CC BY
6Rational pharmacotherapy
Антигистаминные, противовоспалительные и противоаллергические свойства дезлоратадина
Н.И.Ильина, К.С.Павловаи
ФГБУ Государственный научный центр Институт иммунологии ФМБА России. 115478, Россия, Москва, Каширское ш., д. 24, корп. 2
Гистамин является одним из наиболее важных медиаторов, который высвобождается из тучных клеток и базофилов при аллергической патологии. Основными средствами для лечения аллергии являются Hi-антигистаминные препараты II поколения (АГ II), которые представляют собой высокоспецифичные агонисты Hi-рецепторов длительного действия. Исследования последних лет показали, что некоторые АГ II помимо антиги-стаминной активности имеют противовоспалительную активность, не связанную с блокадой Hi-рецепторов, а обусловленную блокированием высвобождения медиаторов воспаления базофилами, тучными клетками, уменьшением экспрессии молекул адгезии и угнетением привлечения в зону воспаления клеток аллергического ответа. Таким образом, антигистаминные препараты II поколения могут подавлять развитие поздней фазы и предотвращать хронизацию аллергического воспаления. Данная статья представляет собой обзор имеющейся на данный момент информации по антигистаминному, противовоспалительному и противоаллергическому профилю дезлоратадина.
Ключевые слова: аллергический ринит, антигистаминные препараты, противовоспалительный эффект, дезлоратадин, Эриус, антигистаминные
препараты II поколения, крапивница.
Kksenimedical@gmail.com
Для цитирования: Ильина Н.И., Павлова К.С. Антигистаминные, противовоспалительные и противоаллергические свойства дезлоратадина. Consilium Medicum. 2015; 3: 79-83.
Antihistamines, anti-inflammatory and anti-allergic properties of desloratadine
N.Ulyina®, K.S.Pavlova
Institute of Immunology. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 24, korp. 2
Histamine is one of the most important mediators that are released from mast cells and basophils in allergic diseases. The main means for the treatment of allergies are ^-antihistamines second generation, which are highly specific agonists H1 receptor for long periods. Recent studies have shown that some of ^-antihistamines in addition to the second-generation antihistamine activity have anti-inflammatory activity that is not related to the blockade of H1-recep-tors, and blocking due to the release of inflammatory mediators by basophils, mast cells, a decrease in the expression of adhesion molecules and inhibition of attraction in the area of inflammation cells allergic response. Thus, the second-generation antihistamines may inhibit the development of late phase and prevent chronization allergic inflammation. This article provides an overview of the currently available information on antihistamines, anti-inflammatory and antiallergic profile of desloratadine.
Key words: allergic rhinitis, antihistamines, anti-inflammatory effect, desloratadine, Erius, antihistamines second generation, urticaria. Kksenimedical@gmail.com
For citation: Ilyina N.I., Pavlova K.S. Antihistamines, anti-inflammatory and anti-allergic properties of desloratadine. Consilium Medicum. 2015; 3: 79-83.
Гистамин и гистаминовые рецепторы
Гистамин является ключевым медиатором в развитии аллергического ринита (АР) и крапивницы. Взаимодействуя с уникальной группой мембранных рецепторов, широко распространенных среди разных подтипов клеток, гиста-мин принимает участие в сложной двунаправленной передаче сигнала между цитокинами и воспалительными клетками или их предшественниками, облегчает миграцию клеток к области воспаления, стимулирует активность лимфоцитов, модулирует аспекты поведения эозинофи-лов, нейтрофилов и тучных клеток [1-4], а также является непосредственным генератором конечных симптомов аллергии, таких как насморк, чиханье, заложенность носа, назальный, глазной и кожный зуд, сыпь и гиперемия [5].
Действие гистамина опосредуют 4 специализированных широко распространенных рецептора (обозначаемые Н1, Н2, Н3 и Н4) [1]. Локальная концентрация гистамина и основной тип активируемых гистаминовых рецепторов определяют тип вызываемого ими эффекторного ответа [6-8]. Большинство участвующих в воспалительных реакциях клеток экспрессирует подтипы Нь Н2 и Н4, причем рецептор Н1 играет основную роль в усилении провоспали-тельной активности клеток аллергического ответа и фундаментальных для аллергической реакции эффекторных ответов; напротив, рецептор Н2, вероятно, подавляет воспалительные и эффекторные функции; данные о роли рецептора Н4 в формировании иммунного ответа ограничены.
