CC BY
70
УДК 615.26:615.451.3:616-003.214
ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА
ПЕРОРАЛЬНОГО ПРОЛОНГИРОВАННОГО ГЕЛЯ ИБУПРОФЕНА НА ОСНОВЕ ОТЕЧЕСТВЕННОГО МАТРИЦЕОБРАЗОВАТЕЛЯ КОМПОЗИЦИОННОГО ПОЛИМЕРНОГО НОСИТЕЛЯ
Е. О. Бахрушина, М.Н. Анурова
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, г. Москва, Россия
Аннотация. В работе представлены результаты разработки состава перорального пролонгированного геля ибупро-фена на основе отечественного полимера, представляющего собой интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля. Подобраны соотношения матрицеобразователя, загустителя и стабилизатора агрега-тивной устойчивости таким образом, что обеспечивается пролонгированное высвобождение ибупрофена из геля и стабильность лекарственной формы в процессе хранения. Изучены технологические, реологические и биофармацевтические характеристики разработанной лекарственной формы. Показано значительное влияние используемого в качестве стабилизатора агрегативной устойчивости полимера Soluplus® на структурно-механические свойства образцов и высвобождение ибупрофена из лекарственной формы.
Ключевые слова: ибупрофен, пероральный пролонгированный гель, интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля, Soluplus®.
Введение. Ассортимент импортных вспомогательных веществ для получения лекарственных форм весьма широк и с каждым годом увеличивается, однако существуют перспективные, обладающие уникальными свойствами, хорошо изученные экципиенты отечественного производства. Таким веществом является интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтилен-гликоля — композиционный полимерный носитель (КПН), выпускаемый ФГУП «НИИ Полимеров». Этот полимер используется в технологии твердых лекарственных форм как матрицеобразо-ватель и пленкообразующее вещество, известна его способность к образованию гелей. Выбор КПН в качестве основы для создания пероральных пролонгированных гелей обусловлен его биосовместимостью, стабильностью, pH-зависимым растворением, низкой токсичность, безопасностью, доступностью сырья для его производства [1].
Пероральные пролонгированные гели — современная лекарственная форма, обладающая не-
которыми значительными преимуществами по сравнению с твердыми лекарственными формами, среди которых — удобство применения, высокая биодоступность, простота коррекции органолептиче-ских свойств. В Российской Федерации, а также в США и Европе имеется ряд зарегистрированных препаратов в форме пероральных гелей, однако среди них отсутствуют лекарственные препараты с модифицированным высвобождением [2].
Таким образом, разработка новой лекарственной формы ибупрофена в виде перорального пролонгированного геля позволит расширить ассортимент эффективных нестероидных противовоспалительных препаратов, обладающих оптимальными фармакотерапевтическими свойствами.
Материалы и методы. Объектом исследования является субстанция ибупрофена (BASF), относящаяся ко II классу БКС. Ибупрофен умеренно растворим в фосфатном буферном растворе с pH 6,8 и практически нерастворим в 0,1 М хлористоводородной кислоте.
Для получения пероральных пролонгированных гелей, на основании результатов проведенных ранее исследований [3], использовали совместно два гелеобразователя, для создания комбинированной гелевой матрицы — собственно матрицеобра-зователь и загуститель из группы производных целлюлозы. В качестве матрицеобразователя использовали КПН в диапазоне концентраций 2,0— 7,0%, модификатора вязкости — натрий карбокси-метилцеллюлозу марки Blanose® (Ashland) в концентрации 2,0%. Для увеличения агрегативной устойчивости образцов и срока их хранения в состав лекарственной формы вводили стабилизатор агрегативной устойчивости — сополимер поли-винилкапролактам-поливинилацетат-поливинилгли-коль Soluplus® (BASF) в концентрации 5,0%. So-luplus® обладает поверхностно-активными свойствами, ККМ составляет 7,6 мг/л, наиболее широко используется как солюбилизатор и компонент твердых дисперсий. [4]
Агрегативную устойчивость полученных образцов пероральных гелей определяли по значению коэффициента кинетической устойчивости, вычисляемого как отношение высоты выделившейся фазы, образовавшейся после центрифугирования при 3000 об/мин, к высоте навески образца. Эксперимент проводили через 7 суток, 3 и 6 месяцев хранения образцов при температуре 20 °С [5].
