CC BY
37
© Я. В. Панютина, ОБОСНОВАНИЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ
Н. Ю. ^то4^ Л. П. Папаян ТЕРАПИИ С УЧЕТОМ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА
ПРИ НЕФРОТИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
Санкт-Петербурі"ская государственная с МИНИМАЛЬНЬІМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ У ДЕТЕЙ
педиатрическая медицинская
академия
Резюме. При нефротическом синдроме происходят изменения биохимического и агрегатного состава крови, которые приводят к сдвигу баланса гемостаза в сторону гиперкоагуляции. В данном исследовании определены лабораторные критерии, указывающие на повышенный риск развития тромбоза сосудов, и сформулированы показания к назначению антитромботической терапии при НСМИ у детей.
Ключевые слова: нефротический синдром; гемостаз; антитромботическая терапия.
УДК: 616.61-008.6-053.2
Нефротический синдром с минимальными изменениями (НСМИ) — липоидный нефроз — патология, преобладающая в структуре нефротического синдрома у детей раннего и дошкольного возраста. Одним из тяжелых осложнений этого заболевания является тромбоз и встречается в 3-11 % случаев нефротического синдрома [8, 13]. Развитие тромботических осложнений у детей с НСМИ связывают со степенью выраженности гипоальбуминемии, гиповолемии, гиперлипидемии, активации факторов свертывания крови, дефицита естественных антикоагулянтов, гиперфибриногенемии, повышения адгезивно-агрегационной функции форменных элементов крови [3, 4, 5, 8, 16, 17].
Многими авторами отмечено повышение агрегационной способности тромбоцитов у больных с НСМИ и усиление агрегации при росте уровня холестерина и выраженности гипоальбуминемии. Активация пластинок происходит в результате биохимических сдвигов в обмене белков и липидов крови [4, 10]. Подтвержден протромботический эффект глюкокортикоидов — усиление активности тромбоцитов у пациентов, получающих глюкокортикоидную терапию [4].
Известно, что дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеина С и его ко-фактора протеина S) является одной из основных причин тяжелых тромботических осложнений [1]. Поскольку молекулярная масса основных антикоагулянтов сопоставима с молекулярной массой альбумина, предполагают, что при нефротическом синдроме эти протеины теряются с мочой [16]. Антитромбинурия и дефицит антитромбина в крови отмечены у пациентов в активный период НСМИ [4, 5]. Результаты исследований уровня естественных антикоагулянтов в крови крайне противоречивы [9, 17, 18]. В гематологической практике для диагностики тромбоза используется определение в крови уровня D-димера [1, 2, 6]. Сведения о результатах исследований D-димера у детей с НСМИ практически отсутствуют [12].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Выявить характер нарушений в сосудисто-тромбоцитарном и коагу-ляционном звеньях гемостаза, изучить состояние естественных антикоагулянтов и оценить прогностическое значение этих изменений на развитие тромботических осложнений у детей с НСМИ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 105 детей в возрасте от десяти месяцев до 18 лет с диагнозом нефротический синдром с минимальными изменениями. Обследование проводилось в 2004-2007 годах, на базе 1 педиатрического (нефрологического отделения) СПбГПМА.
Исследование сосудисто-тромбоцитарного звена проводилось методом определения внутрисосудистой активации тромбоцитов по А. С. Шитиковой — подсчет числа активных форм тромбоцитов и агрегатов тромбоцитов в плазме крови. Для оценки системы гемостаза
14 12 10
5
6 4 2 О
I
I II ш
I— период обострения II ІІ!. ■■..■■ ІІ1,И рул-і-ч :. ^
I I I Oi;:1i:/l IK'..'.
Рис. 1. Внутрисосудистая активация тромбоцитов в различные периоды нефротического синдрома с минимальными изменениями
1 80 1 60 140 120 100 80 60 40 20 0
□ протеин С
□ антитромбин
Рис. 2. Активность естественных антикоагулянтов крови больных НСМИвразличные периоды заболевания. I - активный период; II - неполная ремиссия; III -стойкая ремиссия
использовали общепринятые скрининговые методы (активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновый индекс (ПИ), уровень фибриногена и тромбиновое время), а также дополнительно проводилось определение активности антитромбина и протеина С, уровня D-димера с использованием реактивов Roche и Behring на коа-гулометре ACL-200.
