О циклах в блочно-линейных моделях кольцевых генных сетей Текст научной статьи по специальности «Математика»

АПВПМ-2019

О ЦИКЛАХ В БЛОЧНО-ЛИНЕЙНЫХ МОДЕЛЯХ КОЛЬЦЕВЫХ ГЕННЫХ СЕТЕЙ

В, П, Голубятников1,2, Л, С, Минушкина2

1 Институт, математики им. С. Л. Соболева СО РАН, 630090, Новосибирск 2 Новосибирский государственный университет, 630090, Новосибирск

УДК 514.763.81

Б01: 10.24411/9999-016А-2019-10017

Установлены достаточные условия существования цикла у блочно-линейного несимметричного варианта динамической системы типа Еловица-Лейблера, моделирующей функционирование кольцевой генной сети. Для такого цикла описана его инвариантная окрестность в фазовом портрете этой системы.

Ключевые слова: Влочпо-линейные динамические системы, фазовые портреты, инвариантные области, кольцевая генная сеть, отображение Пуанкаре, монотонность, циклы.

Введение

В ряде недавних публикаций [4,5,9,11] исследовались нелинейные динамические системы биохимической кинетики, моделирующие функционирование кольцевых генных сетей, общая структура которых была описана в [3,10,12] вместе с их биологической интерпретацией. В работах [5,10,11] рассматривался случай, когда указанные динамические системы симметричны относительно циклических перестановок пар переменных, соответствующих парам мРНК и кодируемых ими белков. В настоящей публикации, так же, как и в [2,4,9], такие симметрии в генных сетях и в их моделях не предполагаются.

Основные результаты перечисленных статей заключались в описании условий существования циклов у этих моделей генных сетей.

1 Модель

Мы изучаем аналогичные модели генных сетей, функционирование которых описывается кусочно-линейными системами вида

= Ь1(рз) - к1т1; =Г1(т1) - 11р1; ^^ = £2(^1) -

Щ2 =Г2(т2) - 12Р2; ^ = Lз(p2) - кзтз; Щ3 = Гз(т3) - 1зРз- (1)

аъ аъ аъ

Здесь все коэффициенты к^, Ц постоянны и положительны, функции Ь^ моделируют отрицательные обратные связи и представляют собой убывающие ступеньки:

(х^_1) = а^ • к^ > 0 при 0 < х^_1 < 1; (х^_1) = 0 при 1 < ,

а функции Г' описывают положительные обратные связи — возрастающие ступеньки:

Г-(х^_1) = 0 при 0 < х^_1 < 1; Г(х^-1) = Ъ2 • Ц > ^ щм 1 < х^_1, где ] = 1, 2, 3.

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке РФФИ (проект 18-01-00057) и СО РАН, грант № 0314-2018-0011.

!ЯВ.\ 978-5-901548-42-4

В симметричном гладком случае к^ = 1, (т) = а • (1 + -шт)-1, Г (и) = р,и, Ц = р,, где все параметры положительны, система (1) была предложена в [10] для моделирования генной сети, связывающей три белка с концентрациями р1(£), Р2^), рз&), репрессирующих друг друга по кольцевой схеме 1 ^ 2 ^ 3 ^ 1,и соответствующие мРНК с концентрациями т\(1), Ш2(£), тз(£), см. также [3,12]. В больших размерностях аналоги такой динамической системы изучались в [2,4,9].

Система (1) представляет собой блочно-линейный несимметричный вариант системы, рассмотренной в [10]. Положительные параметры а^ и Ъ^ пропорциональны скоростям реакций синтеза веществ с концентрациями т^ pj, соответственно. Эти неотрицательные переменные имеют ту же самую биологическую интерпретацию, что и в [3,10].

Вычитаемые во всех этих уравнениях моделируют процессы естественного разложения компонент генной сети, коэффициенты к^, Ц характеризуют скорости процессов разложения, монотонно убывающее слагаемое Ъ\(рз) в первом уравнении системы (1) описывает зависимость скорости синтеза мРНК с концентрацией т\ от концентрации рз белка, "предшествующего" этой мРНК в кольцевой генной сети; таким же образом интерпретируются и остальные уравнения этой системы. В дальнейшем полагаем, что ] = 1, 2, 3 и что 3 - 1 = 3 при $ = 1.

Отметим, что если в правых частях уравнений системы вида (1) присутствуют немонотонные функции, например, унимодальные функции вида /(х) = а • (1 + хп)~\ /(х) = х • е-пх и т.п., то поведение траекторий такой системы может оказаться хаотическим, см. [13].

