CC BY
22
УДК 613.2:612.392:546.81:546.48 В.1. Федоренко
https://doi.Org/10.26641/2307-0404.2019.1.162310
обГрунтування допустимих
ДОБОВИХ ДОЗ СВИНЦЮ I КАДМ1Ю В ДОБОВИХ РАЦ1ОНАХ ХАРЧУВАННЯ
Львiвський нацюнальний медичний утверситет M. Данила Галицького
вул. Пекарська, 69, Львiв, 79010, Украна
Danylo Halytsky Lviv National Medical University
Pekarska Str. 52, Lviv, 79010, Ukraine
e-mail: [email protected]
Цитування: Медичт перспективы. 2019. Т. 24, № 1. С. 73-80 Cited: Medicniperspektivi. 2019;24(1):73-80
Ключовi слова: свинець, кадмш, гострi, пiдгострi, xpoHi4Hi достди, допустима добова доза, максимальна неефективна доза
Ключевые слова: свинец, кадмий, острые, подострые, хронические опыты, допустимая суточная доза, максимальная неэффективная доза
Key words: cadmium, lead, acute, subacute and chronic experiments, maximum daily permissible dose, maximal noneffective dose
Реферат. Обоснование допустимых суточных доз свинца и кадмия в суточных рационах питания. Федоренко В.И. Статья посвящена светлой памяти проф. Б.М. Штабского (к 90-летию со дня рождения) и содержит фрагмент результатов экспериментальных исследований, проведенных под его руководством в 1984-1989 гг., касающихся методических подходов к постановке острых, подострых и хронических опытов, анализа результатов и обоснования допустимих суточных доз (ДСД) свинца и кадмия в суточном рационе питания. В острых опытах установлено, что нитрат свинца относится к группе малотоксичных соединений, нитрат кадмия - к среднетоксичным, оба сильнокумулятивные. Токсичность и степень кумуляции не зависит от носителя - воды, молока, растительного масла. В подострых и хронических опытах изучена сравнительная токсичность ионных (при поступленнии с водой и кормом) и биосвязанных (гомогенат печени, почки, молочнокислый творог) форм металлов в диапазоне доз 1/10-1/100000 ЛД50 и дополнительно 1/500000 ЛД50 для кадмия. Токсикометрически значимые различия в действии указанных форм не обнаружены. Наиболее показательными оказались при действии свинца экскреция 8-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина с мочой, кадмия - концентрация SH-груп в сыроватке крови и ткани печени, и белка с мочой. Обоим металлам свойственно выраженное гонадотоксическое действие, они вызывают генетические эффекты, обнаруживаемые цитогенетическим методом и в тесте Эймса в присутсивии микросомальной фракции S-9 печени. На основе анализа зависимостей "доза - эффект " в подострых и хронических опытах с учетом результатов, полученных методом нагрузок одноименными металлами, установлены максимальные неэффективные над-фоновые дозы ДЕ050 для свинца - 0,0015 мг/кг, для кадмия - 0,00005 мг/кг. С учетом естественной металлической фоновой дозы с суточным рационом питания (для свинца - 0,0025 мг/кг, кадмия 0,0005 мг/кг массы тела) ДСД свинца и кадмия при поступлении с пищей рекомендуется соответственно на уровнях 0,004 мг/кг и 0,00055 мг/кг массы тела.
Abstract. The substantiation of the maximum daily permissible doses of lead and cadmium in everyday diet. Fedorenko V.I. The article is dedicated to the bright memory of Prof. Shtabsky B.M. (the 90h anniversary) and comprises a fragment of results of experimental investigations conducted under his supervision in 1984-1989 years. They are related to the methodological approaches to the conducting acute, subacute, and chronic experiments, as well as analysis of the results and verification of the maximum daily permissible dose (DPD) of lead and cadmium in the everyday diet. In the acute experiments it has been established that lead nitrate belongs to the group of the low-toxic compounds, Cadmium nitrate belongs to the mid-toxic compounds, while both are considered to be highly cumulative. The toxicity and the level of cumulation does not depend on the carrier - water, milk, vegetable oil. In subacute and chronic experiments the comparative toxicity of Ionic (comes with water and nourishment) and biocommunicated (liver and kidney homogenate, cottage cheese) forms of metals in the range of doses 1/10-1/100000 LD50 and additionally 1/500000 LD50 for cadmium has been studied. Toxicometrically significant distinctions under the action of the aforementioned forms have not been detected. The excretion of 8-aminolevulinic acid and coproporphyrin with urine, and concentration of SH-groups in the blood plasma and liver tissue and protein in urine under the effect of cadmium in the effect of lead appeared to be the most demonstrative. Both metals possess clear gonadotoxical effect, they cause genetic effects, which can be determined by cytogenetic method, and in the Ames test with presence of liver S-9 microsomal
19/ Том XXIV/1
73
fraction. Maximal non-effective supra-background dose DE050 0,0015 mg/kg for lead, and 0,00005 mg/kg for cadmium have been established on the basis of analysis of "dose-effect" dependency in subacute and chronic experiments, having taken into consideration results obtained according to the method of loading by same metals. Taking into the account natural metallic background dose of with daily diet (0,0025 mg/kg for lead, 0,0005 mg/kg for cadmium of the body weight), the DPD of lead and cadmium in everyday diet is recommended at the level of 0,004 mg/kg and 0,00055 mg/kg of the weight of the body respectively.