Пациенты с нефротическим синдромом с минимальными изменениями обследовались в определенные периоды заболевания:
• 1 группа — 84 пациента (из 105) больные в активном периоде заболевания с отеками, с протеи-нурией более 1г/м2/сутки, имеющие выраженные биохимические нарушения (гипоальбуминемия менее 25 г/л, гиперхолестеринемия, гиперв-липопротеидемия);
• 2 группа — (94 из 105) пациенты на третий день отсутствия протеинурии и отеков, при сохранявшихся биохимических нарушениях (гипоаль-буминемия менее 35 г/л, гиперхолестеринемия, гиперв-липопротеидемия) (далее используется термин «неполная ремиссия»);
• 3 группа — (11 из 105 пациентов) дети в период стойкой клинико-лабораторной ремиссии (5,3 ± 0,8 лет), с отсутствием признаков НС, не получающие преднизолонотерапию (далее используется термин «стойкая ремиссия»).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Наибольшие изменения в сосудисто-тромбоци-тарном звене гемостаза определялись в активном периоде НСМИ. Выявлено достоверное повышение активации тромбоцитов. При наступлении неполной ремиссии отмечалась тенденция к нормализации показателя, а в период полной ремиссии
уровень агрегатов тромбоцитов соответствовал норме (рис. 1).
Чем тяжелее степень гипоальбуминемии, тем больше число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты клеток (г=-0,5; p < 0,05).
Активность антитромбина в активный период НСМИ достоверно снижалась (60,6 ± 3,9 %), а уже в период неполной ремиссии восстанавливалась до уровня (96,2 ± 2,6 %), характерного для стойкой ремиссии (96,3 ± 4,8 %; p<0,01) (рис. 2). Активность протеина С, наоборот, достоверно повышалась в активном периоде (154,1 ± 7,5 %). В период неполной ремиссии активность протеина С снижалась, но оставалась достоверно повышенной, и возвращалась к норме только в период стойкой ремиссии. Если в активном периоде заболевания снижение активности антитромбина сопровождалось повышением активности протеина С, то в период неполной ремиссии столь явного соответствия не обнаружено.
Поскольку основной причиной нарушения ге-мокоагуляционных показателей является основное заболевание, важно оценить зависимость активности естественных антикоагулянтов от степени гипоальбуминемии. Выявлена высокая корреляция между снижением активности антитромбина и степенью гипоальбуминемии (г=0,5; p<0,005), что подтверждает известный факт утраты данного антикоагулянта при протеинурии (рис. 3). Дополнительным свидетельством этого является достоверная корреляция (г=-0,4; p<0,01) между активностью антитромбина и суточной протеинурией у больных НСМИ.
В связи с тем, что степень снижения активности антитромбина зависит от гипоальбуминемии, можно ожидать, что его активность будет характе-
активность антитромбина в крови, %
Рис. 3. Соотношение активности антитромбина с уровнем альбумина в крови больных НСМИ в активный период (r=0,5; p<0,005)
ризовать также и степень гиповолемических нарушений. Полученные корреляции между активностью антитромбина и показателями фибриногена (г=-0,6; p<0,005), холестерина (г=-0,5; p<0,01) и Р-липопротеидов (г=-0,5; p<0,03) подтвердили наше предположение.
Одним из лабораторных признаков развивающегося тромботического осложнения является изменение уровня D-димера. Уровень D-димера исследован нами у 12 больных в активный период НСМИ до начала терапии антикоагулянтами при уровне альбумина менее 20 г/л. Обнаружено повышение уровня D-димера (от 1000 до 3000 нг/мл, при норме до 500 нг/мл) у 11 больных с НСМИ. При этом отмечено, чем ниже определялась активность антитромбина и выше концентрация фибриногена, тем выше поднимался уровень D-димера (г=-0,5; p<0,005 и г=0,6; p<0,01 соответственно).
В нашей работе показано, что повышение активности тромбоцитов и снижение активности антитромбина характеризует выраженность сдвига баланса гемостаза в сторону гиперкоагуляции. Значение активности антитромбина менее 80 % является рекомендацией для проведения антикоагулянтной терапии. Поскольку степень снижения активности антитромбина коррелирует с выраженностью биохимических нарушений, важно определить уровень ряда биохимических показателей при активности антитромбина в интервале от 80 % до 30 %. Этому условию соответствовали альбумин составил — 18,0 ± 1,1 г/л; холестерин — 9,7 ± 0,5 ммоль/л; Р-липопротеиды — 113,2 ± 5,8 ед; фибриноген — 6,6 ± 0,3 г/л. Данные показатели можно рассматривать в качестве показаний к проведению противо-тромботической профилактики антиагрегантами и антикоагулянтами в активный период нефротиче-ского синдрома с минимальными изменениями у детей.
ОБСУЖДЕНИЕ
В нашей работе выявлены маркеры гиперкоагуляции, характерные для активного периода не-фротического синдрома с минимальными изменениями.
Выбор данных показателей связан с тем, что при обследовании наших пациентов мы не получили достоверных и значимых изменений по стандартным показателям исследования гемостаза: число тромбоцитов, время свертывания крови, скрининговая коагулограмма (АПТВ, ПИ, ТВ).
