CC BY
6
следний позволяет повысить информативность метода за счет быстрой статистической обработки экспериментальных данных. В качестве корректора массы может быть использован прибор типа КМ-7573 (разработка НПО «Черметавтомати-ка», Москва). Он представляет собой автоматические весы для определения массы анализируемого образца с последующим запоминанием результата взвешивания, автоматического ввода данных массы в вычислительное устройство прибора с целью коррекции результата анализа и цифровой индикации результата. Время взвешивания образца составляет 2—3 с. Дальнейшее повышение автоматизации позволит создать высокоэкслрессный рутинный метод современного уровня для детектирования ртути.
Кроме того, с помощью данного метода возможно определение ртути не только в газовой и твердой, но и в жидкой среде, например в природных или техногенных водах. В этом случае ртуть необходимо сконцентрировать на твердом химическом сорбенте. Высушенный на воздухе концентрат ртути представляет аналитическую форму, которая может быть использована для детектирования предлагаемым методом.
Таким образом, могут быть существенно расширены технические возможности серийно выпускаемого газоанализатора АГП-01 с целью определения ртути в анализируемых объектах, находящихся не только в газовой, но и в кон-
денсированной (твердой или жидкой) фазе, при проведении экогеохимнческого мониторинга атмосферы, почв, донных отложений, сточных и техногенных вод с помощью непламенного атомно-абсорбционного метода.
Литература
1. Брайнина X. 3.. Нейман Е. #., Слепушкин В. В. Инверсионные электроаналитические методы,—М., 1988.
2. Виткун Р. А., Зелюкова Ю. В., Полуэктов Н. С. // Завод. лаб,— 1974,—№ 8.—С. 949—951.
3. ГОСТ 17.4.1.02—83. Охрана природы. Почвы. Классификация химических веществ для контроля загрязнения.
4. Звонарев Б. А., Зырин Н. Г., Обухов А. И. // Почвоведение.— 1979,— № 6.— С. 153—156.
5. Корякин Ю. А., Грибовская И. Ф. Методы оптической спектроскопии и люминесценции в анализе природных вод.— М., 1987,— С. 304.
6. Новиков Ю. В., Ласточкина К. О., Болдина 3. Н. // Методы исследования качества воды водоемов / Под ред. А. П. Шицковой.— М„ 1990 — С. 210—213.
7. Унифицированные методы исследования качества вод.— М„ 1977,— С. 329—339.
Поступила 25.10.91
Дискуссии и отклики читателей
© В. В. ВЛАСОВ. 1993
УДК 616-092:612.014.491-02:1613.64-614.71-07
В. В. Власов
О ПОРОГЕ ДЕЙСТВИЯ, ПОРОГЕ ВРЕДНОСТИ И ОПТИМАЛЬНОМ УРОВНЕ ВНЕШНИХ
ВОЗДЕЙСТВИЙ
Военно-медицинский факультет при Саратовском медицинском институте
Внешние воздействия, дающие выраженные неблагоприятные эффекты в отношении большинства живых организмов в короткое время, сегодня представляют ограниченный интерес для гигиены. Основное внимание исследователей привлекают относительно слабые воздействия, дающие эффекты разнообразного характера в отношении далеко не всех организмов и в отдаленное время. В связи с этим особенно детально обсуждаются проблемы диагностики начальных стадий профессиональных заболеваний (8, 12], методология нормирования воздействий с позиций минимизации вредных эффектов |7, 17|. Вносимые при этом предложения часто носят дискуссионный характер, а с некоторыми из них трудно согласиться. Настоящее сообщение посвящено анализу спорных концепций оценки эффектов внешних воздействий.
Эффект порога. Если с позиций здравого смысла легко представить величины воздействий столь малые, что они не вызывают обнаруживаемых изменений в организме (эффект порога), то столь же очевидной представляется и возможность выявления (например, на молекулярном уровне) эффектов самых слабых воздействий при условии применения соответствующей техники. Поэтому в радиобиологии и гигиене в целом высказывается мнение о том, что эффекты воздействий на организм являются беспороговыми на молекулярном уровне. На уровне организма реакция наблюдается при достижении некоторой пороговой величины воздействия [2, 16]. Не оспаривая этого постулата (т.е. не-доказываемого исходного положения), хотелось бы привлечь внимание к тому, что в историческом аспекте техника измерения порога в физиологии сформирована применительно к суборганизменному уровню |18), а также к следствиям, вытекающим из теории обнаружения сигнала (рис. 1).