Присвячуеться свтлт пам'ятг професора Бориса Михайловича Штабського
(до 90-р1ччя eid дня народження)
У червш 2019 р. доктору медичних наук, професору Борису Михайловичу Штабському -вщомому вченому гшешсту i токсикологу, педагогу вищо! школи, лауреату преми iм. Ю.С. Кагана Укра!нського наукового товариства токси-колопв виповнилося б 90 роюв вщ дня народження. З його iм'ям пов'язано чимало фундаментальних i прикладних наукових праць, офщшно визнаних методичних i методолопчних ршень та практичних рекомендацш для науков-щв, лшарiв-ririешстiв i токсиколопв, зокрема тих, що стосуються вивчення токсичносп i небезпечносп шюдливих хiмiчних речовин, опрацювання оригшально! концепцп кумуляцп, нових критерив i методiв ощнки кумуляци ксенобiотикiв, !хнього гiгieнiчного нормування у водi водойм, повiтрi, харчових продуктах, а також хiмiчно! безпеки дитячого i дорослого населення. Очолюючи кафедру гiгieни та про-фшактично! токсикологи (1981-2000), проф. Б.М. Штабський розвинув новий напрям науко-вих дослщжень з алiментарно! токсикологи та хiмiчно! безпеки людини: вивчалися фактичнi концентраци свинцю i кадмiю в харчових продуктах захщного регiону Укра!ни, опрацьо-ванi методичнi пiдходи до ппешчного регламен-тування важких металiв у продуктах харчування. Запропонована й опрацьована проф. Б.М. Штаб-ським методична схема ппешчного нормування ксенобютиюв у харчових продуктах (увшшла до шдручниюв з гiгiени харчування в роздш «Ат-ментарна токсиколопя»), за якою передбачаеться проводити токсикологiчнi, гiгiенiчнi i фiзiоло-гiчнi дослiдження, клiнiко-гiгiенiчнi та ешдемю-логiчнi спостереження, вивчення комплексно!, комбшовано! ди шкiдливих речовин. З позицш системного пiдходу до регламентування ксено-бiотикiв проф. Б.М. Штабський сформулював положення до обгрунтування токсично само-стшно! допустимо! до6ово! дози ксенобютика як базового нормативу гшени харчування. Згiдно з цими положеннями, такий норматив надходжен-ня хiмiчних речовин лише з набором продукпв добового харчування не може розповсюджу-ватися на сумарне надходження ще! речовини з
!жею, повiтрям i водою з огляду на рiзну оральну, iнгаляцiйну, потенцiйну шкiрно-резорб-тивну токсичнiсть, рiзнi кiлькiснi спiввiдно-шення мiж фактичною концентрацiею в 1ж, повiтрi i водi, рiзний характер комбшовано! ди речовин. На основi розроблених методичних пiдходiв обгрунтованi допустташ добовi дози (мг/кг маси тша) для свинцю, кадмiю, ртутi, миш'яку, що надходять з добовим ращоном харчування. Вiн уперше запропонував знизити ГДК важких металiв у харчових продуктах з метою безпеки харчування населення рiзного вшу. Метою ще! роботи було висв^лити фрагмент результат дослiдження, що сто-суеться експериментального обгрунтування нор-мативiв свинцю i кадмiю в добових ращонах харчування. Основою для цього повщомлення був звiт НДР кафедри [3]. Керiвник НДР - проф. Б.М. Штабський, вщповщальш виконавцi -проф. Г.1. Столмакова, В.1. Федоренко, виконавщ - Р.1. Ладанiвський, В.М. Томюв, 1.1. Сярчинсь-кий, В.А. Самолюк
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
Токсикологiчнi дослiдження проведенi на статевозрших бiлих щурах у гострих, шдгострих i хронiчних дослiдах. Вивчали дiю нiтратiв свинцю i кадмда (далi свинець i кадмiй). У гострих дослщах солi металiв уводили внутрш-ньошлунково зондом з водою, молоком, олiею. Визначали ЛД50, алiментарно-водний коефiцiент (поняття введено вперше), шдекс кумуляцi!, середнiй час загибелi тварин. У шдгострих 30-добових дослщах оцiнювали токсичнiсть iонних форм металiв при надходженнi з !жею i водою в дiапазонi доз 1/10-1/10000 ЛД50, а також !хнiх бюзв'язаних форм у дозах 1/1000 i 1/10000 ЛД50. Для отримання бюзв'язаних форм металiв окре-мим групам тварин щоденно упродовж мiсяця вводили водш розчини солей металiв у дозах 1/10 ЛД50. Проводили забiр печiнки i нирок (тварин усипляли ефiром), тканини гомогенiзували, визначали концентращю свинцю i кадмiю, гомогенат збертали в морозильнiй камерi. Отри-манi гомогенати додавали до корму тварин