2 Результаты

Целью настоящей работы является рассмотрение несимметричного случая — все функции Ь^ вообще говоря различны, различны также и все функции Г^-, и все коэффициенты к^, Основным нашим результатом является

Теорема 1. Если а^ > 1 и Ъ^ > 1 при всех ], то динамическая система (1) имеет цикл.

3 Вспомогательные построения

Рассмотрим параллелепипед Q = [0, х [0, Ь1] х [0, а2] х [0, Ь2] х [0, а3] х [0, Ь3] С М+. Так же, как и в [1,6,7], можно показать, что если у системы (1) есть цикл, то он должен содержаться во внутренности области Q, и что что эта область положительно инвариантна для этой системы.

При описании геометрии фазовых портретов блочно-линейных систем вида (1) важную роль играет точка Е с координатами (1,1,1,1,1,1), поскольку при т^ = 1, р^ = 1 правые части уравнений этой системы имеют разрывы первого рода. Во всех дальнейших наших построениях мы будем следить за тем, чтобы рассматриваемые нами траектории не проходили бы через эту точку, а также через другие пересечения гиперплоскостей т^ = 1 и р^ = 1.

Так же, как и в [1,6,7], где рассматривались подобные "биллиардообразные" динамические системы других типов, разобьем параллелепипед Q гиперплоскостями, параллельными координатным и проходящими через точку Е, на более мелкие параллелепипеды, которые мы будем называть блоками и обозначать бинарными мультииндексами:

{£1е2е3е4е5£б}- (2)

Всюду будем полагать, что £2j-1 = 0, если для всех точек рассматриваемого блока выполняется неравенство т^ < 1 и е2^ = 0, если для всех точек рассматриваемого блока выполниется неравенство р^ < 1, и что £2.7-1 = 15 если для всех его внутренних точек выполняется противоположное неравенство т^ > 1, и £2^- = 1, если в для всех таких точек р^ > 1, см. [2,4,9], где было установлено, что для любой пары В1, В2 смежных блоков разбиения (3) траектории всех точек их общей грани Е = В1 П В2 проходят через эту грань только в одну сторону, либо из блока В1 в В2, либо из блока В2 в В1. В тех же работах было введено определение: Валентностью блока В назовем количество смежных с ним блоков (2), в которые могут переходить траектории точек блока В.

Для доказательства указанного утверждения достаточно проверить знак производной ¿т^ /<М (либо ¿р^/&) на грани Е, то-есть в точках гиперплоскости т^ = 1 (либо, соответственно, р^ = 1), разделяющей блоки В1 и В2-

Аналогичными рассуждениями проверяется, см., например, [1,2] что все траектории динамической системы (1), начинающиеся в блоке {110011}, проходят через имеющие валентность один блоки разбиения (2) в соответствии с циклической диаграммой

{110011} -> {010011} -> {000011} -> {001011}

{110010} {001111}

" I ^

{110000} {001101}

{110100} <- {111100} <- {101100} <- {001100}

(2) (3) (1)

(3)

Пусть Ш — внутренность объединения всех этих двенадцати блоков; область Ш является положительно инвариантной для системы (1), в ней мы и будем искать цикл С этой системы.

Из доказательства теоремы мы увидим, что траектории всех внутренних точек области Ш переходят из блока в блок только через внутренние точки разделяющих их пятимерных граней и не проходят через их грани, имеющие меньшую размерность. Следовательно, область Ш является инвариантной окрестностью искомого цикла С. Отметим, что в диаграмме (3) перечислены все блоки валентности 1 системы (1).

Для гладких монотонно убывающих функций и Г (и) = ^и, и аналогичных (1) динамических систем других размерностей подобные рассуждения были проведены в [2,4,9].

4 Описание траекторий точек области W

Общие грани каждой пары соседних блоков, перечисленных в диаграмме (3), будем обозначать так:

Р0 = {110011} П {010011}, Р2 = {000011} П {001011}, Р4 = {001111} П {001101},

Р6 = {001100} п {101100},

Р8 = {111100} П {110100}, Р0 = {110000}П{110010},

где то = 1; Р = {010011} П {000011}, где р1 =

где то2 = 1; Р3 = {001011} П {001111}, где р2 =

где то3 = 1; Р5 = {001101} П {001100}, где р3 =

где то = 1 Р7 = {101100} П {111100}, где рх =

где то2 = 1; Р9 = {110100} П {110000}, где р2 =

где то3 = 1; Р 1 = {110010} П {110011}, где р3 =

Схема дальнейших рассуждений следует идеям доказательств основных результатов работ [6-8], в которых рассматривались случаи несколько более простых динамических систем, моделирующих функционирование генных сетей только с отрицательными обратными связями.