Изучение воздействий убывающей величины приводит обычно к ситуадии, когда при слабых воздействиях вызываемые ими изменения становятся столь малы, что при
приемлемом числе экспериментов не могут быть показаны с заранее определенной (критической, например, менее 5%) вероятностью ошибки типа 1—ложного утверждения о наличии эффекта [19].
Неразличение статистической достоверности и биологической значимости, вредности изменений приводит некоторых
N
5
¡4 \ 1/ \
1 ' \
О Рис.1
у,
Рис. I. Распределение значений изучаемого параметра при воздействии (5) и его отсутствии (АО.
По оси абсцисс — величина параметра (в усл. ед.); по оси ординат — вероятность обнаружения (в усл. ед.). 1 — истинно положительные оценки; 2 — ложноотрицательные оценки; 3 — ложиоположительпые оценки; 4 — истинно отрицательные оценки. У\ — величина параметра, принятая в качестве пороговой.
Рис. 2. Характеристические кривые (ИОС-кривые).
По оси абсцисс — вероятность истинно положительной оценки (в усл. ед.); по оси ординат — вероятность ложноположительной оценки (в усл. ед.). I (ЗОС-кривая, полученная при сдвиге точки разделения (К») справа налево; 2 — то же при уменьшении величины воздействия; 3 — то же при совпадении распределений N и 5.
исследователей к представлениям о пороге действии (и равным образом пороге вредного действия) как величине воздействия, вызывающей статистически достоверные изменения при выполнении опытов на заранее обусловленном числе животных [16]. Между тем статистическая достоверность зависит от числа обследованных животных — теоретически существует возможность добиться статистической достоверности любых, сколь угодно малых различий путем исследования достаточно больших групп. Биологическая значимость и вредность определяются размерами и качеством изменений, но не зависят от числа животных. При ослаблении воздействия достижение установленного предела статистически достоверно выявляемых изменений не является свидетельством достижения порога действия |5].
При использовании более совершенного метода анализа данных вполне ясно выявляется, что с уменьшением величины воздействия сближаются распределения величин изучаемого параметра в опытной и контрольной группах (см. рис. I). Это приводит к тому, что характеристическая кривая (receiver—operating curve, ROC-curve), описывающая различимость групп безотносительно к их численности, приближается к диагонали, соответствующей совпадению распределения (рис. 2). Существование порога должно было бы проявляться в неразличимости распределений (ROC-кривая не отличается от диагонали) при слабых допороговых воздействиях и в скачкообразном появлении различимости (отклонение ROC-кривой от диагонали) при достижении некоторой пороговой величины воздействия.
Изучение ROC-кривьх показывает, что феномен порога не существует или порог имеет величину, близкую к фоновым (природным) колебаниям параметров окружающей среды. В психофизике, где методы исследования концентрации порога наиболее изощренны, показано, что существование порога (или его отсутствие) не может быть надежно продемонстрировано. Результаты экспериментов достаточно хорошо могут быть описаны исходя из некоторых математических моделей как беспорогового типа, так и предполагающих существование некоторого очень низкого порога' [20|. Следует подчеркнуть, что методология ROC-анализа позволяет работать и с интегральными оценками (индексами, построенными с использованием множества параметров), поэтому доступен анализ изменений не только отдельных параметров, но и обобщенных оценок состояния организма.
Таким образом, порог предстает рабочим понятием, отражающим в общих чертах существенную особенность реагирования организма на внешнее воздействие — появление больших (заметных) изменений лишь при достаточно сильных воздействиях, но порог не может быть надежно определен.