досл1дних груп з розрахунку дози, що дор1вню-вала 1/100 i 1/1000 ЛД50. Показники дп метал1в визначали на 10, 20 i 30 доби дослщу. Додатково вивчали бюзв'язану форму кадмiю у виглядi "кадмieвоro" молочнокислого сиру, який отри-мували при внесеннi до свiжого молока штрату кадмiю i витримували молоко в термостат за 370 С упродовж двох дiб. В отриманому c^i визначали вмicт кадмiю та розраховували вщ-повiдну дозу металу. Сир додавали до корму тварин, пропорцшно замшюючи кiлькicть казешу в ращош. Хронiчнi 9-мicячнi доcлiди проводили з метою виявлення впливу юнних форм металiв при надходженнi в оргашзм з 1жею i водою у стащях компенсаци i ймовiрнiй вто-риннiй стади декомпенсаций яю можуть вини-кати в шзш термiни хрошчно1 штоксикаци за умов впливу малих доз. У хрошчних доcлiдах випробовували 1/100, 1/10000 i 1/100000 ЛД50 свинцю, для кадмш додатково 1/500000 ЛД^. У тдгострих i хронiчних доcлiдах свинець i кадмiй тварини отримували з питною водою i кормом, кiлькicть випито! води i корму, який з'1'дали тварини, регулярно контролювали. Тварини отримували стандартний натвсинтетичний iзо-калорiйний рацiон з розрахунку 10 г на 150 г маси тша (ращон був розроблений в 1нститут харчування АМН колишнього СРСР у 1968 р.). У цьому рацiонi свинець i кадмш були вщсутш при визначеннi полярографiчним методом. Показники ди металiв визначали наприкiнцi 1, 3, 5, 6 i 9 мicяцiв дослщу. Контролювали масу тiла тварин, у кровi - кiлькicть еритроцитiв, лейко-цитiв, рiвень гемоглобiну, базофiльну зернис-тicть еритроцитiв, концентрацiю сульфпдриль-них груп у cироватцi кровi i тканинi печiнки методом амперометричного титрування, визна-чали в сироватщ кровi активнicть АЛТ i АСТ (метод Райтмана i Френкеля, 1957), альдолази (метод Товарницького B.I. i Волуйсько! G.H., 1963), холiнеcтерази (метод Хестрша, 1949), лужно! фосфатази, концентрацш холестерину, сечовини, кальцiю, у т. ч. i в кicтках (використо-вували бiотеcти "Лахема", у cечi визначали концентрацiю дельтаамшолевулиново1 кислоти -5-АЛК (Семенова Л.С. i ствт., 1982), копропор-фiрину (Павловська Н.А. i cпiвт., 1981), бiлка (Криницька Н.А., Боярченко К.Л., 1983), у над-ниркових залозах - рiвень аскорбшово1 кислоти, вивчали динамiку СПП (Сперанський С.Б., 1965), поведiнковi реакци в теcтi вiдкрите поле, фiзич-ну працездатнicть тварин за часом утримання на перекладинi (Gлiзарова О.Н., 1971). Наприкшщ 3-го i 6-го мюящв доcлiдiв вивчали пстоморфо-логш тканин печiнки, нирок, ciм'яникiв.
Дослщжували мутагенш властивостi свинцю i кадмш цитогенетичним методом (метафазний аналiз юптин юсткового мозку бiлих мишей за Фордом) за умов ди '/г ЛД50 кожного металу та 1/8 ЛД50 свинцю i 1/16 ЛД50 кадмiю при одно-разовiй та повторнш (7 днiв) д^', а також у тесп Сймса (1973). В окремих додаткових дослщах (20 дiб) вивчали дiю свинцю i кадмш в дiапазонi доз, що вщповщали ïхнiм ГДК у водi водойм i рекомендованих ФАО/ВООЗ на рiвнi толерант-них при надходженш металiв iз трьох середовищ (пов^ря, вода, харчовi продукти) на фош наван-таження свинцем i кадмieм на 6,13 i 20 доби дослав. Проводили аналiз залежностей «доза-ефект» i ймовiрнy оцiнкy ефективних i макси-мальних неефективних доз у виглядi ДЕ050 [5]. Статистичний аналiз резyльтатiв дослiдження здiйснювали за методом найменших квадратiв з визначенням вiрогiдностi вiдмiнностей за t-критерieм Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ÏX ОБГОВОРЕННЯ
Установлено, що ЛД50 нiтратy свинцю (далi свинець) для бiлих щyрiв становить 3599,5 (3111,3 ... 4087,8) мг/кг (з водою), 4400,7 (3919,5 ... 4888,9) мг/кг (з молоком), 4600,9 (4112,6 ... 5089,2) мг/кг (з олieю), ЛД50 штрату кадмш (далi кадмш) -200,0 (153,1 ... 246,9) мг/кг (з водою),
216,6 (175,9 ... 257,2) мг/кг (з молоком), 250,0 (209,4 ... 290,6) мг/кг (з олieю). Вщ-мшносп за значеннями ЛД50 невiрогiднi. Алiмен-тарно-водний коефщент коливаеться в межах 1,1-1,3. 1ндекси кyмyляцiï для свинцю - 0,150,29, для кадмш - 0,14-0,27 свщчать про силь-ний стyпiнь кyмyляцiï, що шдтверджуеться середнiм часом загибелi тварин тд час виз-начення ЛД50 - 28,2 i 27,5 години i середшм часом загибелi за умов випробування / ЛД50 речовин - 3,47 i 2,81 доби. У наступних дослщженнях дози солей металiв пере-раховували на метал i брали до уваги ЛД50 свинцю 2252,2 (1946,7. 2557,7) мг/кг, ЛД50 кадмш 95,1 (72,8.117,4) мг/кг.