Для точек всех указанных выше граней их сдвиги вдоль траекторий динамической системы (1) внутри каждого из перечисленных в диаграмме (3) блоков обозначим следующим образом:

¥0 : Р ^ ¥1 : Р ^ Р2, ¥2 : Р2 ^ Р3, ¥3 : Р3 ^ Р4, ¥4 : Р ^ Р5, ¥5 : Р ^ Рз,

у6 : Р6 ^ Р7, ¥7 : Р7 ^ Р, ¥8 : Р ^ Р9, ¥9 : Р9 ^ Р10 ¥>10 : Р10 ^ Р11, ¥11 : Р11 ^ Ро.

Пусть Ф : Р0 ^ Р0 — композиция всех этих сдвигов. Нетрудно проверить, что Ф(Е) = Е.

В каждом из блоков разбиения (2) решения системы (1) находятся явно, например в "первом" блоке { 010011 }

ТО-1 = -&1ТО1; р1 = -11Р1; ТО2 = -к2ТО2] Р2 = -кР2] ТО3 = -к3(то3 - а3); р>3 = -/3(^3 - 63). Рассматривая эти уравнения в замыкании блока {010011}, выберем на грани Р0 внутреннюю точку

(0) 1 то1 = 1

(0) р\

>1

(0) \ /

<1

Р2

<1

(0)

>1

Р3

>1

траектории Т. В этом блоке решение системы (1) имеет вид

то1( )

то10)

Р1&)

= р10) е_11

ТО2^)

то20)

2( )

-р20)

2

3

т3(*) = а3 + (т(0) - а3)е-кз\ рз(1) = Ъ3 + (р(0) - Ь3)е-13*.

(4)

Согласно Лемме 1, при £ = > 0, определяемом из условия е г141 = (р00)) о, траектория Т выходит из блока {010011} через точку € Ро. Из формул (4) следует, что на другие грани блока {010011} эта траектория не попадает, и поэтому точка X(1) имеет координаты

т[1) =т?) • (р!)-к1/11; р[1)

1; «21) = т^' • (^0)

20) • («0)-^1. р(21) = р20) • (р01)-12/11 •

<0) = аз + (т30) - аз) • (рО)-*3/г1; ^ = 63 + (^ - Ы • (рО)-^,

(5)

При £ = ¿2 > ¿1, определяемом условием перехода траектории Т в следующий блок {001011} диаграммы (3): т2(Ь2) = т20)е-к2(1~'2-41) = 1, точка X(1) попадает па грань Г2, где т2 = 1, в точку, у которой остальные координаты имеют вид:

к1/к2

г?)

г{0)

(2) (1) Р\ = Р\

(2)

(\ К1/К2 «2 - 1 \

«2 - Р™) '

( а2 - 1 ^

I л «(0)

\а2 - .Ро /

(\ (1/^2 «2 - 1 \

«2 - Р^)

(2) (1) р2 = р2

= аз + (т3 ) - аз)

кз/к2

Р^ = 6з + (Рзо) - Ьз) • (

чв2 - Р\

/ «2 - 1 1«2 - рТ)

( а2 -1 УзА

1«2 - Р^)

Ь/к2

(6)

Из формул перехода (4), (5) и их аналогов для да, /г > 2, видно, что в каждом блоке диаграммы (3) каждая координата точки на любой траектории системы (1) зависит от времени монотонно.

Матрицы Якоби преобразований да и да, вычисленные в точке лежащей на границе всех граней имеют вид:

1 =

к1 'к _к

к

кз(аз - 1) к

з( з - 1)

ко

ко

к

1000 0100 0010 0 0 0 1

0 0 0 0

1 ы =

2

к2(а,2 - 1)

кз(аз - 1)

к2(а,2 - 1)

1 з(Ъз - 1)

к2(а,2 - 1)

ко

к2(а,2 - 1)

/о

к2(а2 - 1)

1000 0100 0 0 10 0 0 0 1 0000

Подобным же образом с помощью соответствующих перестановок индексов элементов первого столбца описываются переходы траекторий системы (1) и их матрицы Якоби для преобразований да и да, да и да, соответственно. У переходов да и да матрицы Якоби имеют вид:

1 ы =

&з(аз - 1)

к(Ь2 - 1) ¿з (Ьз - 1) '/2 (Ъ2 - 1)

ко

к(Ъ2 - 1) к

к(Ь2 - 1) к2(а,2 - 1)