Уровень приемлемого риска. Итак, представления о пороговое™ вредных эффектов на уровне целого организма, рассматриваемые иногда как основа для гигиенического нормирования, не имеют исчерпывающих оснований. Полемический вопрос И. А. Давыдовского: не следует ли использование допустимых величин рассматривать с точки зрения недопустимости экспериментирования с человечеством — остается без ответа. Видимо, следует исходить из того, что как конкретные предельно допустимые величины, так и сама концепция появились в ответ на требования практики — практики исследований и нормирования. Устанавливаемые предельно допустимые величины определяются преимущественно двумя факторами, соотношение которых непостоянно: с одной стороны, социальным заказом, а с другой — требованиями сохранения здоровья, обоснованными в том числе экспериментальными и эпидемиологическими данными [15). Соображения, привлекаемые в нормирование из области внеэкспериментальных (н эпидемиологических) данных о конкретном агенте, могут приводить как к занижению, так и к завышению предельно допустимых величин. Сегодня значение таких соображений очень велико. Оно является определяющим при нормировании воздействий как на отдельный организм, так и на экосистемы [19]. Ситуация в частности, обусловлена тем, что прерогативы установления стандартов безопасности предоставляются не специалистам здравоохранения [14]. Попытки нормировать на основе лишь
' Набор программ для ROC-анализа данных, разработанных применительно к диагностике с использованием количественных, качественных и ранговых признаков проф. Ch. Metz (Chicago), в соответствии с разрешением разработчика может быть бесплатно преюставлен автором по запросу. Программы написаны на Фортране и доступны в виде записей на магнитной ленте для ЭВМ-ЕС и на дискетах для 1ВМ-совмести-мых персональных ЭВМ.
медицинских данных, без учета социальной и производственной ситуации приводят иногда к тому, что общественная практика самым удручающим образом игнорирует такие стандарты.
Изучение характера и частоты эффектов при различных воздействиях на человека составляет важнейший раздел гигиенических исследований — эпидемиологические исследования. Очевидно, что именно эта практика является решающей для совершенствования гигиенических нормативов. Так же, как и эксперимент, она не доказывает пороговости ' изучаемых эффектов, а напротив, лишь иллюстрирует ежедневно и повсеместно реально существующий баланс различных требований (экономических, социальных, медицинских, психологических и т.д.) на уровне приемлемого для общества риска.
К сожалению, принятие решения о согласовании противоречивых требований остается обычно весьма субъективным. Наиболее перспективным инструментом для такого согласования представляется концепция приемлемого риска или полезности (цен). Она не имеет цели установить новым способом порог действия или порог вредности, а лишь сбалансировать разнообразные требования (последствия). Поэтому концепция приемлемого риска может быть с одинаковым успехом использована для анализа данных в рамках любых моделей — линейных и нелинейных, пороговых и беспороговых. Надежные эпидемиологические данные — главное условие успешного анализа риска. Поэтому накопление таких данных дает основания уже в обозримом будущем сделать нормирование внешних воздействий менее произвольным. Наибольшие достижения в разработке этой концепции су- ш ществуют в радиационной гигиене [9[.
К сожалению, концепция приемлемого риска принимается далеко не всеми. Прежде всего ее отвергают исследователи, считающие целью гигиенического нормирования устранение всякого риска для здоровья |10]. Сторонники такого подхода исходят из представлений о пороговости эффектов на уровне целого организма [7] или о возможности абсолютных критериев «выхода реакций за пределы обычных физиологических колебаний, наблюдаемых в процессе гомео-стаза» [16], т. е. из упрощенных и недостаточно обоснованных предпосылок [5]. Это дает им основания надеяться на определение допустимых величин вредных воздействий, исключающих всякий риск для здоровья. Парадоксальным образом принятие недопустимости сколь угодно малого риска приводит через концепцию порога к формированию предельно допустимых величин на основе ограниченных опытов на животных, причем ограниченных по численности исходя из принципиальных соображений [13, 15].
Прагматический характер концепции приемлемого риска делает ее мишенью для идеологизированной критики [II]. Выбор смертности работников тех профессий, где смертность минимальна, в качестве ориентира ограничения риска критикуется как «презумпция облигатной вредности профессиональной деятельности», хотя это просто трезвая презумпция * смертности всех людей независимо от профессии. Выбор в качестве ориентира реально существующих видов деятельности критикуется как отказ от гипотетического абсолютно безвредного для здоровья уровня вредных воздействий. И опять парадоксальным образом отказ от прагматической концепции приемлемого риска сопровождается у авторов этой критики обоснованием благотворности некоторых низких уровней ионизирующих излучений. При этом остается в тени то, что концепция приемлемого риска является единственным инструментом для установления границ таких приемлемых уровней излучения. Сегодня ей просто нет альтернативы в этой области
Зависимость эффекта от величины воздействия. Концепция порога является не единственным рабочим упрощением, с которым исследователи свыклись и стали рассматривать как «господствующую парадигму». Таким же упрощением является линейно-беспороговая гипотеза (модель), принятая в нормировании радиационного фактора по причине недостаточности данных о фактической зависимости частоты патологических эффектов от дозы излучения в области низких ^ доз (11). В действительности снижение частоты эффектов при снижении дозы излучения или величины других воздействий происходит далеко не линейно [6|. Более того, когда определенный вредный эффект становится редким или исчезает, обычно не исчезают эффекты воздействия вообще, а лишь им на смену приходят другие, менее выраженные. Этэ закономерность накладывает принципиальные ограничения на использование одного критерия вредности для нормирования воздействия любой интенсивности. Попытки обойти проблему экстраполяцией данных на область неизучен-
ных величин воздействия [1| (что, в частности, подразумевает линейно-беспороговая модель) чреваты непредсказуемыми ошибками.
