Комбинаторная структура 5-мерной модели кольцевой генной сети Текст научной статьи по специальности «Математика»

АПВПМ-2019

КОМБИНАТОРНАЯ СТРУКТУРА 5-МЕРНОЙ МОДЕЛИ КОЛЬЦЕВОЙ ГЕННОЙ СЕТИ

В, П, Голубятников1,2, В, С, Градов2

1 Институт, математики им. С.Л.Соболева СО РАН, 630090, Новосибирск 2 Новосибирский государственный университет, 630090, Новосибирск

УДК 514.763.81

Б01: 10.24411/9999-016А-2019-10016

Установлены условия существования двух периодических траекторий (циклов) у пятимерной блочно-линейной динамической системы, моделирующей функционирование кольцевой генной сети. Фазовый портрет системы разбивается на блоки, в каждом из которых система линейна. Это позволяет сконструировать комбинаторную схему фазового портрета и локализовать положения указанных циклов.

Ключевые слова: модели генных сетей, блочно-линейные динамические системы, дискретизация фазовых портретов, валентность блока, циклы.

Введение

Генными сетями называют наборы генов, контролирующих кинетику биохимических процессов, происходящих в организме. Моделирование функционирования этих сетей позволяет прогнозировать морфогенез различных тканей организмов, см. [1,4,5,10] и цитированную там литературу. Мы изучаем один класс генных сетей, в котором вещества взаимодействуют "по кольцу", и скорость синтеза каждого из них является монотонно убывающей функцией концентрации вещества, предшествующего ему относительно этого кольцевого порядка. Такие ингибируюгцие взаимодействия называют отрицательными обратными связями. Основная наша задача состоит в описании периодических траекторий динамических систем указанного типа, поскольку периодические режимы функционирования генных сетей играют важную роль в задачах биоинформатики.

1 Модель

В качестве моделей генных сетей, регулируемых только отрицательными обратными связями, рассматриваются блочно-линейные динамические системы размерности 5, симметричные относительно циклической перестановки координат:

= ОД) - Хь Х2 = ВД) - Х2; Х3 = ЦХ2) - Х3; Х4 = Ь(Хз) - Х4; Х5 = Ь(Х4) - Х&, (1)

где переменные Х^ > 0 задают концентрации веществ, участвующих в реакциях генной сети, вычитаемые описывают процессы их естественного разложения, а процессы синтеза этих веществ моделируются ступенчатой функцией Ь, которая определяется следующим образом:

Ь(х) = а для х € (0, 1); Ь(х) = 0 для 1 < х; а > 1.

Как было установлено в [8], в случае а < 1 система (1) циклов не имеет. В работах [2,3,5] рассматривались аналогичные системы других размерностей с кусочно-линейными правыми частями, в работах [4, 6, 7] с помощью различных подходов изучалось поведение траекторий подобных динамических систем с гладкими правыми частями.

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке РФФИ (проект 18-01-00057) и СО РАН, грант № 0314-2018-0011.

ISBN 978-5-901548-42-4

2 Дискретизация фазового портрета

Рассмотрим куб Q = [0, а] х [0, а] х [0, а] х [0, а] х [0, а] С М+_ и точку Е = (1,1,1,1,1) в его внутренности. В работах [1,7,8] было установлено, что область ^ положительно инвариантна для системы (1), и что с течением времени все траектории этой системы попадают в эту область и в дальнейшем не выходят из нее.

(1)

их доказательства состоят в проверке знаков производных х^ та парах противоположных граней х^ = 0 и х^ = а куба Q, см., например, [2,9].

Разобьем ^ плоскостями х^ = 1 па 25 более мелких параллелепипедов, которые будем

называть блоками и нумеровать бинарными мультииндексами е = {£1£2£з£4£5}> где е^ = 0, если х^ < 1, и е., = 1, тел и х^ > 1 — как у вершин 5-мерного куба. Здесь и далее ] = 1, 2, 3, 4, 5.

