenoceptors // Can. J. Cardiol. 1997. Vol. 13. № 3. Р. 277-284.
16. Sinclair M. A review of the physiological effects of alpha2-agonists related to the clinical use of medetomidine in small animal practice// Can Vet J. 2003. Vol. 44, № 11. Р. 885-897.
17. Parker J., Newton G., Landzberg J. et al. Functional significance of presynaptic alpha-adrenergic receptors in failing and nonfailing human left ventricle // Circulation. 1995. Vol. 92. № 7. Р. 1793-1800.
18. Rump L., Bohmann C., Schaible U. et al. Al-pha2C-adrenoceptor-modulated release of norad-
renaline in human right atrium // Br. J. Pharmacol. 1995. Vol. 116. №6. Р. 2617-2624.
19. Neumeister A., Charney D., Belfer I. et al. Sympathoneural and adrenomedullary functional effects of alpha2C-adrenoreceptor gene polymorphism in healthy humans // Pharma-cogenet Genomics. 2005. Vol.15. № 3. Р. 143149.
20. Mariappan R., Ashokkumar H., Kuppuswamy B. Comparing the effects of oral clonidine premedication with intraoperative dexmede-tomidine infusion on anesthetic requirement and recovery from anesthesia in patients undergoing major spine surgery // Neurosurg Anesthesiol. 2014. Vol. 26. № 3. Р. 192-197.
21. Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н. Подтип-специфические клинически важные эффекты аль-фа2-адренорецепторов // Успехи физиол. наук 2002. Т.33. № 2. С.30-40.
22. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Волгоград: изд-во «Семь ветров», 1999. 640 с.
23. Philipp M., Hein L. Adrenergic receptor knockout mice: distinct functions of 9 receptor subtypes // Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 101. № 1. Р. 65-74.
24. Wang Q, Zhao J., Brady A. et al. Spinophilin blocks arrestin actions in vitro and in vivo at G protein-coupled receptors.// Science. 2004. Vol. 304. № 5679. Р. 1940-1944.
25. O'Connell T., Jensen B, Baker A., Simpson P. Cardiac alpha1-adrenergic receptors: novel aspects of expression, signaling mechanisms, physiologic function, and clinical importance// Pharmacol Rev. 2013. Vol. 66. № 1. Р.308-333.
26. Ноздрачев АД., Циркин В.И., Коротаева Ю.В. Способность эндогенного сенсибилизатора бе-та-адренорецепторов и его аналогов восстанавливать эффективность активации бета-ад-ренорецепторов миокарда крысы, сниженную пропранололом или атенололом // ДАН. 2014. Т.456. № 6. С. 731-734.
27. Циркин В.И., Коротаева Ю.В. Влияние гис-тидина, триптофана и тирозина на сократимость и адренореактивность миокарда правого желудочка сердца небеременных крыс// Вестник Северного (Арктического) федерального университета. Серия «Медико-биологические науки». 2014.№ 3. С. 79-90.
28. Kissling G, Blickle B., Ross C. et al. Alpha1-adrenoceptor-mediated negative inotropy of adrenaline in rat myocardium // Physiol. 1997. № 499. Pt 1. Р. 195-205.
29. Nishimaru K., Kobayashi M., Matsuda T. et al. Alpha-adrenoceptor stimulation-mediated negative inotropism and enhanced Na(+)/Ca(2+) exchange in mouse ventricle // Am. J Physiol Heart Circ Physiol. 2001. Vol.280. №1. Р.132-41.
30. Varma D., Rindt H., Chemtob S., Mulay S. Mechanism of the negative inotropic effects of alpha 1-adrenoceptor agonists on mouse myo-
cardium // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2003. Vol. 81. № 8. P. 783-789.
31. Wang G, McCloskey D, Turcato S. et al. Contrasting inotropic responses to alpha^adre-nergic receptor stimulation in left versus right ventricular myocardium // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. Vol.291. №4. P. 2013-2017.
32. Chu C., Thai K., Park K. et al. Intraventricular and interventricular cellular heterogeneity of inotropic responses to ax-adrenergic stimulation // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013. Vol.304. №7. P.946-953.