Для оценки функционального состояния тромбо-цитарного звена гемостаза мы использовали определение внутрисосудистой активации тромбоцитов. Этот метод позволяет подсчитать количество активированных и интактных кровяных пластинок и определить количество тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты. Это относительно недорогой и очень информативный метод выявления повышенной вну-трисосудистой активности тромбоцитов в плазме крови. Его удобно использовать и для диагностики состояния гиперкоагуляции и для подбора оптимальной дозы антиагрегантного препарата.
Выявлено достоверное повышение активности тромбоцитов в острый период нефротического синдрома с минимальными изменениями, а также зависимость роста количества агрегатов от степени тяжести нефротического синдрома.
При исследовании состояния естественных антикоагулянтов было выявлено значимое снижение активности антитромбина в активный период нефро-тического синдрома. Важно отметить, что степень снижения активности антитромбина зависит от тяжести гипоальбуминемии, а также от повышения уровня фибриногена и холестерина. Это подтверждает предположение, что снижение уровня антитромбина в плазме крови может характеризовать степень гиповолемических нарушений. Эти резуль-
таты соответствуют исследованиям других авторов [3, 19]. Поскольку выраженность дефицита антитромбина будет влиять на тактику антитромботиче-ской терапии, представляется необходимым включить этот параметр в схему обследования больных с НСМИ. В нашей работе показано, что снижение активности антитромбина характеризует тяжесть гиперкоагуляционных нарушений, а значение менее 80 % является рекомендацией для проведения анти-коагулянтной терапии. Поскольку степень снижения активности антитромбина коррелирует с выраженностью биохимических нарушений, важно определить уровень ряда биохимических показателей при активности антитромбина в интервале от 80 % до 30 %, которые в дальнейшем послужат ориентирами для назначения противотромботической профилактики. При уровне антитромбина менее 30 % нельзя проводить монотерапию гепарином. Одновременно с гепарином необходимо назначать заместительные препараты, содержащие антитромбин [1, 2].
Интересно, что активность протеина С оставалась высокой независимо от тяжести заболевания. Возможно, данное увеличение активности анти-коагулянтного белка носит компенсаторный характер [9, 14, 15, 18]. Поскольку активация протеина С реализуется только на интактном эндотелии [11], по результатам настоящего исследования можно предположить, что высокая активность протеина С косвенно подтверждает наличие большого количества неповрежденного эндотелия, что характерно для НСМИ, в отличие от других вариантов нефротического синдрома.
Таким образом, в настоящей работе исследовано состояние системы гемостаза в различные периоды нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей. Установлены критерии, позволяющие оценить степень гемокоагуляционных нарушений и прогнозировать риск развития тромботических осложнений. Определены наиболее информативные показатели нарушений сосудисто-тромбоцитарного (внутрисосудистая активация тромбоцитов) и гемо-коагуляционного звеньев гемостаза (активность антитромбина, уровень D-димера в крови) для назначения антиагрегантной и антикоагулянтной терапии при НСМИ у детей.
Гипоальбуминемия менее 20 г/л, активность антитромбина менее 80 %, уровень D-димера более 1000 нг/мл, концентрация фибриногена более 6,6 г/л и повышение показателей ВАТ у детей с НСМИ являются показанием к назначению антиагрегантной и антикоагулянтной профилактики, продолжительностью не менее 14 дней.
При активности антитромбина менее 40 % у детей с НСМИ наряду с терапией гепарином целесоо-
бразно введение инфузионных препаратов, содержащих антитромбин.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган З. С. Очерки антитромботической фар-макопрофилактики и терапии - М.: Ньюдиамед, 2000. - 17 с.
2. Баркаган З. С., Момот А. П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза - М.: Ньюдиамед, 2001. - 27 с.
3. НакабандаА. Р. Клиническое значение антитромби-нов у детей с гломерулонефритом: Автореф. дис.... к. м. н. - Л., 1984. - 11 с.
4. Наточина Н. Ю. Тромбоцитарное звено гемостаза и коррекция его нарушений при гломерулонефритах у детей: Автореф. дис.. к. м. н. - Санкт-Петербург, 2000. - 9 с.
5. Панютина Я. В. Нарушения гемокоагуляционного звена гемостаза у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями: Автореф. дис. ... к. м. н. - Санкт-Петербург, 2007. - 15 с.
6. Папаян Л. П. D-димер в клинической практике //Пособие для врачей. - М., 2002. - С. 4-10.
7. Савенкова Н. Д. Нефротический синдром в детском возрасте (этиологические, клинико-морфологические, диагностические, терапестиче-ские аспекты, вопросы классификации): Автореф. дис.. д-ра мед. наук. - СПб., 1996.