Для большинства условий внешней среды, от компонентов питания до радиационного фона, показана нелинейность зависимости частоты и характера эффектов от величины воздействия — наличие оптимума интенсивности (максимума благоприятных эффектов или минимума вредных). Оптимум близок к естественному уровню воздействий. По-ви-димому, эта зависимость эффекта от величины длительно действующего фактора среды является фундаментальной, свойственной всем условиям среды. В виде целостной концепции эти представления наиболее детально разработаны применительно к ионизирующим излучениям [21]. Благоприятный эффект слабых воздействий, классифицируемых в больших количествах (интенсивностях) как вредные — эффект гормеза сегодня не может игнорироваться в теории гигиенического нормирования, а применительно к некоторым воздействиям (например, ионизирующим излучением), видимо, должен быть учтен в практике в ближайшее время.
Мы знаем о гормезе совсем мало. В частности, обнаружение герметических эффектов отдельного воздействия в ситуации, когда остальные условия среды имеют обычную величину, не дает оснований для вывода, что каждое из условий в идеале должно иметь величину, соответствующую оптимуму (максимуму гормеза). Более того, уже сейчас можно уверенно полагать, что при увеличении или снижении величины какого-то условия среды до горметического уровня горметический уровень для других условий среды должен изменяться. Тем не менее велик соблазн рассматривать герметические эффекты как признак ситуации оптимальной адаптации и соответственно применительно к ионизирующим излучениям считать нормальным и благоприятным естественный уровень природной радиации [11]. Идя далее, можно предположить необходимость доставлять организму человека в некотором количестве «вредные экзогенные химические раздражители» с благородной целью сохранения «стимулов к дальнейшей эволюции механизмов адаптации» [17]. Такие предложения выглядят по меньшей мере преждевременными.
Наличие оптимума условий внешней среды никоим образом не является новым достижением гигиены. Отказываясь от упрощенного подхода,— линейно-беспороговой модели — нерационально принимать другое, не менее старое упрощение — пороговую модель, как показано выше, не более обоснованную. Из модели, предусматривающей оптимум (гормез), необходимо следует принципиальной важности вывод о целесообразности нормирования естественных условий среды с двух сторон — минимума и максимума. Это положение не противоречит сложившейся практике, но по понятным соображениям до настоящего времени не прилагалось в нормировании ионизирующих излучений. Такой шаг, видимо, назрел, но почва фактических данных о слабых воздействиях пока слишком зыбка, знаний явно 'недостаточно для того, чтобы отвергать имеющиеся стандарты и принимать новые, принципиально отличающиеся от них.
Изучение эффектов слабых воздействий делает особенно важным уточнение критериев нормирования или признаков вредности. Здесь следует ограничиться рассмотрением лишь одного важного подхода к уточнению гигиенических нормативов — подхода к нормированию на основе выявления ранних стадий вредных эффектов (предболезни) [8, 12, 17]. В более широком плане это означает переход к изучению смены состояний организма во времени в зависимости от величины воздействий [6].
К сожалению, при всем пристальном внимании к ранней диагностике практически единственным надежным признаком предболезни является ее переход в клинически очерченную форму. Но этот признак непригоден для практического использования. Он может быть положен в основу лишь ретроспективного изучения других признаков, по которым затем можно будет своевременно диагностировать пред-болезнь |4]. Кроме того, выявление ранних стадий заболеваний должно предусматривать, что пограничные состояния, т. е. аномальные состояния, не имеющие вполне обозначив- . шейся картины болезни, могут быть не только промежуточным этапом в формировании болезни, но и формой адаптации. которая способна сохраняться достаточно долго (всю жизнь организма), не переходя в болезнь.