33. Cawley S., Kolodziej S., Ichinose F. et al. sGCal-pha1 mediates the negative inotropic effects of NO in cardiac myocytes independent of changes in calcium handling // Am. J. Physiol Heart Circ Physiol. 2011. Vol.301. №1. P. 157-163.
34. Dessy C., Balligand J. Beta3-adrenergic receptors in cardiac and vascular tissues emerging concepts and therapeutic perspectives // Adv. Pharmacol. 2010. Vol.59. P.135-163
35. Moens A., Yang R., Watts V., Barouch L. Beta3-adrenoreceptor regulation of nitric oxide in the cardiovascular system // J. Mol. Cell Cardiol. 2010. Vol.48. №6. P.1088-1095.
36. Niu X., Watts V., Cingolani O. et al. Cardioprotective effect of beta-3 adrenergic receptor ago-nism: role of neuronal nitric oxide synthase// J. Am. Coll Cardiol. 2012. Vol. 59. № 22. P. 1979-1987.
37. Simpson P. Norepinephrine-stimulated hypertrophy of cultured rat myocardial cells is an alpha1 adrenergic response // J Clin Invest. 1983. Vol.72. №2. P.732-738.
38. Wang L., Rolfe M, Proud C. Ca2+-independent protein kinase C activity is required for alpha1-adrenergic-receptor-mediated regulation of ribosomal protein S6 kinases in adult cardiomyocytes//Biochem. J. 2003. Vol.373. Pt 2. P.603-611.
39. Mohl M., Iismaa S., Xiao X. et al. Regulation of murine cardiac contractility by activation of a(1A)-adrenergic receptor-operated Ca2entry// Cardiovasc Res. 2011. Vol.91. №2. P.310-319.
References
1. Gilsbach R., Hein L. Are the pharmacology and physiology of a2- adrenoreceptors determined by a2-heteroreceptors and autoreceptors respectively?// Br. J. Pharmacol. 2012; Vol. 165. №1. P. 90-102.
2. Wahl C., Trendelenburg A., Starke K. Pre-synaptic alpha2-autoreceptors in mouse heart atria: evidence for the alpha 2D subtype // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1996.Vol. 354. №3. P. 253-261.
3. Altman J., Trendelenburg A., MacMillan L. et al. Abnormal regulation of the sympathetic nervous system in alpha2A-adrenergic receptor knockout mice // Mol. Pharmacol. 1999. Vol.56. №1. P.154-161.
4. Hein L., Altman J., Kobilka B. Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission // Nature. 1999. Vol. 402. №6758. P.181-184.
5. Gilsbach R., Schneider J., Lother A. et al. Sympathetic alpha2-adrenoreceptors prevent cardiac hypertrophy and fibrosis in mice at baseline but not after chronic pressure overload // Cardiovasc. Res. 2010. Vol.86. №3. P.432-442.
6. Lin W, Seidler F., McCook E, Slotkin T. Overexpression of alpha2-adrenergic receptors in fetal rat heart: receptors in search of a function// J. Dev. Physiol. 1992. Vol.17. №4. P.183-187.
7. Trendelenburg A., Sutej I., Wahl C. et al. A reinvestigation of questionable subclassifications of presynaptic alpha2-autoreceptors: rat vena cava, rat atria, human kidney and guinea-pig urethra // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1997. Vol.356. №6. P.721-737.
8. Porter A., Svensson S., Stamer W. et al. Al-pha2-adrenergic receptors stimulate actin organization in developing fetal rat cardiac myo-cites // Life Sci. 2003. Vol.72. №13. P.1455-1466.
9. Zefirov T.L., Ziyatdinova T.L., Khisamieva L.I., Zefirov A.L. Sravnitel'ny analiz bliyaniya blo-kady al- I a2-adrenorezeptorov na serdechnuyu deyatelnost krys v postnatalnom ontogeneze [The comparative analysis of influence of blockage al- and a2-adrenoreceptors on cardiac activity of rats in postnatal ontogenesis] // Bull. of Experimental Biology and Medicine]. 2011. Vol. 151. № 6 .P. 607-610.