У тдгострих дослщах юнна форма свинцю у випробовуваних дозах при надходженш з водою i ïжею призвела до змш ушх тестових показ-никiв, що визначалися. Змши мали дозозалежний характер. Вщбувалося зниження концентрацiï SH-груп у сироватщ кровi i тканинi печiнки, кальцш в сироватцi кровi i юстках, шдви-щувалася активнiсть дослiджyваних ферменив, пригнiчyвалася безумовно-рефлекторна дiяль-нiсть у шддослщних тварин порiвняно з контролем. Вираженiшi змiни вiдбyвалися на 20 i 30 доби дослав. Найпоказовшими виявилися
19/ Том XXIV/1
75
дозозалежн змши екскрецiï S-АЛК i копро-порфiрину i3 сечею, зокрема на 20 добу дослщу при введенн з водою i на 30 добу при спо-живанн свинцю з хжею. Розрахован за показ -никами екскрецiï 5-АЛК iз сечею та SH-груп у сироватцi кровi i тканинi печiнки ДЕ050 = 0,011 (0,003...0,044) мг/кг (з водою) i Де% = 0,012 (0,004...0,038) мг/кг (з ïжею) вщповщно. Середне значення алiментарно-водного коефiцiента - 1,09 свщчить про вiдсутнiсть у токсичносп iонноï форми свинцю, що надходить з водою i ïжею. Аналопчш значення коефiцiента виявленi й за шшими показниками. За екскрещею копропор-фiрину iз сечею максимуми ефекнв виявлено на рiзних рiвнях дiï доз у рiзнi термши спостере-ження: при дiï 1/10 ЛД50 - на 10 добу дослав, 1/1000 ЛД50 - на 20 добу (з водою) i 30 добу (з 1'жею). Концентрацiя SH-груп у сироватщ кровi i тканинi печшки знижувалася у всi термiни спостереження при надходженнi свинцю з водою i 1'жею. Найiнтенсивнiшi змiни вщбувалися на 30 добу дослiдiв. Середш значення ДЕ 50 за рiвнем SH-груп у сироватцi кровi становлять 0,007 мк/кг (з водою) i 0,006 мк/кг (з !жею). За результатами паралельного дослiдження iонноï i бюзв'язано! форм свинцю найнижчi значення максимально! неефективно! дози металу за показниками концентраци 5-АЛК iз сечею на основi аналiзу дозових залежностей становлять для iонноï форми ДЕ050 = 0,039 (0,015.0,102) мг/кг, для бю-зв'язаноï ДЕ050 = 0,038 (0,018.0,072) мг/кг. За показниками активносн холшестерази в сиро-ватцi кровi i тканинi печiнки, активностi АСТ у сироватщ кровi двi найвищi обо двi найнижчi дози iонноï чи бiозв'язаноï форми свинцю виявлялися iзоефективними. Iмовiрно це пов'я-зано з особливостями кшетики ефектiв рiзноï форми свинцю на рiзних рiвнях доз. Проте загалом вiрогiдних вщмшностей мiж дiею рiзних форм свинцю не виявлено.
В умовах хрошчних дослiдiв дiя свинцю в дозах 1/100 - 1/100000 ЛД50 реалiзуеться хвиле-подiбно з двома практично однаковими максимумами ефекпв шсля 1-го i 9-го мюящв дослiду. Характерно, що декотрi показники змшювалися лише переважно в стади первинноï декомпен-сацiï (до прикладу, рiвень SH-груп у сироватцi кровi i тканинi печiнки при ди 1/100000 ЛД50 або вiтамiну С у надниркових залозах), iншi - лише з 6-го мюяця дослщу (загальний рiвень холестерину, маса тша тварин), СПП змiнювався рiз-носпрямовано, що свiдчило про чергування гальмiвних та збуджувальних процесiв у ЦНС. Вiрогiдних вiдмiнностей при надходженш свинцю з водою чи хжею не виявлено. Найвиразнiшi
змши спостерпалися за специфiчними показниками ди свинцю - копропорфiринового обмiну та зниження SH-груп у сироватщ кровi i тканинi печiнки, тобто за тими самими показниками, що й у шдгострих дослщах. Аналiзуючи залежносн "доза-ефект", найменшу величину ДЕ050 отри-мали за рiвнем екскреци 5-АЛК iз сечею напри-кшщ 1-го мiсяця дослiду - ДЕ050 = 0,0014 (0,0005.0,0038) мг/кг та 9-го мюяця -Де050 = 0,0011 (0,0004.0,0028) мг/кг при надходженш свинцю з водою та ДЕ050 = 0,0011 (0,0005.0,0027) мг/кг i ДЕ% = 0,0008 (0,0006.0,0012) мг/кг вщповщно при надходженш з хжею. Додатковi дослщи, проведен з навантаженням свинцем, пiдтвердили значення
ДЕ050 = 0,0011 (0,0004......0,0030) мг/кг за рiвнем
екскреци 5-АЛК iз сечею пiддослiдних тварин.
При дослщженш гонадотоксичноï дiï юнних форм свинцю з водою i хжею у дозах 1/100 i 1/10000 ЛД050 наприкiнцi 3 мюяця дослав виявлено процеси дегенерацiï в ештели (утво-рення "вшон"), мiж канальцями ацидофiльний i вакуолiзований ексудат, пгантсью клiтини з ацидофiльною цитоплазмою i щшьними ядрами. 1ндекс сперматогенезу порiвняно з контролем не змшювався. Наприкiнцi 6 мiсяця дослiду вщ-соток канальцiв зi злущеним епiтелiем у 2-4 рази перевищував контрольш величини. У бiльшостi канальцiв вiдмiчено загибель сперматогенного епiтелiю, розростання сполучноï тканини, ïï набряк, гiпертрофiя штерстищальних гландуло-цитiв, вiдкладення солей кальщю. При вивченнi мутагенних властивостей за умов одноразовоï i повторноï ди свинцю виявлено, що кiлькiсть аберацш становить 7,89±2,16 i 6,2±1,94%, вщповщно (контроль 0,60±0,22%). У тестi Еймса установлено, що за вщсутносн мiкросомальноï фракцiï S-9 печiнки бiлих щурiв свинець не виявив мутагенних властивостей, у присутносн фракцiï - свинець виявився слабким мутагеном до штаму S.tyhymurium ТА 100. До штамiв ТА 1538, ТА 98 i ТА 1535 вщмшностей вiд контролю не виявлено.