С целью повышения кинетической стабильности в состав гелей с 5,0% содержанием КПН вводили стабилизатор 8о1ир1и8® в концентрации 5%, как видно из полученных результатов (табл. 1), удается добиться повышения стабильности лекарственной формы, коэффициент кинетической устойчивости у образца 5 находится в диапазоне 0,03—0,05.
Государственная фармакопея для контроля качества мягких лекарственных форм рекомендует
Реологические характеристики изучали на коаксиальном ротационном вискозиметре Ьашу КЬео-1ogy КМ 200 с измерительной геометрией «цилиндр в цилиндре» ш8-&п 33, объем ячейки 17 мл, при температуре 20 °С и 37 °С. Интерпретацию результатов проводили с помощью модели Кэс-сона [6].
Высвобождение действующего вещества из лекарственной формы изучали на тестере «Растворение» ERWEKA БТ-600 «вращающаяся корзинка» последовательно в двух биорелевантных средах: 0,1 М хлористоводородной кислоты и фосфатном буферном растворе рН 6,8. Количественное определение содержания ибупрофена в пробе проводили методом дифференциальной УФ-спект-рофотометрии на спектрофотометре SЫmadzu иУ-3600 при длине волны 220 ± 2 нм.
Результаты и обсуждение. Получали образцы гелей на основе КПН в диапазоне концентраций от 2,0 до 7,0% без добавления стабилизатора агрегативной устойчивости. Коэффициент агрега-тивной стабильности, как видно из табл. 1, у образцов 1 и 2 более 0,3, что говорит о невысокой стабильности данных образцов. Образцы с содержанием матрицеобразователя 5,0—7,0% имеют коэффициенты кинетической устойчивости в диапазоне от 0,1 до 0,36, поэтому дальнейшие исследования проводились с использованием данных концентрации КПН.
изучение реологических характеристик. На следующем этапе проводили сравнительные реологические исследования наиболее агрегативно устойчивых образцов. Для образца 4 с 7,0%-ным содержанием матрицеобразователя не удалось достоверно оценить реологические характеристики из-за возникновения эффекта Вайсенберга — обладая высокой вязкостью (более 10,0 Пах) и упругостью, образец состава 4 наматывался на внутренний цилиндр геометрии. Для образцов 3 и 5 строили кри-
Таблица 1
Коэффициент кинетической устойчивости образцов перорального пролонгированного геля ибупрофена
Номер состава Содержание КПН, % Содержание Soluplus® Длительность хранения
7 сут 3 мес 6 мес
1 2,0 — 0,38 ± 0,01 0,4 ± 0,015 0,4 ± 0,011
2 3,5 — 0,31 ± 0,011 0,35 ± 0,012 0,38 ± 0,01
3 5,0 — 0,21 ± 0,013 0,3 ± 0,01 0,36 ± 0,01
4 7,0 — 0,1 ± 0,012 0,1 ± 0,013 0,21 ± 0,015
5 5,0 5,0 0,03 ± 0,005 0,05 ± 0,005 0,05 ± 0,005
Бахрушина Е.О., Анурова М.Н. Обоснование состава перорального пролонгированного геля ибупрофена..
----—
вые вязкости (рис. 1, 2), из которых видно, что с увеличением скорости сдвига в интервале от 0 до 300 с-1, вязкость образцов падает. Однако у образца 5 с содержанием Soluplus® пластическая вязкость выше более чем в 3 раза (табл. 2). У образца 3 при приложении сдвигового напряжения вязкость повышается в сравнении с первоначальным значением, тогда как у образца 5 динамическая вязкость возвращается к изначальным значениям.
Обязательным критерием оценки перораль-ных лекарственных форм является тест «Растворе-
П, Па*с 0,8
0,4
30 90 150 210 270 300 240 180 120 60
у, с-1
-•-37 °С 20 °С
Рис. 1. Кривая вязкости состава 3
ние». Данные оценки высвобождения ибупрофена из изучаемых составов гелей 3 и 5 приведены на рис. 3. В среду 0,1 М хлористоводородной кислоты на первый час эксперимента перешло из лекарственной формы без стабилизатора 8,51 ± 1,5% ибупрофена, в то время как из геля с добавлением Soluplus® — 2,09 ± 1,5%. В фосфатном буферном растворе рН 6,8 высвобождение ибупрофена составило за два часа 82,33 ± 1,5% и 15,97 ± 1,5%, за пять часов — 98,63 ± 1,5% и 53,15 ± 1,5%, для образцов 3 и 5, соответственно.
