ОСОБЕННОСТИ РЕЦЕПТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ БЕТА-АДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ И М-ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАЗВИТИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОБЗОРЫ

ОСОБЕННОСТИ РЕЦЕПТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ БЕТА-АДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ И М-ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАЗВИТИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

А.В. Ерёменко1, К.А. Зыков1, 2

1 Научно-исследовательский институт пульмонологии Федерального медико-биологического агентства России, Москва, Российская Федерация

2 Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва, Российская Федерация

Одну из ведущих ролей в патогенезе бронхообструктивной патологии играет взаимодействие бе-та-адренергической и М-холинергической рецепторных систем. Взаимодействие МЗ-холиноре-цепторов и бета2-рецепторов в легких можно охарактеризовать как функциональный антагонизм. Активация МЗ способна приводить к десенситизации бета2-рецепторов, которые в свою очередь также ограничивают действие МЗ-рецепторов различными способами. При этом М2-холиноре-цепторы выступают в роли ауторецепторов. С одной стороны, они ограничивают бронхоконстрик-цию, вызванную изменением конформации МЗ-холинорецептора, с другой — способны подавлять избыточный бронхорелаксирующий эффект, возникающий при активации бета2-рецептора. Понимание механизмов данных взаимодействий поможет объяснить патогенез бронхообструктивных заболеваний, оптимизировать существующие схемы терапии хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы, откроет возможности для разработки новых групп препаратов. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, бета-рецепторы, холинорецепторы, бета-агонисты, М-холинолитики.

(Для цитирования: Ерёменко А.В., Зыков К.А. Особенности рецепторных взаимодействий бе-та-адренергической и М-холинергической систем в патогенезе развития бронхообструктивных заболеваний. Клиническая практика. 2020;11(3):68-74. doi: 10.17816/clinpract35134)

BETA-ADRENERGIC AND M-CHOLINERGIC RECEPTOR INTERACTIONS IN THE PATHOGENESIS OF BRONCHIAL OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASES

A.V. Eremenko1, K.A. Zykov1 2

1 Research Institute of Pulmonology of the Federal Medical and Biological Agency of Russia, Moscow, Russian Federation

2 Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov, Moscow, Russian Federation

The crosstalk between the beta-2-adrenoceptor and M- cholinoreceptor systems in the airways plays one of the main roles in the pathogenesis of bronchoobstructive diseases. The interaction of M3-cho-linergic receptors and beta2-receptors in the lungs can be characterized as functional antagonism. M3 activation can lead to desensitization of beta2 receptors. Beta2 receptors also limit the action of M3 receptors in various ways. In this case, M2 cholinergic receptors act as autoreceptors. On the one hand, they limit bronchoconstriction caused by a change in the conformation of the M3 cholinergic receptor, and, on the other hand, they are able to suppress the excessive bronchorelaxing effect that occurs when a beta2 receptor is activated. The knowledge of the crosstalk mechanisms can help in understanding the pathogenesis of bronchial obstructive diseases, in optimizing the existing treatment regimens for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and bronchial asthma (BA) and will create a new potential in the development of new drug groups

Keywords: asthma, COPD, beta2-adrenergic receptors, ach-receptors, beta-agonists, anticholinergics. (For citation: Eremenko AV, Zykov KA. Beta-Adrenergic and M-Cholinergic Receptor Interactions in the Pathogenesis of Bronchial Obstructive Pulmonary Diseases. Journal of Clinical Practice. 2020;11(3):68-74. doi: 10.17816/clinpract35134)

0ШТАТ

кл П

ОП20 0

Том 11 №3

АКТУАЛЬНОСТЬ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) — две бронхо-обструктивные патологии, широко распространенные во всем мире. Основными препаратами для лечения ХОБЛ и БА являются М-холинолитики и Р2-агонисты, которые зачастую применяются совместно.

Эти две группы препаратов действуют на различные рецепторные системы легких. Понимание механизма взаимодействия этих рецепторных систем даст возможность оптимизировать терапию и разработать новые методики лечения бронхооб-структивных патологий.