Рецептор Н1 представляет собой трансмембранный протеин, принадлежащий семейству рецепторов, сопряженных с G-белком (G-protein coupled receptor - GPCR). При активации GPCR, вызванной связыванием с ним специфического лиганда или агониста, происходит передача сигнала от внеклеточного к внутриклеточному окружению. Диссоциирующая при этом субъединица G-белка влияет на внутриклеточную передачу сигнала, которая осуществляется при помощи разных посредников, таких как циклический аденозинмонофосфат, циклический гуанозинмо-нофосфат, кальций и ядерный фактор каппа В (NF-kB), повсеместный фактор транскрипции, который, как полагают, играет важную роль в хемотаксисе иммунных клеток, образовании провоспалительных цитокинов, экспрессии клеточных адгезивных молекул, а также других аллергических и воспалительных состояний [1, 6, 8-11].
Классическая модель активации рецептора требует связывания специфического лиганда или агониста. В ходе исследования поведения гистаминового рецептора удалось обнаружить, что он может проявлять и спонтанную, присущую ему активность («конститутивная активность»), независящую от агониста. Спонтанно активируемый гиста-миновый рецептор взаимодействует со своей внутриклеточной эффекторной системой посредством типичных интермедиатов и вызывает следующие далее по каскаду события даже без связывания с гистамином [13]. Концепция конститутивной активности привела к изменению классификации лекарств, действующих на Н1-рецептор. Антиги-
стамины, взаимодействующие с неактивной формой рецептора, можно считать «обратными агонистами», они стабилизируют поведение рецептора в неактивном состоянии и уменьшают популяцию рецепторов, проявляющих конститутивную активность [13-15]. Например, рецептор Hi активирует NF-kB как конститутивным, так и зависящим от агониста способом, и все клинически доступные Hi-антигистаминные препараты (АГ) ингибируют конститутивную Hi-рецепторную генерацию NF-kB; обратные Ш-агонисты или Нз-агонисты влияния не оказывают [13, 16]. Лиганды, не влияющие на базовые уровни рецеп-торной конститутивной активности, но воздействующие на связывание с агонистами, считаются в соответствии с такой схемой «нейтральными антагонистами». Важно понимать, что, поскольку АГ могут теоретически вести себя как обратные агонисты или нейтральные антагонисты, более правильно называть их Н1-антигистаминными, а не антагонистами Н1-рецепторов [15].
Н1-гистаминовый рецептор в основном ассоциирован с модуляцией провоспалительной активности клеток аллергического воспаления. Подавление взаимодействия с ги-стамином является основной целью терапии АР и крапивницы Н1-антигистаминными препаратами II поколения (АГ II). АГ II эффективно облегчают симптомы заболеваний, опосредуемых гистамином, при использовании в рекомендованных дозах АГ II практически не оказывают нежелательного влияния на центральную нервную систему, не вызывают бессонницы и со значительно меньшей по сравнению с АГ I вероятностью приводят к другим антихо-линергическим проявлениям [8]. В настоящее время АГ II рекомендованы в качестве терапии 1-й очереди при АР и крапивнице [17-18].
Отдельные АГ II различаются по фармакологии и, возможно, способности подавлять действие провоспалитель-ных медиаторов, участвующих в развертывании аллергической реакции. Вероятно, некоторые противовоспалительные эффекты АГ требуют первоначального взаимодействия с гистаминовым рецептором, другие не зависят от рецептора [13].
Эриус® (дезлоратадин): антигистаминное, противовоспалительное и противоаллергическое действие
Эриус® (дезлоратадин), активный метаболит лоратади-на, представляет собой пероральный АГ II, эффективность которого доказана в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях, а профиль безопасности и переносимости такой же, что и у плацебо [19-25]. В исследованиях in vitro, на моделях животных, а также in vivo было продемонстрировано, что дезлоратадин, подобно таким АГ II, как левоцетиризин (активный энантиомер цети-ризина) и другие, не только демонстрирует мощный антагонизм Н1-рецепторов, но и ингибирует многие медиаторы воспалительных процессов [12].