П, Па*с
6
30 90 150 210 270 300 270 210 150 90 30
у, с-1
-•-37 °С 20 °С
Рис. 2. Кривая вязкости состава 5
Таблица 2
Реологические характеристики образцов по модели Кэссона
№ состава Пластическая вязкость, Па- с Предел текучести, Па
Состав 5 1,14 27,9
Состав 3 0,341 22,0
0
0 1 2 3 4 5 6
-•-Состав 3 —"-Состав 5 Время, ч
Рис. 3. Профили высвобождения ибупрофена из лекарственной формы
Таким образом, можно сказать, что введение в состав перорального пролонгированного геля So1up1us® активно влияет не только на стабильность лекарственной формы, ее реологические характеристики, но и на параметры высвобождения. Удается добиться пролонгированного высвобождения ибупрофена за счет высокой вязкости геля, которую обеспечивает комплексный гелеобразователь, состоящий из КПН, B1anose® и So1up1us®, и создания матричной структуры, в которую встраивается ибупрофен.
Выводы. Разработан состав перорального геля ибупрофена на основе матрицеобразователя КПН, обладающий выраженным пролонгированным высвобождением.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кеменова В.А. Интерполимерные комплексы как депо биологически активных соединений: дисс. ... докт. химич. наук в форме научного доклада. М.,. 1992.
2. Анурова М.Н., Бахрушина Е.О., Демина Н.Б. Обзор современных гелеобразователей в технологии лекарственных форм // Химико-фармацевтический журнал. 2015. Т. 49. № 9. С. 57—64.
3. Бахрушина Е.О., Анурова М.Н. Разработка экспериментально обоснованного состава перорального пролонгированного геля нимесулида на основе сополимера метакриловой кислоты // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015. № 2 (11). С. 80—83.
4. Technical Information Soluplus. BASF, Pharma Ingredients & Services, 2010. Р. 1—8.
5. Федотова А. А. Разработка и исследование вагинальных гелей с сорбентами и оксиметилурацилом: дисс. ... канд. фармацевт. наук. Уфа, 2011.
6. Малкин А.Я., Исаев А.И. Реология: концепции, методы, приложения / Пер. с англ. СПб.: ЦОП «Профессия», 2010.
THE DEVELOPMENT OF THE IBUPROFEN ORAL GEL WITH PLOLONGED RELEASE
ON THE BASIS OF COMPOSITE DELIVERY POLYMER
E.O. Bakhrushina, N.M. Anurova
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Moscow, Russia
Annotation. The article presents the results of the formulation development ibuprofen oral gel with prolonged release on the basis of composite delivery polymer, which is interpolymeric complex of polymethacrylic acid with polyethylene glycol. Was selected the optimal balance of excipients: matrix polymer, thickener and surfactant. Was studied the technological, rheological and biopharmaceutical characteristics of the experimental samples. Adding Soluplus® in the gel influence on stability and rheological property of the dosage form and the release of ibuprofen from the oral gel.
Key words: ibuprofen, oral gel with prolonged release, interpolymeric complex of polymethacrylic acid with polyethylene glycol, Soluplus®.
REFERENSES
1. Kemenova V.A. Interpolimernye kompleksy kak depo biologicheski aktivnyh soedinenij. Dissertacija dok-tora himicheskih nauk v forme nauchnogo doklada. Mos-kow, 1992.
2. Anurova M.N. Tehnologicheskie aspekty razra-botki lekarstvennoj formy «Geli»: materialy vystuplenija na 12 Mezhdunarodnoj specializirovannoj vystavke «Anali-tika-Jekspo-2014», 15—18 aprelja 2014 goda, Moskva. [Jelektronnyj resurs].
3. Bakhrushina E.O., Anurova M.N. Razrabotka jeks-perimental'no obosnovannogo sostava peroral'nogo prolongi-
rovannogo gelja nimesulida na osnove sopolimera metakri-lovoj kisloty. Razrabotka i registracija lekarstvennyh sredstv, 2015, no. 2 (11), pp. 80—83.
4. Technical Information Soluplus. BASF, Pharma Ingredients & Services, 2010. P. 1—8.
5. Fedotova A.A. Razrabotka i issledovanie vaginal'-nyh gelej s sorbentami i oksimetiluracilom. Dissertacija na soiskanie uchenoj stepeni kandidata farmacevticheskih nauk. Ufa, 2011.
6. Malkin A.Ja., Isaev A.I. Reologija: koncepcii, me-tody, prilozhenija. Per. s angl. St. Petersburg, COP «Pro-fessija», 2010.