Существующие классификации состояний перехода от нормы к патологии [12], к сожалению, не имеют надежных экспериментальных обоснований. Положенные в их основу гипотезы требуют долговременной проверки. Сегодня для многих известных в клинике заболеваний не существует
дифференцированных по эффективности диагностических критериев, подобных первым в своем роде критериям Джонса. Тем более не существует диагностических критериев для малоизученных начальных стадий заболеваний и начальных стадий реакции на слабые воздействия. Однако уже сейчас можно уверенно полагать, что диагностика пограничных состояний обязательно будет менее эффективной, чем диагностика заболеваний (поражений) в их развернутой форме [4]. Это связано с неспецифичностью изменений в начальной стадии болезни или реакции на воздействие — ключевой особенностью этой стадии. Призывы различать адаптационные и предпатологические сдвиги [3] сегодня бесплодны, во-первых, потому, что практический врач, к кому адресованы эти призывы, не имеет никаких надежных методов для этого, и, во-вторых, потому, что так называемые предпатологические изменения — это в значительной степени именно приспособительные изменения.
Таким образом, по нашему мнению, концепция порога вредности действия является лишь исходным рабочим упрощением и не может далее претендовать на рать основы гигиенического нормирования. По-видимому, магистральным направлением совершенствования гигиенических стандартов должно быть использование наиболее надежных экспериментальных и эпидемиологических данных, применение наиболее обоснованных критериев биологической значимости и вредности в рамках реалистичной концепции приемлемого риска. Эффекты слабых воздействий на организм и особенно ранние стадии развития вредных эффектов требуют тщательных исследований. Вместе с тем при всей справедливости теоретических предпосылок к использованию предбо-лезненных изменений в практике гигиенического нормирования реализация такого подхода неминуемо приведет, к размыванию представлений о критериях вредности, а поспешность упрощенного использования существующих представлений о предболезни в нормировании может привести к серьезным ошибкам.
Литература
1. Авалиани С. JI. и др.//Гиг. и сан.— 1987.— № 8.— С. 10—13.
2. Акоев И. Г. // Современные проблемы радиобиологии.— М„ 1976,—T 5.—С. 190-246.
3. Алексеева О. Г. и др.//Гиг. труда.—1982,—№ 10.— С. 28-31.
4. Власов В. В. Эффективность диагностических исследований— М„ 1988.
5. Власов В. В. И Гиг. и сан,— 1991,—№ 8,—С. 62—64.
6. Власов В. В. Реакция организма на внешние воздействия. Иркутск, 1992.
7. Жолдакова 3. И. // Гиг. и сан.— 1987 — № 3.— С. 61—63.
8. Зислин Д. М.//Гиг. труда,—1986,—№ 6.—С. 38—41.
9. Количественное обоснование единого индекса вреда: Публ. № 45 МКРЗ,— М„ 1989.
10. Красовский Г. Н. // Проблема иороговости в токсикологии/Под ред. Г. H. Красовского.—М., 1971.— С. 3.
11. Кудрицкий Ю. К. и др.//Гиг. и сан.— 1991.— № 5.— С. 53-56.
12. Кундиев Ю. И. и др. // Вестн. АМН СССР.— 1983 — № 7.- С. 26—31.
13. Метод вероятностной оценки токсического эффекта / Ко-панев В. А. и др.— Новосибирск, 1988. '
14. Методы установления допустимых уровней воздействия профессиональных вредностей (Сер. техн. докл. ВОЗ, № 601).— М , 1978.
15. Раннее выявление признаков нарушения здоровья, вызванного профессиональными вредностями. (Докл. науч. группы ВОЗ).— М„ 1977.
16. Саноцкий И. В., Фоменко В. Н. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм. -М„ 1979.
17. Тычинин В. А. И Гиг. труда,— 1986,— № 10,— С. 5—10.
18. Уфлянд Ю. М. Теория и практика хронаксиметрии. -Л., 1941.
19. Филюшкин И. В.. Петоян И. М. // Гиг. и сан.- 1982 — № 4,—С. 48—51.
20. Green D. /Vf., Swels J. A. Signal Detection Theory and Psychophysics.— Huntington, New York, 1974.
21. Hickey R. J. et al.//Hlth Phys.- 1983,—Vol. 44, N 3,-P. 207—219.
Поступила 10.04.92