Из результатов работ [1,2] следует, что для каждых двух соседних блоков е\ и е2, пересекающихся по 4-мерной грани, траектории всех точек внутренности этой грани переходят либо из е\ в либо из е^ в е\. Тем самым граф с вершинами {е1е2 .. .е5| можно ориентировать согласно направлению переходов траекторий из блока в блок. Такой ориентированный граф С конструируется и для любой динамической системы вида хт = /т(хт_1) — ктхт, то = 1, 2,..., Ж, аналогичной системе (1). Здесь все функции /т монотонны (возрастающие либо убывающие) и либо гладкие, либо ступенчатые; убывающие функции моделируют отрицательные обратные связи, а возрастающие — положительные, см. [1,5,9]. Следует подчеркнуть, что если в таких системах функции /т не являются монотонными, то поведение траекторий может оказаться хаотическим, см. [10].

Как было показано в [2,8], если кт = 1 при всех то, то в каждом блоке е траектории таких блочно-линейных систем прямолинейны и описываются гомотетиями с центрами в вершинах параллелепипеда Q. В случаях, когда функции /т различны, динамическая система не имеет симметрий относительно циклической перестановки координат, и область Q кубом не является.

Назовем валентностью блока е количество его граней, через которые траектории системы могут из него выходить, то есть валентность блока — это количество ребер, выходящих из соответствующей вершины ориентированного графа С, см. [1,9].

Среди 32 блоков разбиения области ^ есть блоки валентностей 1, 3 и 5. Блоки с мультииндексами {00000} и {11111} имеют валентность V = 5, в них траектории системы (1) попадают только из области \ Q.

В работах [7,8] были установлены условия существования цикла С1 систем вида (1), проходящего через блоки валентности 1, а также изучались вопросы единственности и устойчивости этого цикла. Теперь мы рассматриваем блоки валентности V = 3, для которых переходы из блока в блок вдоль траекторий (1)

{11110} -> {11100} -> {11101} -> {11001} -> {11011}

{01110} <- {01111} <- {00111} <- {10111} <- {10011}

{11100} -> {11000} -> {11001} -> {10001} -> {10011}

{01100} <- {01110} <- {00110} <- {00111} <- {00011}

{11000} -> {10000} -> {10001} -> {00001} -> {00011}

{01000} <- {01100} <- {00100} <- {00110} <- {00010}

2.1 Вспомогательные алгебраические утверждения

Пусть а > 1. Рассмотрим последовательность многочленов:

Р1(х) = х + (1 — , Р2(х) = х2 + (1 — х + 1,

у а — 1 ] у а — 1/

(2)

(3)

(4)

Рп(х) = хп + — ^ х"-1 + хп-2 + ... + X +1, п> 1.

При п > 2 выполняются рекуррентные соотношения (из которых вытекают следующие леммы):

Рп(х)= хРп-1(х) + 1. (5)

Лемма 1. 1) Если п > 2 нечетное, то Рп(х) = Р1(х) при х = и при х = а. Если п четное, то Рп(х) = Р1(х) при х = -1, х = и при х = а.

2) Если 2 < к < п и п - к нечетное, то Рп(х) = Рк(х) при х = 0 х = и пРи х = а- Если п - к четное, то Рп(х) = Рк(х) при х = -1, х = 0 х = и при х = а.

Лемма 2. 1) Если а > 1, то многочлен Р2(х) имеет единственный корень на интервале (0,1);

2) Если а > 1, а = 2, то многочлен Рз(х) имеет единственный корень на интервале (0,1);

3) Если п > 4 и а2 > (п + 1)(а - 1), то многочлен Рп(х) имеет единственный корень на интервале (0,1). Из предыдущих лемм следует, что для п > 2 выполняются неравенства

Р„(0) = 1 > 0, Рп(а) =--Кг < 0, Рп(= -(а - 1) < 0.

а - 1 уа - 1/

Значит Р„(ж) имеет два положптельньк корня, причем один из корней больше единицы, так как а > 1 и > ^и а > 1. Есл и Рп (1) = п +1 - < 0, то та интервале (0,1) этот многочлен имеет единственный корень. Если Рп (1) > 0, то оба его положительных корпя л ежат в интервалах (1,а) и (а, Х2), где Х2 > а является корнем многочлена Р2(х). Так как Рп(1) > 0 Рп(о) < 0 Рп (^-г) < 0 и Рп(х2) > 0, то оба интервала (1, а) и (а, х2) содержат корни многочлена Р„(х).