Рашше в незалежних дослiдженнях Кра-совського Г.М. i сшвавт. [4] i Зарубiнськоï Л.Г. [2] були обгрунтоваш МНД на рiвнi 0,0015 мг/кг i 0,001 мг/кг вщповщно. Щ значення знаходяться в штервалах наведених ДЕ050. Ураховуючи вщсутнють вiрогiдних вiдмiнностей мiж дiею рiзних форм свинцю, сукупнiсть рiвнiв ДЕ050, i зiставляючи з даними науковоï лiтератури, автори звiту НДР вважали доцiльним прийняти за максимально неефективну дозу свинцю, що надходить з хжею, дозу, яка б не перевищувала дозу при надходженнi з водою, тобто на рiвнi
0,0015 мг/кг маси тша. Паралельно при вико-нанш НДР визначено фоновi концентраци свинцю у харчових продуктах, харчових рацю-нах студеннв, у кормi лабораторних тварин i встановлено фонову дозу свинцю на рiвнi 0,0025 мг/кг маси тша. За сукупшстю отриманих результанв з урахуванням фоновоï дози свинцю, що надходить з харчовим ращоном, ДДД свинцю рекомендована на рiвнi 0,004 мг/кг маси тша (у перерахунку на метал). Вважаемо за доцшьне додати таке. У звт НДР на оснда отриманих результатiв з урахуванням нижньоï меж ДЕ050 висловлена думка про необхщшсть знизити МНД свинцю при надходженш з водою до рiвня 0,0005 мг/кг, тобто МНК i вiдповiдно ГДК свинцю у водi була б зниженою до рiвня 0,01 мг/л замiсть чинноï тодi ГДК 0,03 мг/л, що потребувало офiцiйного розгляду у вщповщних секцiях тогочасних Проблемних комiсiй АМН. Значення ГДК свинцю у водi на рiвнi 0,01 мг/л в якосн токсикологiчного показника нешкщ-ливосн хiмiчного складу питноï води шзшше зазначено в Державних санiтарних правилах i нормах "Вода питна. Ппешчш вимоги до якосн води централiзованого господарсько-питного водопостачання" затв. МОЗ Украши вiд 23.12.1996 р., № 383) i чинне дос (ДСанПiН 2.2.4 - 171-10, затв. МОЗ Украши 12.05.2010 р., № 400). Нагадаемо також, що об'еднаний комтет експернв ФАО/ВООЗ з харчових добавок у 1972 р. рекомендував толерантну дозу свинцю для дорослих на рiвнi 7 мкг/кг маси тша на добу, що поширювалася на сумарне надходження свинцю з хжею, водою та повггрям. У 1986 р. експерти ФАО/ВООЗ зменшили для дтей цю дозу удвiчi (3,57 мкг/кг маси тша на добу), а з 1993 р. ця доза стосувалася i дорослих як сумар-на при надходженш з цих же трьох середовищ. Поряд з цим, уже в 1990 р. Б.М. Штабським i сшвавт. опублшовано експериментально обгрун-товано едину ДДД свинцю для дорослих i дтей при надходженш з продуктами харчування на рiвнi 4 мкг/кг маси тша, що включае надфонову максимально неефективну дозу i фонову дозу свинцю в типовому рацюш харчування. Вщповщно до цiеï ДДД, допустиме добове надходжен-ня свинцю з хжею становить для дорослих 240 мкг, для дггей до 3 роюв - 60 мкг, 4-7 роюв -80 мкг [6, 7].