Дезлоратадин характеризуется высокой аффинностью и неконкурентным связыванием с рекомбинантным Н1-ре-цептором, демонстрируя в несколько десятков раз большую активность, чем цетиризин, эбастин, фексофенадин и лоратадин. В ходе исследования определяли (по конечной точке) изменения в гистамининдуцированном повышении содержания конечного продукта - внутриклеточного кальция [26]. После связывания дезлоратадина его диссоциация от рецептора происходит медленно; через 6 ч несвязанным оказывается только 37% соединения, это позволяет предположить псевдонеобратимость и длительное действие [26].
Представляя собой АГ II, дезлоратадин демонстрирует обратный агонизм, снижая далее по каскаду передачу сигнала спонтанно активируемыми рецепторами. В одном исследовании обнаружено, что дезлоратадин эффективно
подавлял передачу сигнала конститутивно активными Hi-рецепторами человека, ассоциированную с образованием NF-kB, и снижал базовую активность NF-kB в большей степени, чем эквивалентные концентрации цетири-зина, фексофенадина, лоратадина или пириламина [27]. Кроме того, дезлоратадин проявлял большую по сравнению с лекарствами сравнения активность при блокировании повышения содержания NF-kB после активации рецептора гистамином [27].
Эозинофилы, ключевые эффекторные клетки при аллергической реакции, рекрутируются из кровотока в область воспаления, где принимают участие в иммунных реакциях и выделяют множество ранее образованных ци-тотоксических катионных протеинов (главные протеины, катионные протеины, пероксидаза, протеины нейроток-синов). Кроме того, эозинофилы образуют цитокины, хе-мокины, лейкотриены и нейромодуляторы [28]. Дезлората-дин может влиять на хемоаттрактанты и предшественники эозинофилов, а также на их активацию и выживаемость.
Дезлоратадин подавляет высвобождение RANTES (regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted -хемокин, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками при активации) - основного хемоаттрак-танта эозинофилов, моноцитов и Т-лимфоцитов. RANTES вызывает активацию эозинофилов и высвобождение ги-стамина из базофилов [27, 29]. В исследованиях дезлоратадин подавлял высвобождение RANTES эпителиальными клеточными линиями назальных полипов в ответ на стимуляцию фактором некроза опухоли [30], а также секрецию катионного протеина эозинофилов и активацию тучных клеток; это ингибирование приводило также к снижению производства триптазы и лейкотриена С4 [31].
АГ облегчают симптомы АР и крапивницы, в основном конкурируя с гистамином за Н1-рецептор; но есть данные и о том, что они могут также ингибировать дегранулирова-ние тучных клеток и последующее высвобождение гиста-мина. После действия дезлоратадина тучные клетки и ба-зофилы человека демонстрируют снижение производства цитокинов, необходимых для воспалительной реакции [33-35].
В исследованиях было показано, что дезлоратадин влияет на адгезию активированных клеток аллергического воспаления к эндотелиальным и эпителиальным тканям. Дезлоратадин in vitro подавлял индуцированную гистами-ном экспрессию Р-селектина (принимающего участие в адгезии и миграции нейтрофилов и эозинофилов) и приводил к снижению продукции интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8 и ИЛ-8 матричной РНК [36]. Назальные эпителиальные клетки, которые 24 ч инкубировали с дезлоратадином, показали значимо меньшую экспрессию межклеточных адгезивных молекул-1 (принимающих участие в активации назальных эпителиальных клеток) после действия гистами-на [37].