Лемма 3. Пусть п > 1 и х(п),х(п+1) € (0,1) — корни многочленов Рп(х) и Рп+1(х) соответственно, тогда ж(п+1) > х(п\

3 Поиски циклов системы (1)

(2)

= {11110} П {11100}, = {11100} П {11101}, = {11101} п {11001}.

Пусть X = (Х1, Х2, Хз, Х4, Х5). Если X € то координаты этой точки удовлетворяют условиям:

Х1 > 1, Х2 > 1, Хз > 1, Х4 = 1, Х5 < 1. (6)

Если X € , то выполняются условия:

Х1 > 1, Х2 > 1, Хз > 1, Х4 < 1, Х5 = 1. (7)

Если X € то выполняются уеловия: Х1 > 1, Х2 > 1, Хз = 1, Х4 < 1, Х5 > 1.

5 + л/5

Теорема 1. Если а > —2—, то система (1) имеет единственный цикл, симметричный относительно

(2)

Доказательство. Траектория точки € С {11100} описывается в этом блоке уравнениями

Х1 = а - е-Ы р<% - Х{0)) , Х2 = е-ых20), Хз = е-^0^ = е-Ых(0), Х5 = а - е-Ы ра - х(0)) .

Найдем время за которое точка X(0) перейдет вдоль своей траектории па грань и координаты точки X(1) € в которую она попадет:

(а - Х((0Л (а - 1) у(0Ь 1)

у (1) = п У 1 )К ' у (1) = А2 (а - 1)

^ = а „ х(0) 2 = п X(0) ,

а- А5 а- А5 ^

V (1) = - 'з V" ■*■> V(1) = " ■*■ V (1) = 1 „-«1 = а - 1

^ = а - х5°) = а - Х5(0)=1, 6 = а - Х^ '

(1) _ *з0У - 1) у(1) _ а - 1 у(1) _ 1 _ а -1

Аналогично найдем время и координаты X(2) G f2^\ в которую попадает точка А' = Х<°' (а - А?') - Х<°' ' *2 = Х<°'' Хз '

'°' '°'

х'2' —-i, X '2' = - Х5 - а - Х*

4 4°'' 5 ~ Х'°' ' " - 1)

Для существования цикла, симметричного относительно циклической перестановки координат, необхо-/1ы и достаточны условия: xj2' — Х^ щи j — 1, 2, 3, 4, Xg2' — то есть

,, а (а - Х'°Л (а - X (°Л , ч Y (°} , ч 1 п у (°}

у(°' — У 5 j У 1 ) Y(°' — ^^ Y(°' — 1 Y(°' — У (°' — „ а - (9

— Х<°>\а - 1) хЦ» ,Х3 — хЦ»—1,Х' — Х^ — ° Х™ •

Из уравнений (9) получим координаты точки X(0), для которых надо проверить условия (6), а для соотношений (8) нужно будет проверить условия (7). Если все указанные условия выполнены, то через точку X(0) проходит симметричная относительно циклической перестановки координат периодическая траектория системы (1). Введем обозначение у := Х^0). № уравнений (9) следует, что (у — 1) • Р4(у) = 0. Согласно лемме 2, это уравнение имеет единственный корень у1 € (0,1), если а > 1 и а? > 5(а — 1), то есть при

«4 U ,»)

Можно проверить, что условия (6) выполняются только в правом интервале (10). Проверим теперь условия (7). Очевидно, что X« < ^и у1 < 1. Неравенство хЗ1^ > 1 следует из Х(0) > 1. Значит неравенство Х2(1) > 1 эквивалентно неравенству Хз1) > у1, и неравенство Х(1) > 1 эквивалентно Х^0) < Х(0).

Таким образом, при а > 5 +2^ через блоки диаграммы (2) проходит цикл сЗ^ системы (1), симметричный относительно циклической перестановки координат. □

Здесь нижний индекс 3 означает, что цикл проходит по блокам валентности 3.