/2 (Ь2 - 1)

1000 0 10 0 0010 0001 0000

1Ы =

г3(ь3 -1)

кз ко

кз _к кз

к2(а2 - 1) кз

к(Ь2 - 1)

кз

1000 0100 0 0 10 0 0 0 1 0000

Так же, как и для матриц 1 (да), и 1 (да), порядок переменных во всех таких матрицах и в соответствующих им гранях определяется следующим образом: сначала записывается переменная, идущая после той, которая на этой грани равна единице, а далее по циклу 1 ^ 2 ^ 3 ^ 4 ^ 5 ^ 6 ^ 1. Матрицы 1 (да) и 1 (да+4) отличаются друг от друга только циклической перестановкой индексов элементов первого столбца.

з

5 Доказательство Теоремы

Вычислим произведения . (<£>1<£>о) и . (да^) попарных композиций:

.(¥1¥о) =

2 а2 к 1 0 0 ' 1 3а3( Ь3 — 1) к( Ь3 — 1)

к(а2 — 1) к2(а2 — 1) к(Ъ2 — 1) к3

к3а2(а,3 — 1) ^3(а3 — 1) 0 1 0 к1а3 к1

к(а2 — 1) к2(а2 — 1) к( Ъ2 — 1) к3

ка2( Ь3 — 1) к( Ъ3 — 1) 0 0 1 ; .(¥3¥2) = ка3

к(а.2 — 1) к2(а2 — 1) к( Ъ2 — 1) к3

к1в,2 к1 0 0 0 к2 а3(а2 — 1) к2(а2 — 1)

к(а2 — 1) к2(а2 1) к(Ъ2 — 1) к3

1 к 0 0 0 -(а3 - 1) к( Ъ2 — 1)

0,2 — 1 к2(а2 — 1) к3

1 0 0

0 10

--1 0 0 1

000

000

Остальные такие попарные произведения а также .(^-у-^-у-г) отличаются от

(соответственно от .(<¥з¥2)) только циклической перестановкой индексов элементов первых двух столбцов. Рассмотрим вычисленную в точке Е матрицу Якоби .(Ф) отображения Ф:

.(Ф) = .(¥11¥10) • .(¥9¥8) • .(¥7¥б) • .(¥5¥4) • .(¥¥2) • .(¥1¥о)-

Непосредственное перемножение всех этих шести матриц приводит к необозримым результатам. Однако,

. (Ф)

либо строго отрицательны. Кроме того, имеют место неравенства: .(Ф)11 > 1; .(Ф)22 > 1.

Зададим в Е0 частичный порядок: для точек Р = (1,р1,т2,р2,т3,р3) € Ро и Р = (1,р1,т2,р2,гп3, 23) € Е0 будем говорить, что Р меньше Р (или Р — Р), если выполнены неравенства

Р1 > Р1', т2 < Ш2; Р2 < Р2\ гп3 > т3; р3 >р3. (7)

Пусть Ф(Р) := (1, У1,Х2, У2,х3,у3) и Ф(Р) := (1, У1,Х2,У2,Х3,Уз)•

Лемма 2. Отображение Ф монотонно, то есть, если выполнены неравенства (7), то выполняются и неравенства

У1 > У1; Х^2 < Х2; У2 < У2; Х3 > х3; у3 > у3. (8)

Лрм этом если хотя бы одно из неравенств (7) строгое, то все неравенства (8) строгие.

Доказательство Леммы 2 следует из неравенств вида (7), (8) на гранях Е1, ..Ец, из формул (4) - (6) и других аналогичных формул переходов ^к : ^

Лемма 3. -Если точка Р* = (1, т2,1,1,1) € Р0 достаточно близка к точке Е и отлична от нее, то

Ф(Р*) — Р*.

Поскольку Ф(Е) = Е, при достаточно малых положительных Ар 1 и Дт-2 для р^ = 1 + Ар 1, т20) — Дт-2, ^20) = т30) = р3) = 1 го Леммы 2 и соотношений (8) следует, что р16) > 1+Др 1 = р1\ т26) < 1—Дт-2 = т20),

(6) ^ 1 (6) ^ 1 (6) ^ 1

р2 < 1, тд > 1, рЗ > 1, что и составляет утверждение леммы.