Р2-агонисты и М-холинолитики применяются как для купирования бронхоспазма в качестве «спасателей», так и для пролонгированного контроля над симптомами заболеваний. Необходимо учитывать, что в основе ХОБЛ лежит преимущественно нейтрофильное воспаление, тогда как в патогенезе астмы преобладает эозинофильное. Различные патофизиологические механизмы развития воспаления находят свое отражение на уровне рецепторных взаимодействий. Купирование эози-нофильного компонента предполагает назначение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), поэтому лечение БА требует назначения комбинации бета-агониста длительного действия и ИГКС. Систематический прием Р2-агонистов пролонгированного действия без ИГКС достоверно увеличивает смертность пациентов с БА в сравнении с плацебо [1]. Именно поэтому в рекомендациях Глобальной инициативы по бронхиальной астме (Global Initiative for Asthma, GINA) [2] плановый прием бета-агони-стов длительного действия рекомендован лишь на

третьей ступени лечения и в комбинации с ИГКС. В настоящий момент фиксированные комбинации пролонгированных ИГКС и ß2-агонистов с быстрым началом действия (например, формотерол и будесонид или бекламетазон) используются как в качестве базисной терапии, так и для облегчения симптомов. Применение же ИГКС в терапии ХОБЛ рекомендовано при обострениях болезни, а также при увеличении уровня эозинофилов в периферической крови. Согласно рекомендациям Глобальной инициативы по борьбе с хронической обструк-тивной болезнью легких (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) [3], комбинированная терапия ХОБЛ ß2-агонистами и М-холинолити-ками рекомендована большинству пациентов и более эффективна в сравнении с монотерапией. При этом происходит более выраженное улучшение дыхательных объемов, снижается гиперинфляция, уменьшается количество обострений, увеличивается толерантность к физической нагрузке. Однако необходимо учитывать, что различные типы воспаления (эозинофильное или нейтрофильное) по-разному влияют на особенности рецепторного ответа. Для лучшего понимания механизмов рецепторных взаимодействий необходимо также учитывать расположение рецепторов. Известно о существовании трех типов бета-рецепторов ^2АР) и пяти типов М-холинорецепторов ^ХР), характеристики которых представлены в табл. 1.

Бета2-адренорецепторы. Функция

Для того чтобы понимать механизм взаимодействия рецепторов, необходимо знать их строение и функции. ß2АР, как и МХР, относятся к группе рецепторов, связанных с G-белком (G-protein-coupled

Таблица 1

Расположение бета и М-холинорецепторов в организме человека и примеры

их специфических лигандов

Рецептор Расположение Пример специфического лиганда

Бета1-рецептор Сердце, почки Бисопролол, CGP 20712A, адреналин, лабеталол

Бета2-рецептор Бронхиолы Формотерол, салметерол, сальбутамол, ICI 118551, адреналин, вилантерол, фенотерол

М1-холинорецептор Центральная нервная система, вегетативные ганглии Тиотропиум,карбахол

М2-холинорецептор Сердце,легкие Метахолин, карбахол

М3-холинорецептор Крупные бронхи, гладкая мускулатура Тиотропия бромид, ипратропия бромид, карбахол

«ШТАТ ГАТАТ

receptors, GPCR), их также называют семиспираль-ными рецепторами, так как данная группа состоит из семи трансмембранных спиралей, которые пронизывают мембрану клетки. Бета2-адреноре-цепторы связаны с гетеротримерными G-белками Gs. Связывание агониста (например, эндогенного адреналина или экзогенного бета-агониста) с рецептором способствует активации субъединицы Ga Gs белка, что в свою очередь ведет к синтезу аденилатциклазы, которая гидролизует аденозин-трифосфат в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Связывание цАМФ с регуляторными субъединицами цАМФ-зависимой протеинкиназы (про-теинкиназа А, PKA) высвобождает каталитическую субъединицу P^, а активированная P^ приводит к каскаду множественных биохимических реакций путем фосфорилирования многочисленных внутриклеточных белков. цАМФ-/PKA-зависимый механизм активации ß2АР способен ограничивать активность M3-холинорецепторов на различных уровнях, препятствуя сокращению гладкой мускулатуры [4]. ß2АР обладают также иммуномодули-рующими свойствами как провоспалительного, так и противовоспалительного характера [5]. С одной стороны, доказана способность ß2АР стимулировать экспрессию провоспалительного интерлейки-на 6 (interleukin, IL). Результаты экспериментальной работы на тучных клетках мышей показали, что (S,S) форма формотерола усиливает выработку IL4, гистамина и простагландина D, т.е. увеличивает уровень эозинофильного воспаления. Известно, что ß2-агонисты способствуют высвобождению тимусного стромального лимфопоэтина (thymic stromal lymphopoietin, TSLP), стимуляция экспрессии которого также приводит к повышению уровня сывороточного иммуноглобулина E и эозинофи-лов. С другой стороны, описаны и противовоспалительные свойства ß2АР. Было установлено, что ß2-агонисты длительного действия (салметерол и формотерол) подавляют эозинофильное и ней-трофильное воспаление, оказывая влияние на экспрессию множества медиаторов (табл. 2) [4].