В теореме 1, так же, как и в последующих рассуждениях, дробно-линейные функции, описывающие сдвиги вдоль траекторий системы (1) с грани ^ на грань ^+1, задают проективные преобразования, которые переводят прямолинейные отрезки в прямолинейные отрезки, что позволяет строить в Q инвариантные многогранные поверхности, содержащие циклы этой системы, см. [2,3].

2. Рассмотрим диаграмму (3) и введем обозначения:

^0т] = {11100}П{11000}, ^1т] = {11000}П{11001}, ^2т] = {11001}П{10001}.

Если X € > Т0 координаты этой точки удовлетворяют условиям:

Х1 > 1, Х2 > 1, Хз = 1, X. < 1, Х5 < 1. (И)

Если X € , то выполнены уеловия: Х1 > 1, Х2 > 1, Хз < 1, X4 < 1, Х5 = 1. Если X € > т0 выполнены уел овия: Х1 > 1, Х2 = 1, Хз < 1, Х4 < 1, Х5 > 1.

Теорема 2. Если а > 1, то система (1) не имеет цикла, симметричного относительно циклической

(3)

Доказательство. Для точки X(0) € ^0™' С {11000} найдем время за которое эта точка перейдет вдоль своей траектории па грань в точку X(1) € ^1™', с координатами:

„ (1) = (Д — Х(0))(а — 1) у (1) = Х20)(а — 1) у (1) = Х30)(а — 1) ^ = Й а — Х5(°) , ^ = а — Х50) , ^ = а — Х^ ,

V (1) = п (а — ^40))(а — 1) у (1) = , -Ц = а — 1 *4 = а а — Х5(0) , *5 =1, 6 = ^—Х^.

Аналогично найдем Ь2 и координаты точки X(2) € > в которую переходит вдоль траектории точка X (1)

х(2) = д(д -х50)) (д -Х(0)) х(2) = 1 х(2) 1

1 - 1)" х20) ' 2 ' з х20)'

(0) (0) (0)

У (2) = п а х(2) = п а -Х5 , = а - Х5

Х4 =" Х5 =" 6 = - 1) •

Как и в теореме 1, для существования цикла, симметричного относительно циклической перестановки координат, необходимо и достаточно чтобы Х^2) = Х^^ ] = 1, 2, 3, 4, Х^2) = Х(0). Отсюда следует, что:

у (0) = а(а -Х5 ) (а -Х( ) у (0) = ! у(0) = 1 у(0) = „ а -Х4 у (0) =„ а -Х5 /19ч

= х20)(а - 1) Х^^, Аз =1, = ^, =°- Х20) , А1 =°- Х20) '

Выразив Х(0),Х20),Х^0) через у := х40), получим уравнение Р4(у) = 0, которое при условии (10) имеет единственный корень у2 € (0,1). № (12) следует, что х20) > 1. Неравенства Х(0) > 1 и х50) < 1 сводятся к неравенствам:

а- (а - У2) у1 > 1, а - (а - У2) У2 < 1. (13)

Если а > 2, то второе неравенство выполнено при у2 € [1, а - 1), что противоречит условию у2 < 1. Если же 1 < а < 2, то это неравенство выполнено при у2 € (а - 1,1), но тогда

Р4(а - 1) = -аз + 3а2 - 2а + 1 = -(а - 1)3 + а > 0.

Значит из а < 2 следует,что х50) < 1. Пусть теперь а € ^1, 5-2^5 ^ • Первое из неравенств (13) сводится к

неравенству у! -(а-1)(у2 + 1) < 0 которое выполнено при у2 € (0, 6), где 2Ъ = а-1 + ^(0, - 1)2 + 4(а - 1) < 2. Проверим, может ли в этом интервале содержаться корень уравнения Р4(у) = 0. Допустим, что Р4(Ь) < 0. Поскольку Рз(Ь) = -(а - 1), из соотношения (5) следует, что

р Ш а - 1 + У(а - 1)2 +4(а - 1) ( 1) + 1 < 0 Р4(Ь) =--2-(а -1) +1 < 0.