В исследовании по оценке потенциального противовоспалительного действия дезлоратадина на человеческие эпидермальные клетки культуры кератиноцитов нормальной кожи активировали интерфероном (ИФН)-у в отсутствии или присутствии дезлоратадина и оценивали высвобождение ими RANTES, CXCL8, CCL17/TARC и CSCL10. Кроме того, в течение 48 ч отслеживали способность суперна-танта кератиноцитов к аттрактации иммунных клеток. Дезлоратадин дозозависимо снижал миграцию клеток Т-хелперов (Thi и Th2) к ИФН-у-стимулированным керати-ноцитам и подавлял конститутивное и ИФН-у-индуциро-ванное выделение хемоаттрактантов человеческими ней-трофилами и эозинофилами. Наиболее значимое снижение наблюдалось для RANTES-ассоциированного трафика эозинофилов. Необходимо отметить, что в этом исследовании концентрации дезлоратадина (1-100 мкМ), требуемые для ингибирования цитокинов, были значительно вы-
ше, чем достигаемые в плазме при терапевтической дозе 10 мг/день [38].
Холодовая крапивница: дозозависимость противовоспалительных и антигистаминных эффектов
Хотя полученные in vitro результаты позволяют предположить, что дезлоратадин обладает противовоспалительным действием, направленным против важных цитокинов, клиническая значимость этих результатов при стандартных дозировках остается неясной. Многие отмечавшиеся противовоспалительные эффекты дезлоратадина наблюдаются в экспериментах при дозе выше терапевтической [10, 35, 38]. В проспективном рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании 30 пациентов с холодовой крапивницей (ХК), клинические проявления которой обусловлены высвобождением медиаторов из тучных клеток, отвечающих на действие холода, было изучено действие Эриуса (дезлоратадина) в суточных дозах 5 или 10 мг. После провокации холодом проявления крапивницы регистрировали трехмерным цифровым сканированием и теплографией; при этом измеряли критическую температуру и критическое время стимулирования. Высокая доза дезлоратадина значимо улучшала объективные признаки ХК и значимо снижала тяжесть связанных с ХК повреждений кожи по сравнению с дозой 5 мг, без каких-либо нежелательных явлений, связанных с безопасностью или переносимостью [24]. Эти результаты дают убедительное основание предположить, что антигистаминные и противовоспалительные эффекты дезлоратадина клинически значимо усиливаются при повышении дозы и поддерживают текущие руководства, рекомендующие повышение дозы дезлоратадина при лечении ХК [24].
Заключение
Гистаминовые рецепторы экспрессируются на базофи-лах, тучных клетках, нейтрофилах, эозинофилах, лимфоцитах, макрофагах, эндотелиальных и эпителиальных, нервных клетках. Их стимулирование гистамином вызывает основные симптомы аллергического ответа. Присутствие гистамина активирует популяцию гистаминовых рецепторов, и, вероятно, эта активация представляет собой непрерывный процесс, продолжающийся, пока присутствует гистамин. Более того, Щ-рецепторы могут демонстрировать спонтанную, конститутивную передачу сигналов даже без стимуляции гистамином. Антагонисты Щ-ре-цепторов эффективно снижают симптомы аллергии и уменьшают конститутивную и гистаминстимулированную передачу сигнала рецептором.
Эриус® (дезлоратадин), антагонист Hi-рецепторов II поколения, активный метаболит лоратадина, доказал свою клиническую эффективность при лечении множества опосредуемых гистамином заболеваний, а его профиль безопасности и переносимости подобен плацебо. Он характеризуется самым длинным периодом полувыведения из всех АГ II и связывается с Hi-рецептором с высоким сродством, длительно сохраняет связь с рецептором, демонстрирует неконкурентный антагонизм и обратный агонизм, а также эффективно уменьшает опосредуемые гистамином аллергические явления, связанные с АР и крапивницей. Дезлоратадин относится к неседативным АГ и не проявляет побочных эффектов, связанных с блокированием мускариновых рецепторов.
Полученные in vitro данные поддерживают представление о противовоспалительных эффектах дезлоратадина на функции воспалительных клеток и высвобождение медиаторов. Собранная информация также позволяет предположить, что дезлоратадин может модулировать аспекты воспаления по другим механизмам, отличающимся от блокады Hi-гистаминового рецептора.