М3-холинорецепторы

M3-ацетилхолиновые рецепторы, которые расположены на поверхности гладкой мускулатуры, являются основными структурами, которые отвечают за сокращение и поддержание тонуса гладкой мускулатуры дыхательных путей. Мускарино-вые ацетилхолиновые рецепторы M3 соединены с гетеротримерным белком Gq. Связывание аце-тилхолина с рецептором способствует изменению конформации рецептора, что приводит к активации Gq. Высвобожденная субъединица Ga Gq активирует фосфолипазу C, которая гидролизует фос-фатидилинозитол в инозитолтрифосфат и диацил-глицерин. Выделение диацилглицерина запускает синтез протеинкиназы, что ведет к каскаду множественных биохимических реакций. Активация инозитолтрифосфата приводит к выходу кальция из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума, выделению Са-зависимой протеинки-назы и развитию сокращения. Возбуждение М3ХР активирует рецептор CD38 через не определенные пока еще механизмы, что способствует выработке циклической аденозиндифосфорной рибозы и высвобождению Ca2+ через каналы рианодино-вых рецепторов. Высвобождение Ca2+ увеличивает свободный цитозольный Ca2+ и способствует каль-модулинзависимой активации киназы легкой цепи миозина (myosin light chain kinases, MLCK). MLCK приводит к фосфолированию легкой цепи миозина и сокращению гладкой мускулатуры бронхов. В то же самое время активированные протеин-киназы и Rho-киназа (нижестоящий эффектор RhoA), которые активируются не только M3ХР, но и другими Gq-связанными GPCR, расположенными в гладкой мускулатуре дыхательных путей, подавляют фосфатазу легкой цепи миозина (myosin light chain phosphatase, MLCP), что ведет к увеличению выраженности бронхоконстрикции. Путь данного взаимодействия можно описать следующим образом. Протеинкиназа и Rho-киназа активируют белок CPI-17, который блокирует выработку MLCP. MLCP же ограничивает сокращение, препятствуя

Таблица 2

Регуляция эозинофильного и нейтрофильного воспаления ß2-адренорецепторами

Тип воспаления Провоспалительный механизм Противовоспалительный механизм

Эозинофильное воспаление Увеличение IL4, гистамина и простагландина D, TSLP Уменьшение экспрессии эотаксина-1, pSTAT6

Нейтрофильное воспаление - Снижение экспрессии ^-10, секреции ^8, VEGF, GM-CSF, ICAM-1, VCAM-1

кл П

2020

¡ ТОМ 11 №3

Рис. 1. Механизм сокращения гладкой мускулатуры бронхов, реализуемый через МЗ-холинорецептор

MLC

I

MLCa

т

Сокращение

Примечание. RhoK — Rho-киназа, RhoA —трансформирующий белок RhoA, относящийся к группе Ras гомологичных белков A, PKC — протеинкиназа С, PLC — фосфолипаза С, CD38 — гликопротен массой ~45 кДа, PIP2 — фосфатидилинозитол, RyR — рианодиновые рецепторы, сADPR — циклическая АДФ рибоза, CPI-17 — ингибитор С-киназы потенцированной протеинфосфатазой-1, ИФ3 — инозитолтрифосфат, MLCP — фосфатаза легкой цепи миозина, MLCK — кальмодулинзависимая киназа легкой цепи миозина, MLC — легкая цепь миозина.

MLCK-индуцированному фосфорилированию MLC. Таким образом, подавление выработки MLCP является ключевым механизмом, опосредующим «сенсибилизацию кальцием», что позволяет поддерживать сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей при снижении уровня внутриклеточного кальция и повышать чувствительность ткани к сократительным агентам (ключевой механизм, опосредующий гиперреактивность дыхательных путей у астматиков) (рис. 1) [6].

Описанное рецепторопосредованное «фарма-комеханическое соединение» рассматривается в качестве основного пути, способствующего сокращению. Также было показано, что стимуляция МЗХР усиливает пролиферацию гладкой мускулатуры, индуцированную фактором роста, а также способствует высвобождению в ответ на фактор некроза опухоли альфа или сигаретный дым [7]. МЗХР также стимулирует высвобождение нейтро-фильных хемокинов [8]. Стимуляция МЗХР приводит к гиперсекреции слизи, а также к гиперплазии бокаловидных клеток, что способствует повышению резистентности дыхательных путей [9].