У шдгострих дослщах ус випробовуваш дози та форми кадмда призводили до змш показниюв у сироватщ кровi i тканинах тварин порiвняно з контрольною групою. Знижувався рiвень гемо-глобiну, кiлькiсть еритроцинв, активнiсть лужноï фосфатази, АЛТ i АСТ у сироватщ кров^ рiвень
SH-груп у сироватцi кровi i тканин печiнки, кальцiю у сироватщ кровi i кiстках, СПП, збшь-шувалася концентрацiя бiлка i 5-АЛК у сеч^ сечовини у кровг В окремi термiни спостере-ження вiдмiчалися дозовi залежностi змiн, в шших випадках - дози виявлялися iзоефектив-ними i зрушення були статистично вiрогiднi. Загалом зi зменшенням дози iонних i бюзв'я-заних форм кадмда зменшуеться кiлькiсть теспв, за якими спостерiгалися значущi змши, перед-усiм це тести неспецифiчноï дiï, а ступiнь зрушення в час максимумiв практично одна-ковий незалежно вiд дiï форми кадмда. Найпоказовшими тестами виявилися рiвень SH-груп у сироватщ кровi i тканиш печшки з максимумом зрушень на 30 добу дослав, бiлка в сечi i сечовини в сироватщ (в останньому ви-падку сумiжнi дози часто виявлялися iзоефек-тивними). Наведемо лише найнижчi значення максимально неефективних доз, котрi отриманi на основi аналiзу залежностей ефекту вщ дози. Це передусiм за концентращею SH-груп на 30 добу дослав i показником протеïнурiï на 20 добу дослав. Оцiнка ДЕ050 за показником SH-груп у сироватщ кровi при надходженш кадмда з водою i хжею призвела до значень ДЕ050 = 0,000081 (0,000015.0,000437) мг/кг i ДЕ050 = 0,00023 (0,00007.0,00076) мг/кг вщповщно, за показником SH-груп у тканиш печшки ДЕ050 = 0,00051 (0,00019.0,00137) мг/кг i ДЕ050 = 0,00026 (0,00007......0,00096) мг/кг вщповщно, за концентращею бшка в сечi ДЕ050 = 0,00010 (0,0001.0,00083) мг/кг (з водою) i ДЕ050 = 0,00038 (0,00008.0,00189) мг/кг (з хжею). На 20 добу дослав при ди бюзв'я-заноï форми кадмда (додання гомогенаив тканин) для SH-груп у тканиш печшки ДЕ050 = 0,00095 (0,00019. 0,00476) мг/кг, що практично збпаеться з мшмальними значеннями при ди юнних форм кадмiю за весь перюд спосте-реження. Результати випробування «кадмiевого» сиру i «кадмiевого» гомогенату тканин печшки i нирок практично також збпаються. Формально орiентуючись на статистично вiрогiднi вiдмiн-ностi ступеня зрушень, можна зауважити, що щ бiозв'язанi форми в рiзнi термши спостереження викликали змiни з боку не одних i тих же самих показниюв. I це не дивно. Адже вщповщно до закошв математичноï статистики, чим бшьше теспв дослiджуеться й ураховуеться, тим менша ймовiрнiсть того, що навiть у паралельних групах контрольних тварин уш вони виявляться в межах статистичноï «норми». Отже, в обраних умовах дослав токсикометричнi значущi вiдмiнностi ди iонних форм кадмiю, що
19/ Том XXIV/1
77
надходять з водою i !жею, а також бiозв'язаних форм не виявлеш.
В умовах хрошчних дослiдiв основнi результати такi. При надходженш з !жею доза 1/100 ЛД50 виявилася ефективною за вшма показниками, що визначалися, зi зниженням дози до 1/10000 ЛД50 також практично вс показники були статистично вiрогiдно змiненi порiвняно з контролем, виняток становили маса тiла тварин, кшькють еритроцитiв i фiзична працездатнють. На рiвнi 1/100000 ЛД50 вiрогiднi змiни виявленi за рiвнем SH-груп у сироватцi кровi, бiлка в сечi наприкiнцi 1, 6, i 9 мiсяцiв дослiду, а також SH-груп у тканинi печшки наприкiнцi 9 мiсяця. Доза 1/500000 ЛД50 виявилася неефективною за вама показниками, окрiм рiвня SH-груп у сироватщ кровi наприкiнцi хронiчного дослщу. Якщо не переоцiнювати роль статистично вiроriдно! рiзницi мiж дослiдом i контролем у цьому единому випадку (ступiнь змiн становив 20% i збiгався з дiею 1/100000 ЛД50), тодi дозу 1/100000 ЛД50, що вiдповiдае 0,00095 мг/кг, можна розглядати в якосп мiнiмально ефектив-но! (порогово!), а 0,00019 мг/кг (1/500000 ЛД50) -в якосп максимально неефективно!. Динамiка змiн за цим показником, а також за кон-центращею сечовини та активнютю лужно! фос-фатази в сироватщ кровi засвiдчують фазовий характер розвитку токсичного процесу в часi зi стадiею первинно! адаптаци наприкiнцi 3 мюяця дослiду. Аналiз зв'язку ефекпв з дозами за рiв-нем SH-груп у сироватцi кровi i бiлка в сечi наприкiнцi 6 мюяця дослщу призвiв до ДЕ050 = 0,00022 (0,00005 ... 0,00100) мг/кг i
ДЕ050 = 0,00047 (0,00027 ... 0,00081) мг/кг вщ-повщно. Наприкiнцi 9 мiсяця дослщу за концентращею бiлка в сечi
ДЕ050 = 0,00015 (0,00005 ... 0,00046) мг/кг. Зь ставлення ди однакових доз юнно! форми свинцю при надходженнi з водою i !жею в порiвняних умовах дослщу призводить до статистично невiрогiдних ефекпв. У додаткових дослiдах з навантаженням кадмiем (випробо-вувалася i доза 0,00005 мг/кг) виявлеш змши на 6 i 12 доби досладв за рiвнем SH-груп у сироватщ кров^ 5-АЛК i бiлка в сечi (0,01 мг/кг i 0,001 мг/кг маси тша), доза 0,00005 мг/кг - неефективна. Формальний аналiз зв'язку ефектiв з дозами на 6 i 12 доби дослав за впливом на рiвень SH-груп у сироватцi кровi виявив значення ДЕ050 = 0,00027 (0,00012 ... 0,00058) мг/кг i ДЕ050 = 0,00011 (0,00005 ... 0,00027) мг/кг, за впливом на концентрацш 5-АЛК у сечi ДЕ050 = 0,00017 (0,00008 ... 0,00036) мг/кг. Отри-
маш величини того ж самого порядку, що i за результатами хрошчних дослав.