ФГБУ ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России в течение многих лет использует Эриус® (дезлоратадин) в повседневной деятельности; сотрудники Института принимали участие в разных клинических исследованиях по изучению эффективности Эриуса (дезлоратадина), имеют большой опыт применения препарата в рутинной практике. Данные клинических исследований с высокодозным применением Эриуса (дезлоратадина), где повышение дозы до 10 и 20 мг/сут приводило к большей эффективности у лиц с хронической идиопатической крапивницей при сохранении профиля безопасности, свидетельствуют о целесообразности проведения дополнительных исследований и последующем внесении изменений в инструкцию препарата, разрешающих использование более высоких доз.
С момента регистрации препарата Эриус® (дезлората-дин) в России накоплен многолетний опыт клинического применения в ежедневной практике при лечении пациентов с АР и крапивницей, подтверждающий не только высокую эффективность препарата, но и хороший профиль безопасности как у взрослых, так и у детей старше 1 года.
Литература/References
1. Akdis CA, Simons FER. Histamine receptors are hot in immunopharmacology. Eur J Pharmacol 2006; 533: 69-76.
2. Akdis CA, Jutel M, Akdis M. Regulatory effects of histamine and histamine receptor expression in human allergic immune responses. Chem Immunol Allergy 2008; 94: 67-82.
3. Schneider E, Rolli-Derkinderen M, Arock M, Dy M. Trends in histamine research: new functions during immune responses and hematopoiesis. Trends Immunol 2002; 23: 255-63.
4. Baena-Cagnani CE. Desloratadine activity in concurrent seasonal allergic rhinitis and asthma. Allergy 2001; 56: 21-7.
5. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy 2009; 64: 1418-26.
6. Thurmond RL, Gelfand EW, Dunford PJ. The role of histamine H1 and H4 receptors in allergic inflammation: the search for new antihistamines. Nat Rev Drug Discov 2008; 7: 41-53.
7. Das AK, Yoshimura S, Mishima R et al. Stimulation of histamine H1 receptor up-regu-lates histamine H1-receptor itself through activation of receptor gene transcription. J Pharmacol Sci 2007; 103: 374-82.
8. Simons FER. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med 2004; 351: 2203-17.
9. Bakker RA, Schoonus SB, Smit MJ, Timmerman H, Leurs R. Histamine H(1)-receptor activation of nuclear factor-kappa B: roles for G beta gamma- and G alpha(q/11)-subunits in constitutive and agonist-mediated signaling. Mol Pharmacol 2001; 60: 1133-42.
10. Canonica GW, Blaiss M. Antihistaminic, anti-Inflammatory, and antiallergic properties of the nonsedating second-generation antihistamine desloratadine: a review of the evidence. WAO Journal 2011; 4: 47-53.
11. Greasley PJ, Clapham JC. Inverse agonism or neutral antagonism at G-protein coupled receptors: a medicinal chemistry challenge worth pursuing? Eur J Pharmacol 2006; 553: 1-9.
12. Scadding G. Predicting and establishing the clinical efficacy of a histamine H1- receptor antagonist: desloratadine, the model paradigm. Clin Drug Invest 2005; 25: 153-64.
13. Leurs R, Church MK, Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clin Exp Allergy 2002; 32: 489-98.
14. Costa T, Cotecchia S. Historical review: negative efficacy and the constitutive activity of G-protein-coupled receptors. Trends Pharmacol Sci 2005; 26: 618-24.
15. De Ligt RA, Kourounakis AP, IJzerman AP. Inverse agonism at G-protein-coupled receptors: (patho) physiological relevance and implications for drug discovery. Br J Pharmacol 2000; 130: 1-12.
16. Bakker RA, Wieland K, Timmerman H, Leurs R. Constitutive activity of the histamine H(1) receptor reveals inverse agonism of histamine H1 receptor antagonists. Eur J Pharmacol 2000; 387: R5-R7.
17. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen). Allergy 2008; 63 (Suppl. 86): 8-160.
18. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy 2009; 64: 1427-43.
19. Bousquet J, Bachert C, Canonica GW et al. ACCEPT-1 Study Group. Efficacy of desloratadine in intermittent allergic rhinitis: a GA2LEN study. Allergy 2009; 64: 1516-23.
Rational pharmacotherapy
20. Canonica GW, Tarantini F, Compalati E, Penagos M. Efficacy of desloratadine in the treatment of allergic rhinitis: a meta-analysis of randomized, double-blind, controlled trials. Allergy 2007; 62: 359-66.