М2-холинорецепторы. Строение и функция

М2-холинорецепторы (М2ХР) расположены преимущественно пресинаптически, тогда как МЗХР —

постсинаптически. Изменение конформации М2ХР ведет к выделению Gi гетеротримерного белка, также М2ХР способны запускать синтез Gia-субъ-единицы и подавлять, активированную аденилат-циклазой Gsa (рис. 2). Таким образом, активация М2ХР ограничивает бронхорелаксирующий эффект, вызванный Р2АР. Также при возбуждении М2ХР через Gо-белки активируются К+-каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Хотя М2ХР расположены пресинаптически на окончаниях парасимпатических волокон, их активация приводит к ограничению выделения ацетил-холина, ограничивая бронхоконстрикцию.

Дисфункция пресинатически расположенных М2ХР лежит в основе патофизиологического механизма развития гиперреактивности при бронхиальной астме [10], что было доказано в ходе многочисленных исследований на животных. Стимулирование М2ХР в фибробластах приводит к увеличению пролиферации и синтезу коллагена, что способствует фиброзу дыхательных путей.

Влияние бета2-адренорецепторов

на МЗ-холинорецепторы

Физиологическое взаимодействие Р2АР и МЗХР в бронхиальном дереве можно охарактеризовать как функциональный антагонизм. Активация Р2АР

«ШТАТ ГАТАТ

Рис. 2. Взаимодействие бета2-адренорецепторов, М2- и М3-холинорецепторов

Внеклеточная жидкость

м

I Бета у 2

Мембрана | Gs

▼

Gi

Аденилатциклаза

АТФ

Внутриклеточная жидкость

▼

цАМФ

Протеинкиназа А

Р)

М3

Gq

Рецепторы Стимулятор

Регуляторные белки

Фосфолипаза

Мембранные ферменты

PIP„

DAG

ИФ„

Протеинкиназа С

+ Сa2+-кальмодулинозависимая Сз2н__► протеинкиназа

+

+

ограничивает M3-опосредованную продукцию ино-зитол-1,4,5-трифосфата несколькими различными механизмами, большинство из которых предположительно включают PKA. Активированный PKA может фосфорилировать M3ХР, Gq-субъедини-цу или фосфолипазу C, стимулируя десенсибилизацию рецепторов и снижая продукцию ино-зитол-1,4,5-трифосфата. Хотя M3ХР имеют сайт фосфорилирования PKA, исследование с использованием сверхэкспрессированного M3ХР в клетках яичников китайского хомячка не показало роль PKA в фосфорилировании M3ХР [11]. PKA инги-бирует высвобождение Ca2+ из внутриклеточных депо, фосфорилируя инозитол-1,4,5-трифосфат и рианодиновые рецепторы, в то же время гиперпо-ляризуя клетку посредством фосфорилирования KCa2+-каналов. Кроме того, PKA ограничивает сокращение, ингибируя активацию белка CPI-17, который способствует сенсибилизации Ca2+, опосредованной протеин- и Rho-киназами. Известно, что Р2АР активирует PKA, и что многочисленные субстраты, способные запускать синтез PKA (например, рецепторы EP2/4, форсколин и фосфодиэс-теразы), также могут расслаблять сокращенную гладкую мускулатуру дыхательных путей. Недавно был предложен другой эффектор цАМФ — обменный белок EPAC, непосредственно активируемый цАМФ. Две разные группы исследователей показали способность EРАС вызывать расслабление

предварительно сокращенных тканей гладких мышц [12]. Тем не менее точно установить, в какой степени ЕРАС способствует релаксации, опосредованной Р2АР или другими физиологическими индукторами цАМФ, достаточно трудно, поскольку фармакологические ингибиторы EРАC в настоящее время недоступны.