10. Boblewski K., Lehmann A., Sqczewski F. et al. Vagotomy reveals the importance of the imidazoline receptors in the cardiovascular effects of marsanidine and 7-ME-marsanidine in rats// Pharmacol. Rep. 2014. Vol.66. № 5. P. 874-879.
11. Hirakata H., Fouad-Tarazi F. The differential effects of alpha2-adrenergic stimulation on the myocardium and coronary vessels in the isolated rat heart // Life Sci. 1988. Vol.43. №24. P.2025-2033.
12. Brasch H. Field stimulation-induced noradre-naline release from guinea-pig atria is modulated by prejunctional alpha2-adrenoceptors and protein kinase C // Basic Res. Cardiol. 1993. Vol.88. №6. P.545-556.
13. Westby J., Birkeland S., Rynning S. et al. Al-pha-adrenergic vasoconstriction in normal and hypoperfused myocardium during sympathetic nerve stimulation // Am. J. Physiol. 1992. Vol.263. №6. Pt 2. P. 1682-1688.
14. Guth B., Thaulow E., Heusch G. et al. Alpha-adrenergic regulation of myocardial performance in the exercising dog: evidence for both presynaptic alpha1- and alpha2-adrenoreceptors// Basic. Res. Cardiol. 1990. Vol. 85. Suppl 1. P.131-141.
15. Armour J. Intrinsic cardiac neurons involved in cardiac regulation possess alpha 1-, alpha2-,
beta1- and beta2-adrenoreceptors // Can. J. Cardiol. 1997. Vol. 13. № 3. P. 277-284.
16. Sinclair M. A review of the physiological effects of alpha2-agonists related to the clinical use of medetomidine in small animal practice// Can. Vet. J. 2003. Vol. 44, № 11. P. 885-897.
17. Parker J., Newton G., Landzberg J. et al. Functional significance of presynaptic alpha-adrenergic receptors in failing and nonfailing human left ventricle // Circulation. 1995. Vol. 92. № 7. P. 1793-1800.
18. Rump L., Bohmann C., Schaible U. et al. Al-pha2C-adrenoreceptor-modulated release of norad-renaline in human right atrium // Br. J. Pharmacol. 1995. Vol. 116. №6. P. 2617-2624.
19. Neumeister A., Charney D., Belfer I. et al. Sympathoneural and adrenomedullary functional effects of alpha2C-adrenoreceptor gene polymorphism in healthy humans // Pharma-cogenet. Genomics. 2005. Vol.15. № 3. P. 143-149.
20. Mariappan R., Ashokkumar H., Kuppuswamy B. Comparing the effects of oral clonidine premedication with intraoperative dexmede-tomidine infusion on anesthetic requirement and recovery from anesthesia in patients undergoing major spine surgery // Neurosurg. Anesthesiol. 2014. Vol. 26. № 3. P. 192-197.
21. Shishkina G.T., Dygalo N.N. Podtip-specificheskie klinicheski vazhniye effekty al'fa2-adrenoreceptorov// Uspekhi fiziol. Nauk [Subtype-specific clinically important effects of alfa2-adrenoreceptors// Successes of Physiological Sciences]. Vol. 33. № 2. P.30-40.
22. Sergeev P.V., Shimanovsky N.L., Petrov V.I. Receptory fiziologicheski aktibnykh veshchestv [Receptors of physiologically active substances] Volgograd: "Sem' vetrov" Publ., 1999. 640 p.
23. Philipp M., Hein L. Adrenergic receptor knockout mice: distinct functions of 9 receptor subtypes // Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 101. № 1. P. 65-74.
24. Wang Q., Zhao J., Brady A. et al. Spinophilin blocks arrestin actions in vitro and in vivo at G protein-coupled receptors.// Science. 2004. Vol. 304. № 5679. P. 1940-1944.
25. O'Connell T., Jensen B., Baker A., Simpson P. Cardiac alpha1-adrenergic receptors: novel aspects of expression, signaling mechanisms, physiologic function, and clinical importance// Pharmacol. Rev. 2013. Vol. 66. № 1. P.308-333.