21. Monroe E, Finn A, Patel P et al. Desloratadine Urticaria Study Group. Efficacy and safety of desloratadine 5 mg once daily in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2003; 48: 535-41.
22. Ortonne J-P, Grob J-J, Auquier P, Dreyfus I. Efficacy and safety of desloratadine in adults with chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Am J Clin Dermatol 2007; 8: 37-42.
23. Ring J, Hein R, Gauger A et al. Desloratadine Study Group. Once-daily desloratadine improves the signs and symptoms of chronic idiopathic urticaria: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Int J Dermatol 2001; 40: 72-6.
24. Siebenhaar F, Degener F, Zuberbier T et al. High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standard-dose treatment in patients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-controlled, crossover study. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 672-9.
25. Zuberbier T, Canonica GW. Desloratadine significantly decreases total symptoms scores in subjects with persistent allergic rhinitis: ACCEPT-2 study in collaboration with GA2LEN. Ann Allergy Asthma Immunol 2009; 102: A119.
26. Anthes JC, Gilchrest H, Richard C Eckel S et al. Biochemical characterization of des-loratadine, a potent antagonist of the human histamine H1 receptor. Eur J Pharmacol 2002; 449: 229-37.
27. Wu R-L, Anthes JC, Kreutner W et al. Desloratadine inhibits constitutive and histami-ne-stimulated nuclear factor-KB activity consistent with inverse agonism at the histamine H1 receptor. Int Arch Allergy Immunol 2004; 135: 313-8.
28. Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil. Annu Rev Immunol 2006; 24: 147-74.
29. Borish LC, Steinke JW. 2. Cytokines and chemokines. J Allergy Clin Immunol 2003; 111 (Suppl.): S460-S475.
30. Lebel B, Bousquet J, Czarlewski W, Campbell AM. Loratadine (L) reduces RANTES release by an epithelial cell line. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: S444. Abstract 1802.
31. Kowalski ML, Lewandowska A, Wozniak J et al. Inhibition of nasal polyp mast cell and eosinophil activation by desloratadine. Allergy 2005; 60: 80-5.
32. Wang YH, Taché Y, Harris AG et al. Desloratadine prevents compound 48/80-indu-ced mast cell degranulation: visualization using a vital fluorescent dye technique. Allergy 2005; 60: 117-24.
33. Genovese A, Patella V, De Crescenzo G et al. Loratadine and desethoxylcarbonyl-lo-ratadine inhibit the immunological release of mediators from human FceRl+ cells. Clin Exp Allergy 1997; 27: 559-67.
34. Lippert U, Kru^ger-Krasagakes S, Mofyler A et al. Pharmacological modulation of IL-6 and IL-8 secretion by the H1-antagonist decarboethoxy-loratadine and dexamethasone by human mast and basophilic cell lines. Exp Dermatol 1995; 4 (Part 2): 272-6.
35. Weller K, Maurer M. Desloratadine inhibits human skin mast cell activation and histamine release. J Invest Dermatol 2009; 129: 2723-6.
36. Molet S, Gosset P, Lassalle P et al. Inhibitory activity of loratadine and descarboxyet-hoxyloratadine on histamine-induced activation of endothelial cells. Clin Exp Allergy 1997; 27: 1167-74.
37. Vignola AM, Crampette L, Mondain M et al. Inhibitory activity of loratadine and des-carboethoxyloratadine on expression of ICAM-1 and HLA-DR by nasal epithelial cells. Allergy 1995; 50: 200-3.
38. Traidl-Hoffmann C, Mu^nster I, Ring J, Behrendt H. Impact of desloratadine and lo-ratadine on the crosstalk between human keratinocytes and leukocytes: implications for anti-inflammatory activity of antihistamines. Int Arch Allergy Immunol 2006; 140: 315-20.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Ильина Наталья Ивановна - проф., д-р мед. наук ФГБУ ГНЦ Институт иммунологии
Павлова Ксения Сергеевна - канд. мед. наук ФГБУ ГНЦ Институт иммунологии. E-mail: ksenimedical@gmail.com