Влияние М3- и М2-холинорецепторов

на в2-адренорецепторы

В нескольких исследованиях было показано, что активация M3ХР способствует десенситиза-ции Р2АР по протеинкиназа-зависимому механизму. Используя гладкую мускулатуру дыхательных путей быков, М. Boterman и соавт. продемонстрировали, что стимуляция M3ХР приводит к гетеро-логичной (т.е. независимой от бета-агонистов) [13], а также гомологичной (т.е. бета-агонист-индуци-рованной) десенситизации РАР, что снижает их способность расслаблять гладкую мускулатуру [14]. При проведении исследований на выделенных клеточных линиях, экспрессирующих М3ХР и РАР, авторами продемонстрирована гетерологич-ная десенситизация Р2АР при активации М3ХР. Было показано, что прямая активация протеинки-назы аналогом диацилглицерина форбол-12-ми-ристат-13-ацетатом ингибирует аденилатциклазу, однако до сих пор неизвестно, происходит ли это в ответ на стимуляцию M3ХР [15]. Инкубация с М2-

кл П

ОП20 20

ТОМ 11 №3

селективным агонистом мускариновых рецепторов потенциирует бета-опосредованное расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей, предварительно сокращенных метахолином (но не тех, на которые действовал гистамин) [16]. Функциональный антагонизм, обусловленный М2ХР регулированием Р2АР, также был продемонстрирован в опыте на мышах, при этом эффект становился более выраженным при выключенном GRK 5 ^-протеин-связанная рецепторная киназа). Белок фосфори-лирует активированные формы G-белоксвязанных рецепторов, приводя таким образом к их десенсе-билизации у мышей [17]. Бронходилатация, вызванная воздействием на Р2АР гладкой мускулатуры дыхательных путей, которые были предварительно сокращены карбахолом или калия хлоридом, была менее выраженной у мышей с выключенным GRK 5. Данное явление, вероятно, связано с увеличением синтеза Gi белка М2ХР, который подавляет активность ацетилхолина. Обработка же селективным антагонистом мускариновых рецепторов метокра-мином нормализует функцию Р2АР до уровней, наблюдаемых в тканях мышей без выключенного GRK. Также доказана роль GRK З (фосфорилиру-ет агонистзанятую форму бета-адренергических и близкородственных рецепторов) в регуляции сокращения. Выключение GRK З приводит к увеличению сокращения, вызванного метахолином [18]. Интересно также, что короткое стимулирование М2ХР приводит к подавлению активности ацетилхолина, длительное (18 ч) — наоборот, ведет к увеличению выработки ацетилхолина [19]. Механизм данного явления не до конца понятен и требует дальнейших исследований. Противоположные действия М2ХР (стимулирующее) и Р2АР (ингибирующее) на пролиферацию фибробластов легких и синтез коллагена могут играть определенную роль в антагонизме при фиброзе легких [20].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Взаимодействие М-холинергической и бе-та-адренергической системы является важным звеном патогенеза, которое определяет функциональное состояние легких в норме и патологии. Его можно охарактеризовать как функциональный антагонизм, оно осуществляется как через воздействие на сами G-белки, так и на вторичные мессен-джеры, которые активируются при запуске G-белка. Доказана способность Р2АР ограничивать действие МЗХР через РКА-опосредованный механизм. Подтверждена способность МЗХР вызывать десен-

ситизацию Р2АР, тем самым ограничивая бронходи-латацию. Данный механизм может быть запущен как при «свободном» бета2-рецепторе, так и при «занятом». Механизм данных взаимодействий до конца не изучен, однако их необходимо учитывать при назначении препаратов.

Дальнейшие исследования в данной области помогут снизить риск развития побочных эффектов от назначения препаратов, дадут возможность выделить группы пациентов, которым предпочтительней назначать моно- или комбинированную терапию, а также позволят разработать новые, более эффективные препараты для лечения ХОБЛ и БА.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

УЧАСТИЕ АВТОРОВ

А.В. Ерёменко — анализ литературы, написание статьи, перевод, подготовка иллюстраций; К.А. Зыков — анализ литературы, корректура статьи, перевод. Авторы прочли и одобрили финальную версию до публикации.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ / REFERENCES

1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. The salmeterol multicenter asthma research trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest. 2006;129(1):15-26. doi: 10.1378/chest.129.1.15.

2. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2020. Available from: www.ginasthma.org.

3. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD Revised. 2020. Available from: www.goldcopd.com.

4. Profita M, Bonanno A, Siena L, et al. M Acetylcholine mediates the release of IL-8 in human bronchial epithelial cells by a NFkB/ERK-dependent mechanism. Eur J Pharmacol. 2008;582(1-3):145-153. doi: 10.1016/j.ejphar.2007.12.029.

5. Hallsworth MP, Twort CH, Lee TH, Hirst SJ. Beta(2)-adreno-ceptor agonists inhibit release of eosinophil-activating cytokines from human airway smooth muscle cells. Br J Pharmacol. 2001; 132(3):729-741. doi: 10.1038/sj.bjp.0703866.