26. Nozdrachev A.D., Tsirkin V.I., Korotaeva Yu.V. Sposobnost' endogennogo sensibilizatora beta-adrenoreceptorov i ego analogov vosstanavlivat' effektivnost' aktivacii beta-adrenoreceptorov miokarda krysy, snizhennuyu propranololom ili atenololom [Ability of endogenous sensitizer of beta-adrenoreceptors and its analogoes to restore efficiency of activation of myocardial beta-adrenoreceptors of rat, lowered by pro-pranolol or atenolol] // DAN. 2014. Vol.456. № 6. P. 731-734.
27. Tsirkin V.I., Korotaeva Yu.V. Vliyanie gistid-ina, triptofana i tirozina na sokratimost' i adre-
noreaktivnist' miokarda pravogo zheludochka serdca neberemennykh krys [Influence of his-tidine, tryptophan and tyrosine on contractility and adreno-reactivity of the myocardium right ventricle of pregnant rats] / Bull. of Northern (Arctic) Federal Univ. Series "Medical and biological sciences". 2014. №3. P.79-90.
28. Kissling G, Blickle B., Ross C. et al. Alpha1-adrenoreceptor-mediated negative inotropy of ad-renaline in rat myocardium // Physiol. 1997. № 499. Pt. 1. P. 195-205.
29. Nishimaru K., Kobayashi M., Matsuda T. et al. Alpha-adrenoreceptor stimulation-mediated negative inotropism and enhanced Na(+)/Ca(2+) exchange in mouse ventricle // Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. 2001. Vol.280. №1. P.132-41.
30. Varma D., Rdndt H., Chemtob S., Mulay S. Mechanism of the negative inotropic effects of alpha 1-adrenoreceptor agonists on mouse myocardium // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2003. Vol. 81. № 8. P. 783-789.
31. Wang G., McCloskey D., Turcato S. et al. Contrasting inotropic responses to alpha1-adre-nergic receptor stimulation in left versus right ventricular myocardium // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. Vol.291. №4. P. 2013-2017.
32. Chu C., Thai K., Park K. et al. Intraventricular and interventricular cellular heterogeneity of inotropic responses to a1-adrenergic stimulation // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013. Vol.304. №7. P.946-953.
33. Cawley S., Kolodziej S., Ichinose F. et al. sGCalpha1 mediates the negative inotropic effects of NO in cardiac myocytes independent of changes in calcium handling // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2011. Vol.301. №1. Р. 57-163.
34. Dessy C., Balligand J. Beta3-adrenergic receptors in cardiac and vascular tissues emerging concepts and therapeutic perspectives // Adv. Pharmacol. 2010. Vol.59. P.135-163
35. Moens A., Yang R., Watts V., Barouch L. Beta3-adrenoreceptor regulation of nitric oxide in the cardiovascular system // J. Mol. Cell Cardiol. 2010. Vol.48. №6. Р.1088-1095.
36. Niu X., Watts V., Cingolani O. et al. Cardiopro-tective effect of beta-3 adrenergic receptor ago-nism: role of neuronal nitric oxide synthase// J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59. № 22. Р. 1979-1987.
37. Simpson P. Norepinephrine-stimulated hypertrophy of cultured rat myocardial cells is an alpha1 adrenergic response // J. Clin. Invest. 1983. Vol.72. №2. Р.732-738.
38. Wang L., Rolfe M., Proud C. Ca2+-independent protein kinase C activity is required for al-pha1-adrenergic-receptor-mediated regulation of ribosomal protein S6 kinases in adult car-diomyocytes//Biochem. J. 2003. Vol.373. Pt. 2. Р.603-611.
39. Mohl M., Iismaa S., Xiao X. et al. Regulation of murine cardiac contractility by activation of a(1A)-adrenergic receptor-operated Ca2+entry// Cardiovasc. Res. 2011. Vol.91. №2. Р.310-319.
Статья поступила в редакцию 10.03.2015.