Из Лемм 2 и 3 следует, что параллелепипед П = [р!0), Ь1] х [0, т20)] х [0,1] х [1, а3] х [1, Ь3] С Е0 инвариантен относительно монотонного отображения Ф, потнее Ф(П) содержится во внутренности П. Пусть Р1 € П — имеющая координаты (1, Ь1:0,0, а3, Ь3) точка, противоположная Е; она максимальна па грани Е0 относительно порядка -С Последовательность итераций Р*, Ф(Р*), Ф(Ф(Р*)) = Ф(2)(Р*), ... монотонно удаляется от точки Е, а последовательность Р1, Ф(Р1), Ф(2) (Р1), ■ ■ ■ монотонно приближается к Е, причем для всех целых т,п выполняется соотношение Ф(т)(Р*) — Ф(п)(Р1).

Отсюда следует существование по крайней мере одной точки Р0 € П такой, что Ф(Р0) = Р0, значит траектория этой точки является нетривиальным циклом С системы (1), и теорема доказана.

Заключение

Из доказательства теоремы следует, что указанный цикл С проходит по области W из блока в блок в соответствии со стрелками диаграммы (3), кусочно гладок, и его угловые точки расположены на гиперплоскостях,

W

Для трехмерных динамических систем блочного типа, у которых в правых частях уравнений нет функций Г

и устойчивости цикла, обнаруженного в объединении блоков валентности один, образующих диаграмму,

подобную (3); эти результаты по-видимому можно распространить и на систему (1), и ее многомерные

аналоги.

Авторы искренне благодарны В.В. Иванову за полезные обсуждения и советы.

Список литературы

[1] Акинынин A.A., Голубятников В.П., Голубятников И.В. О некоторых многомерных моделях функционирования генных сетей // СибЖИМ. 2013. Т. 16, iss 1. С. 3-9.

[2] Аюпова И.В., Голубятников В.П., Казанцев М.В. О существовании цикла в одной несимметричной модели молекулярного репрессилятора // СибЖВМ. 2017. Т. 20, iss 2. С. 121-130.

[3] Banks H.T., Mahaffy J.M. Stability of cyclic gene models for systems involving repression // Journ. Theor. Biol. 1978. V. 74. P. 323-334

[4] Bukharina T. A., Golubyatnikov V. P., Kazantsev M. V., Kirillova N. E., Furman D. P. Mathematical and numerical models of two asymmetric gene networks // Sib. Electr. Math. Reports. 2018. V. 16, P. 1271-1283.

[5] Глызин С. Д., Колесов А. Ю., Розов H. X. Существование и устойчивость релаксационного цикла в математической модели репрессилятора // Матем. заметки. 2017. Т. 101, № 1. С. 58-67.

[6] Голубятников В.П., Иванов В.В., Минушкина Л.С. О существовании цикла в одной несимметричной модели кольцевой генной сети // Сибирский журнал чистой и прикладной математики. 2018. Т. 18, iss 3. С. 26-32.

[7] Голубятников В.П., Иванов В.В. Циклы в нечетномерных моделях кольцевых генных сетей // СибЖИМ. 2018. Т. 21, iss 4. С. 28-38.

[8] Голубятников В.П., Иванов В.В. Единственность и устойчивость цикла в трехмерных блочно-линенйных моделях кольцевых генных сетей // Сибирский журнал чистой и прикладной математики. 2018. Т. 18, iss 4. С. 19-28.

[9] Голубятников В.П., Кириллова Н.Е. О циклах в моделях функционирования кольцевых генных сетей // Сибирский журнал чистой и прикладной математики. 2018. Т. 18, iss 1. С. 54-63.

[10] Elowitz M.В., Leibler S. A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators // Nature. 2000. V. 403. P. 335-338.

[11] Колесов А. Ю., Розов И. X., Садовничий В. А. Периодические решения типа бегущих волн в кольцевых генных сетях // Известия РАН, серия математическая. 2016. Т. 80, iss 3. С. 67-94.

[12] Лихошвай В.А., Матушкин Ю.Г., Фадеев С.И. Задачи функционирования генных сетей // Сибирский журнал индустриальной математики. 2003. Т. 6, iss 2. С. 75-84.

[13] Likhoshvai V. A., Fadeev S. I., Kogai V. V., Khlebodarova T. M. On the Chaos in Gene Networks // Journal of Bioinformatics and Computational Biology. 2013. V. 11, iss 1. P. 1340009-1-1340009-25.

Голубятников Владимир Петрович — д.ф.-м.н., гл. науч.сотр. Института

математики им. С. Л. Соболева СО РАН; e-mail: Vladimir.golubyatnikov 1 Úfulbrightmail.org;

Минушкина Лилия Сергеевна — студентка Новосибирского государственного университета;

e-mail: l.minushkinaÚg.nsu.ru Дата поступления — 30 апреля 2019 г.