Значит если а € ^1, т0 у/(а - 1)2 + 4(а - 1) > а + + 1 > ^ и тогда ¡(а) = аз - 2а2 + а - 1 > 0.

Покажем, что при а € (1, 5 25 ) это неравенство те выполнено. Из формулы /'(а ) = 3а2 - 4а + 1 видно, что

на интервале (1, |) функция ](а) монотонно растет, и значит Р4(Ь) > ^и а € ^1,

Поэтому на интервале (0, Ь) корней у многочлена Р4(у) нет, и условия (11) не выполняются при всех а > 1. Следовательно, система (1) не имеет циклов, симметричных относительно циклической перестановки координат и проходящих по блокам диаграммы (3). □

3. Рассмотрим теперь диаграмму (4) и введем обозначения:

^0Ь] = {10000} П {10001}, Р|Ь] = {10001} П {00001}, ^2Ь] = {00001} П {00011}

Координаты точки X € удовлетворяют условиям:

Х1 > 1, Х2 < 1, Хз < 1, Х4 < 1, Х5 = 1. (14)

Если X € , то выполняются условия:

Х1 = 1, Х2 < 1, Хз < 1, Х4 < 1, Х5 > 1. (15)

Если X € р2&] , то выполняются условия: Х1 < 1, Х2 < 1, Хз < 1, Х4 = 1, Х5 > 1.

5 — л/5

Теорема 3. Если 1 < а < —2—, то система (1) имеет единственный цикл, симметричный относи-

(4)

Доказательство. Траектория точки X (0) € С {10001} попадает на грань в точку X (1) с коорди-

0

натами

(0) (0) V (1) = 1 V- (1) = А2 у (1) = п а — ^3

Х1 =1, Х2 = ^у, Хз = а— ^(0)

(0)

у (1) = п а — Х4 у (1) = ^ а — 1 =

=а , =а ^0), е = ^ (0)-

(16)

11 _

X?' Х^' Х1

Аналогично найдем время ¿2 и координаты точки X(2) € Р^.

Х(2) = ^Ч1), Х22) = а — ^10)(о—0)1) (а — ^ , Х42) = 1

а — Х40) ' ^ а — Х40) Vй ^(0)

4

х(2)=„_("—11 (а -лз'"), =„.

(0)

а — х4) А — х4) А — х4)

Для существования цикла, симметричного относительно циклической перестановки координат, необходимо и достаточно, чтобы Х^(2) = Х^, 3 = 1, 2, 3, 4, Х^2) = Х(0), и поэтому

х(0) = ^(А — 1) х(0) =а х(0)(а — 1) (а ^20)

^2 = -—, Лз = а--—— | а--/0)1 ,

(17)

2 А — Х40) ' з а — Х40) V" х[0)

( *20Л

г—^,

ХЮ) = а (а — — X (0) = 1 X (0) = а (а — ^

=а , =1, ^ =а—

Исключая из этих соотношений х4(0\ Хз0) и ^20)' получим уравнение

п2 п2 п V(0)

5 а 4 а з а — л-,

и5--и)4 +--w3 — 1 = 0; и :=-—.

а — 1 а — 1 а — 1

Как и в предыдущих теоремах, отсюда следует уравнение ^(и) = 0, которое имеет единственный корень ■ € (0,1) при условии (10). Очевидно, что Х(0) >1

а-Х (0) а- 1 1

Х2(0) = е-*'2 < 1, из соотношений (17) видно, что: -4— = -^ = — > 1, и тогда х40) < 1, а также

а — 1 а — Х^ и1

(0) [а— Х4 ) (а — 1)8 а — 1 „ 2 а — 1 /0)

(0) — _— _^_'_ — _ Пгагг,™»,, „,,2 — _ ^ 1 „ У(0)

"=(а — Х(0)У ^ ' ' «— П

а — Хз ) = —-— =-ч = —т—. Поэтому и2 =-< 1 и Хз ) < 1, и значит из условия

з а — 1 ( Т(0Л2 и2 ' 1 п — т!0) з ' '

(10) вытекают условия (14).