При дослщженш гонадотоксично! ди кадмiю виявлено, що наприкшщ 3 мiсяця дослiдiв юнш форми кадмiю з водою i !жею в дозах 1/100 i 1/10000 ЛД050 викликали загибель спермато-генного епiтелiю, наприкiнцi 9 мюяця - вщсоток канальцiв зi злущеним епiтелiем у 3-9 разiв був вищий, нiж у контролi. Мiж канальцями накопичувалися гiпертрофованi iнтерстицiальнi гландулоцити, вакуолiзована гомогенна маса, у канальцях - гiгантськi клiтини з ацидофшьною цитоплазмою i щiльними ядрами. При вивченш мутагенних властивостей за умов одноразово! i повторно! дi! кадмш виявлено, що кiлькiсть аберацiй становить 4,29±1,64 i 4,7±1,88% вщ-повщно (контроль 0,60±0,22%). У тестi Еймса установлено, що за вщсутносп мшросомально! фракцi! S-9 печiнки бiлих щурiв кадмiй не виявив мутагенних властивостей, у присутносп фракцi! - кадмш виявився середнiм мутагеном до штаму ТА 1535. До штамiв ТА 1538, ТА 98 i ТА 100 вщмшностей вiд контролю не виявлено.
Загалом на основi отриманих результата можна прийняти в якосп максимально неефективно! дози кадмш для регламентаци ДДД, що надходить з харчовими продуктами, 0,0001 мг/кг i 0,00005 мг/кг маси тша. З позицп того, що офщшний нормативний статус максимально неефективно! дози кадмш при регламентуванш ГДК кадмш у водi становить 0,00005 мг/кг (ГДК - 0,001 мг/л), автори НДР вважали за доцшьне рекомендувати максимально неефективну дозу кадмш на рiвнi 0,00005 мг/кг. Ураховуючи виявлений кадмiевий природний фон !ж1 (фонову дозу кадмiю з харчовими продуктами на рiвнi 0,0005 мг/кг маси тша), величина ДДД рекомендована на рiвнi 0,00055 мг/кг маси тша. Вщпо-вщно до ще! ДДД, допустиме добове над-ходження кадмiю з !жею становить для дорослих (маса тша 60 кг) 33 мкг, для дтей до 3 роюв (маса тша 15 кг) - 8 мкг, 4-7 роюв (маса тша 20 кг) - 11 мкг. Додамо, що рекомендована ДДД практично тотожна значенню референтно! дози (^ ЕРА, 1991), встановлено! на рiвнi 0,5 мкг/кг маси тша [1], а також значенню тимчасово! толерантно! мюячно! дози для кадмш на рiвнi 25 мкг/кг маси тша (добово! дози на рiвнi 0,83 мкг/кг маси тша), запропоновано! FAO/WHO та Експертним комггетом з харчових добавок (JECFA) у 2010 [8]. З розвитком молекулярно! бiологi!, бiохiмi! тощо та з огляду на ет-демюлопчш спостереження, ДДД свинцю i кадмiю можуть бути з часом знижеш.
ВИСНОВКИ
1. Штрат свинцю належить до малотоксичних, штрат кадмiю - до середньотоксичних сполук iз сильним ступенем кумуляци. Токсичнiсть i ступiнь кумуляци сполук не залежить вiд того, чи надходять вони з водою, молоком, олiею.
2. В обраних умовах тдгострих i хронiчних дослщах установлено, що при надходженнi в оргашзм пiддослiдних тварин iонних форм свинцю i кадмiю з водою i !жею, а також бюз'я-заних форм (гомогенати тканин печшки i нирок, молочнокислий сир) токсикометрично значущi вiдмiнностi вiдсутнi.
3. В умовах тдгострих i хронiчних дослав найпоказовiшими тестами виявилися при ди свинцю концентрацiя 5-АЛК та копропорфiрину в сечi, при дi! кадмда концентрацiя SH-груп у сироватцi кровi i тканинi печiнки та бшка в сечi.
4. Свинець i кадмiй мають виражену гонадо-токсичну дiю, викликають генетичнi ефекти, що виявлялися цитигенетичним методом i в тест Ейм-са у присутносп мiкросомально! фракцi! печiнки.
5. На основi аналiзу залежностей "доза-ефект" у тдгострих i хронiчних дослiдах з урахуванням результатiв, отриманих методом навантажень однойменними металами, обгрунтованi макси-мальш неефективнi надфоновi дози у виглядi ДЕ050 для свинцю на рiвнi 0,0015 мг/кг, для кадмiю - 0,00005 мг/кг незалежно вiд юнних чи бiозв'язаних форм.
6. Допустимi добовi дози свинцю i кадмда при надходжент в органiзм з !жею рекомендуються вiдповiдно на рiвнi 0,004 мг/кг та 0,00055 мг/кг маси тша з урахуванням природного металiчного фону в продуктах харчування.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Гжегоцький М. Р., В. I. Федоренко, Б. М. Шта-бський. Нариси профшактично!' медицини / за ред. Б. М. Штабського. Льв1в, 2008. 400 с.
2. Зарубинская Л. Г. Свинец в окружающей среде / под ред. Г. И. Сидоренко, П. А. Золотова. Москва, 1978. С. 50-52.
3. Изучить содержание кадмия и свинца в пищевых продуктах западного региона УССР, разработать методических подходы к гигиеническому регламентированию тяжелых металлов в продуктах питания и установить нормативы кадмия и свинца в суточных рационах питания (заключительный отчет) / под ред. Б. М. Штабского. Львов, 1989. 107 с.