6. Gosens R, Zaagsma J, Meurs H, Halayko A. Muscarinic receptor signaling in the pathophysiology of asthma and COPD. Re-spir Res. 2006;7(1):73-76. doi: 10.1186/1465-9921-7-73.

7. Gosens R, Rieks D, Meurs H, et al. Muscarinic M3 receptor stimulation increases cigarette smoke-induced IL-8 secretion by human airway smooth muscle cells. Eur Respir J. 2009;34(6):1436-1443. doi: 10.1183/09031936.00045209.

8. Matthiesen S, Bahulayan A, Kempkens S, et al Mus-carinic receptors mediate stimulation of human lung fibroblast proliferation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006;35(6):621-627. doi: 10.1165/rcmb.2005-0343RC.

«ШТАТ ГАТАТ

9. Sato E, Koyama S, Okubo Y, et al. Acetylcholine stimulates alveolar macrophages to release inflammatory cell chemotactic activity. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 1998;274(6):L970-L979. doi: 10.1152/ajplung.1998.274.6.L970.

10. Costello RW, Jacoby DB, Fryer AD. Review Pulmonary neuronal M2-receptor function in asthma and animal models of hyperreactivity. Thorax. 1998;53(7):613-615. doi: 10.1136/thx.53.7.613.

11. Tobin AB, Nahorski SJ. Rapid agonist-mediated phosphorylation of M3- receptors revealed by immunoprecipitation. Biol Chem. 1993;268(13):9817-9822.

12. Zieba BJ, Artamonov MV, Jin L, et al. The cAMP-responsive Rap1 guanine nucleotide exchange factor, Epac, induces smooth muscle relaxation by down-regulation of RhoA activity. Biol Chem. 2011 ;286(19):16681 -16692. doi: 10.1074/jbc.M110.205062.

13. Boterman M, Elzinga CR, Wagemakers D, et al Potentia-tion of beta-adrenoceptor function in bovine tracheal smooth muscle by inhibition of PKC. Eur J Pharmacol. 2005:516(1):85-92. doi: 10.1016/j.ejphar.2005.04.029.

14. Boterman M, Smits SR, Meurs H, Zaagsma J. Protein kinase C potentiates homologous desensitization of the B2AR in bovine tracheal smooth muscle. Eur J Pharmacol. 2006;529(1-3):151-156. doi: 10.1016/j.ejphar.2005.10.064.

15. Walker JK, Peppel K, Lefkowitz RJ, et al. Altered airway and cardiac responses in mice lacking GRK. Am J Physiol. 1999;276(4):R1214-1221 doi: 10.1152/ajpregu.1999.276.4.R1214.

16. Fernandes LB, Fryer AD, Hirshman CA. M2-receptors inhibit isoproterenol-induced relaxation of canine airway smooth muscle. Pharmacol Exp Ther. 1992;262(1):119-126.

17. Roscioni SS, Maarsingh H, Elzinga CR, et al. Epac as a novel effector of airway smooth muscle relaxation. J Cell Mol Med. 2011;15(7):1551-1563. doi: 10.1111/j.1582-4934.2010.01150.x.

18. Walker JK, Gainetdinov RR, Feldman DS, et al. G protein-coupled receptor kinase 5 regulates airway responses induced by muscarinic receptor activation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004;286(2):312-319. doi: 10.1152/ajplung.00255.2003.

19. Billington CK, Hall IP, Mundell SJ, et al. Inflammatory and contractile agents sensitize specific adenylyl cyclase iso-forms in human airway smooth muscle. Am J Respir Cell Mol Biol. 1999;21(5):597-606. doi: 10.1165/ajrcmb.21.5.3759.

20. Lamyel F, Warnken-Uhlich M, Seemann WK, et al. The P2-subtype of adrenoceptors mediates inhibition of pro-fibrotic events in human lung fibroblasts. Arch Pharmacol. 2011;384(2):133-145. doi: 10.1007/s00210-011-0655-5.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Ерёменко Анна Владимировна [Anna V. Eremenko]; адрес: 115682, Россия, Москва, Ореховый бульвар, д. 28 [address: 28 Orechovii Blvd., 115682 Moscow, Russia]; e-mail: a_nn87@list.ru, SPIN-код: 2813-1638, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9333-0022

Зыков Кирилл Алексеевич, д.м.н., профессор РАН [Kirill A. Zykov, MD, PhD, Professor]; e-mail: kirillaz@inbox.ru, SPIN-код: 6269-7990