Проверим условия (15). Из системы (16) следует, что х21) < 1, так как Х(0) > 1, х20) < 1, и что х51) > 1, а-Х (1)

поскольку ~а—1— < 1- Учитывая соотношения на х40) из (17), перепишем условия (16) в виде

а — ^ _ 1 а — Х41^ 1

«— 1 «— 1 и1Х(0)'

Найдем значения а, при которых оба эти выражения больше единицы. Неравенство и\Х(0) < 1 эквивалентно

о а 1 .

■2---и1 +-- > 0. (18)

а — 1 а — 1

Если а > 2, то это неравенство выполнено на интервале ^0, • Из Леммы 3 следует, что если корень многочлена Рз(и) меньше единицы, то от лежит в интервале ( , 1), и поэтому там содержится и корень

многочлена Р4(и). Значит Р4(и) те имеет ^^^тей в интервале (0, ) при а > 2.

Если 1 < а < 2, то есть а принадлежит левому интервалу из условия (10), то неравенство (18) выполнено при € (0,1). Следовательно, при а € ^1, выполняются условия (15), и значит в условиях теоремы 3

у системы (1) существует цикл СзЬ], симметричный относительно циклической перестановки координат и проходящий по имеющим валентность 3 блокам диаграммы (4). □

Заключение

Из приведенных рассуждений следует, что все перечисленные циклы С^ СзЬ], Сз^] содержатся в инвариантных кусочно-линейных поверхностях, симметричных относительно циклической перестановки переменных и имеющих одну вершину — точку Е с координатами (1,1,1,1,1). При выполнении условий (10) динамическая система (1) имеет по крайней мере два цикла, которые проходят по блокам валентностей 1 и 3, соответственно.

Авторы выражают искреннюю признательность П.Б. Аюповой и В.В. Иванову за полезные обсуждения.

Список литературы

[1] Акинынин А. А., Голубятников В. П. Циклы в симметричных динамических системах // Сибирский журнал чистой и прикладной математики. 2012. Т. 12, №2. С. 3-12.

[2] Аюпова П. Б., Голубятников В. П. О единственности цикла в несимметричной трехмерной модели молекулярного репрессилятора // Сибирский журнал индустриальной математики. 2014. Т. 17, № 1. С. 3-7.

[3] Аюпова П.Б., Голубятников В.П. О двух классах нелинейных динамических систем. Четырехмерный случай // Сибирский математический журнал. 2015. Т. 56, N 2. С. 282 - 289.

[4] Elowitz M. В., Leibler S. A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators // Nature. 2000. V. 403. P. 335-338.

[5] Glass L., Pasternack J. S. Stable oscillations in mathematical models of biological control systems // Journal of Mathematical Biology. 1978. V.6. P. 207-223.

[6] Глызин С. Д., Колесов А.Ю., Розов Н.Х. Явления буферности в кольцевых генных сетях // Теоретическая и математическая физика. 2016. Т. 187, N. 3. С. 560-579.

[7] Голубятников В. П., Голубятников И. В., Лихошвай В. А. О существовании и устойчивости циклов в пятимерных моделях генных сетей // Сибирский журнал вычислительной математики 2010. Т. 13, № 4, С. 403-411.

[8] Голубятников В. П., Иванов В. В. Циклы в нечетномерных моделях кольцевых генных сетей // Сибирский журнал индустриальной математики. 2018. Т. 21, N 4. С. 28-38.

[9] Казанцев М. В. О некоторых свойствах графов доменов динамических систем // Сибирский журнал индустриальной математики. 2015. Т. 18, № 4. С. 42-49.

[10] Likhoshvai V. A., Fadeev S. I., Kogai V. V., Khlebodarova T. M. Alternative splicing can lead to chaos // Journal of Bioinformatics and Computational Biology. 2015. V 13, N 1. P. 1540003-1 — 1540003-25.

Голубятников Владимир Петрович — д.ф.-м.н., гл. науч.сотр. Института

математики им. С.Л.Соболева СО РАН; e-mail: vladimir.golubyatnikovl @fulbrightmail.org;

Градов Вячеслав Сергеевич — магистрант ММФ Новосибирского государственного университета;

e-mail: gnets2008@outlook.com.

Дата поступления — 30 апреля 2019 г.