4. Красовский Г. Н., Чарыев О. Г., Варшавская С. П. Свинец в окружающей среде / под ред. Г. И. Сидоренко, П. А. Золотова. Москва, 1978. С. 48-50.
5. Штабский Б. М., Красовский Г. Н., Кудрина В. Н., Жолдакова З. И. О вероятностной оценке
эффективных и подпороговых доз в токсикологическом эксперименте. Гигиена и санитария. 1984. № 6. С. 13-16.
6. Штабський Б. М., Федоренко В. I Обмш свинцю i завдання профшактично! та клшчно! медицини. Експериментальна та клiнiчна фiзiологiя i бiохiмiя. 2000. № 2. С. 109-112.
7. Экспериментальное обоснование допустимых суточных доз свинца и кадмия при поступлении в организм с пищей / Б.М. Штабский и др. Охрана окружающей среды и здоровье населения: материалы конф. Тарту, 1990. С. 127-129.
8. Prewenting disease through healthy enwerion-ments. Exposure to Cadmium: a major public health con-cern.WHO 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland. URL: https://www.who.int/ipcs/features/cadmium.pdf
REFERENCES
1. Gzhegotskyi MR, Fedorenko VI, Shtabskyi BM. [Sketches of prophylactic medicine]. In: Shtabskoho BM, editor. Lviv, Medytsyna i pravo. 2008;400. Ukrainian.
2. Zarubinskaya LG. [Lead in the environment]. In: Sidorenko GI, Zolotova PA, editors. Moskva. 1978;50-52. Russian.
3. [To study the contents of cadmium and lead in the food of Western region of Ukraine, to develop methodical approaches to the hygienic reglamentation of Heavy metals in the food and to establish the norms for Cadmium and Lead in the daily diet (the final report)]. In: Shtabskiy BM, editor. Lvov. 1989;107. Russian.
4. Krasovskiy GN, Charyiev OG, Varshavskaya SP. [Lead in the environment]. In: Sidorenko GI, Zolotova PA, editors. Moskva. 1978;48-50. Russian.
5. Shtabskiy BM, Krasovskiy GN, Kudrina VN, Zholdakova ZI. [On the probabilistic estimation of effective and sub-background doses in the toxicological experiment]. Gigiena i sanitariya. 1984;6:13-16. Russian.
6. Shtabskyi BM, Fedorenko VI. [Lead exchange and aims of prophylactic and clinical medicine]. Eksperymentalna ta klinichna fiziologiia i bioximiia. 2000;2:109-12. Ukrainian.
19/ Том XXIV/1
79
7. Shtabskyi BM, Fedorenko VY, Samoliuk VA, Siarchynskyi VM. [Experimental justification of maximal daily doses of lead and cadmium in the diet]. Environmental Protection and Public Health. Conference. Tartu. 1990;127-9. Russian.
8. Preventing disease through healthy enwerionments. Exposure to cadmium: a major public health concern. [Internet]. WHO 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland Available from: https://www.who.int/ipcs/features/-cadmium.pdf
CraTra Hagmm^a go pegaKmi' 29.01.2019
♦
УДК 613:614.876:340.13(477) https://doi.Org/10.26641/2307-0404.2019.1.162313
1.М. Хоменко 1, УДОСКОНАЛЕННЯ СИСТЕМИ
НВ Закладна 2 РАД1АЦШНО-Г1Г1ешЧНОГО
МОН1ТОРИНГУ ОБ'еКТШ ДОВК1ЛЛЯ В ЗОНАХ СПОСТЕРЕЖЕННЯ УКРАшСЬКИХ АТОМНИХ ЕЛЕКТРОСТАНЦ1Й ЯК ОСНОВА РАДIАЦIЙНОÏ БЕЗПЕКИ
НМАПО iM. П.Л. Шупика 1
вул. Дорогожицька, 9, Kuïe, 04112, Украта
Токмацький мiжрайонний eiddin ДУ «Запор1зьшй обласний лабораторний центр МОЗ Украти» 2
вул. Гоголя, 44, Токмак, Запор1зька область, Украта
Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education 1
Dorohozhytska str. 9, Kyiv, 04112, Ukraine
e-mail: [email protected]
Tokmak Interregional Department of the State Institution «Zaporizhzhia Regional Laboratory
Center of the Ministry of Health of Ukraine» 2
Hohol str., 44, Tokmak, Zaporizhzhia region, 71708, Ukraine
e-mail: [email protected]
Цитування: Медичт перспективы. 2019. Т. 24, № 1. С. 80-86 Cited: Medicniperspektivi. 2019;24(1):80-86
Ключовi слова: атомт електростанцИ, зона спостереження, навколишне середовище, рiвнi забруднення, радiонуклiди, радiацiйно-гiгiенiчний мотторинг
Ключевые слова: атомные электростанции, зона наблюдения, окружающая среда, уровни загрязнения, радионуклиды, радиационно-гигиенический мониторинг
Key words: nuclear power plants, observation area, environment, levels of pollution, radionuclides, radiation-hygienic monitoring
Реферат. Усовершенствование системы радиационно-гигиенического мониторинга объектов окружающей среды в зонах наблюдения атомных электростанций как основа радиационной безопасности. Хоменко 1.М., Закладна Н.В. Актуальность работы определена отсутствием в Украине документов по проблемам зон наблюдения атомных электростанций, в том числе организации и осуществления мониторинга объектов окружающей среды. Цель исследования заключалась в проведении оценки состояния радиоактивного