8. Савенкова Н. Д., Папаян А. В. Нефротический синдром в практике педиатра - СПб.: Эскулап, 1999. -114 с.
9. Citak A, Emre S., Sirin A. Hemostatic problems and thromboembolic complication in nephrotic children // Pediatr Nephrol. - 2000. - Vol. 14. -Р. 138-142.
10. Deguchi F., Tomura S., Yoshigava N., Takeuchi J. Intra-glomerular deposition of coagulation-fibrinolisis factors and platelet membrane antigen in various glomerular diseases // Nephron. - 1989. - Vol. 51. -P. 377-383.
11. Esmon C. T., Gu J-M., Xu J. et al. Regulation and function of the protein C anticoagulant pathway // Haemato-logica. - 1999. - Vol. 84. - P. 363-368.
12. Huang J., Yang J., Ding J. Pulmonary embolism associated with nephritic syndrome in children: a preliminary report of 8 cases // Chin med J (Engl). - 2000. -Vol. 113. - N 3. - Р. 251-253.
13. Loirat C, Hurtaund-Roux M.F., Schlegel N., et al. Thromboembolic complication in the nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. - 1992. - Vol. 6. - N 5. - Р. 67.
14. Ozkayin N., Mir S., Kavakli K. Hypercoagulability risk factors in children with minimal change disease and the protective role of protein-C activity // Int. urol. Nephrol. - 2004. - Vol. 36. - P. 599-603.
15. Pabinger-Fasching I., Lechner K., Niessner H., Schmidt P., Balzar E. High Levels of protein C in nephrotic syndrom // Thrombosis and Haemostasis. - 1985. -Vol. 53. - P. 5-7.
16. Sagripanti A, Barsotti G. Hypercoagulabiliti Intra-glomerular Coagulation, and Thromboembolism in Nephrotic Syndrome // Nefron. - 1995. - Vol. 70. -Р.271-281.
17. Saxena R., Batra V. V., Singh N. D. Prothrombotic factors in nephrotic syndrome // Indian J Pathol Microbiol. -2000. - Vol. 43. - N3. - Р. 319-23.
18. Wygledovska G., Grygalewicz J., Matuszewska E. Natural coagulation inhibitors; antithrombin III, protein C, protein S in children with hypercoagulation due to nephrotic syndrome // Med Wieku Rozwoj. - 2001. -Vol. 5. - N 4. - Р. 377-88.
19. Yalcinkaya F. Haemostatic parameters in childhood nephritic syndrome. (Is there any difference in protein C levels between steroid sensitive and resistant
groups?) // Int Urol Nephrol. - 1995. - Vol. 27. -N 5. - P. 643-647.
EXPLANATION OF ANTITHROMBOTIC THERAPY WITH HEMOSTATIC DISORDERS IN THE CASE OF NEPHROTIC
syndrome with minimum changes in children
Panyutina Ya. V., Natochina N. Yu., Papayan L. P.
♦ Resume: In the case of nephrotic syndrome there are changes of biochemical and modular structure of blood which lead to shift of balance of a hemostasis towards hypercoagulation. In the given research the laboratory criteria specifying in raised risk of development of a thrombosis of vessels are defined, and indications to appointment tactics antithrombotic preparations are formulated at nephrotic syndrome in children.
♦ Key words: nephrotic syndrome; hemostasis; antithrombotic therapy.
♦ Информация об авторах
Панютина Яна Викторовна - к. м. н., ассистент кафедры факультетской педиатрии.
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия.
194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: spb@gpma.ru
Наточина Наталья Юрьевна - к. м. н., доцент кафедры факультетской педиатрии.
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия.
194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: spb@gpma.ru
Папаян Людмила Петровна - д. м. н., профессор, зав. лабораторией свертывания крови.
Научно-исследовательский институт гематологии и трансфу-зиологии.
Санкт-Петербург, 2-я Советская ул., д. 16. E-mail: spb@gpma.ru
Panyutina Yana Viktorovna - candidate of medical science. Department of faculty pediatric. Saint-Petersburg State Medical Academy. Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100. E-mail: spb@gpma.ru
Natochina Natal'ya Yur'evna - candidate of medical science. Department of faculty pediatric. Saint-Petersburg State Medical Academy. Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100. E-mail: spb@gpma.ru
Papayan Lyudmila Petrovna - doctor of medical science, professor.
Head of laboratory of blood coagulation.
Russian Research Institute of Haematology and Transfusion.
Saint-Petersburg State Medical Academy.
2 Sovetskaya street, 16, Saint-Petersburg.
E-mail: spb@gpma.ru
