CC BY
7Статистическое обоснование отсутствия порога действия канцерогенных факторов на популяционном уровне1
В.И. Иванов
Московский инженерно-физический институт (государственный университет)
Statistical Substantiation of the Threshold Absence for Carcinogenic Factors Impacting at the Population Level2
V.I. Ivanov
Moscow Engineering Physics Institute (State University)
Рассматриваемая B.C. Турусовым и Ю.Д. Парфеновым проблема порога в химическом канцерогенезе [3] важна как в теоретическом, так и в прикладном плане. Теоретическое ее значение определяется тем, что наличие порога можно связать с защитными и восстановительными механизмами живой системы. Беспо-роговость действия канцерогена может указывать на низкую эффективность защитных и восстановительных механизмов или их полное отсутствие. Последнее привело бы к нарушению устойчивости живых систем, что противоречит имеющему место гомеостазу. Таким образом, признание отсутствия порога порождает противоречия, требующие для своего разрешения новых теоретических подходов. Прикладное значение рассматриваемой проблемы связано с тем, что признание или непризнание порога имеет своим следствием принципиально различные подходы к санитарно-гигиеническому нормированию канцерогенных веществ и к прогнозу ожидаемого эффекта.
На обширном материале по литературным источникам B.C. Турусов и Ю.Д. Парфенов демонстрируют наличие противоположных взглядов на проблему, каждый из которых, казалось бы, имеет свое подтверждение. Уместно заметить, что проблема порога давно дискутируется в связи с изучением радиационного канцерогенеза, хотя в практике нормирования ионизирующих излучений принята беспороговая концепция. Дискуссии иногда возникают из-за противоречивого толкования одних и тех же экспериментальных данных. Так, П. Н. Буренин в обзоре [1] анализирует данные Fligero и Stowe [4], которые сопоставили заболеваемость онкологическими болезнями с фоновыми уровнями ионизирующего излучения в США за 1950—1967 гг. и пришли к выводу, что заболеваемость падает с ростом уровня облучения. B упомянутом обзоре даны результаты другой обработки этих же
1
П 2
HP
данных, которые указывают на беспороговое действие по линейному закону.
Дискуссии по проблеме порога действия вредных, в частности канцерогенных факторов, часто осложняются из-за терминологической неопределенности. Понятие порога требует уточнения. Применительно к санитарно-гигиеническому нормированию наличие порога означает, что можно указать такое значение концентрации нормируемой примеси в окружающей среде, ниже которого вредный эффект отсутствует. Возникает вопрос: отсутствует ли этот эффект по природе вещей, потому что его действительно нет, или он настолько незначителен, что мы можем с ним не считаться, просто такой уровень эффекта оказывается для нас приемлемым?
В первом случае, когда порог действительно отсутствует, уместно говорить об абсолютном пороге; во втором случае — о практическом пороге. Концепция практического порога сразу приводит к концепции риска [2], поскольку только с ее позиций можно оценить приемлемость того вредного эффекта, который соответствует пороговому значению концентрации примеси.
Концепция абсолютного порога — это концепция без риска: порог абсолютен, и если он не превзойден, то никакой опасности нет, т. е. риск равен нулю. Реализация такой концепции, однако, может быть затруднена, например, экономическими соображениями, когда пороговое значение концентрации столь мало, что практически обеспечить его оказывается делом, трудным или даже невозможным. Установление же допустимых норм выше абсолютного порога требует для своего обоснования опять привлечения концепции риска.
Для признания абсолютного порога имеются свои обоснованные предпосылки (гомеостаз живого организма, репаративные процессы, факты стимулирующего действия малых доз и т.п.). Однако эти предпосылки приобретают
Опубликована в журнале: Вопросы онкологии, 1983, XXIX, № 6, с. 100—105. Published in the journal: «Voprosy Onkologii» 1983, XXIX, № 6, p. 100—105.
276 5
другое значение, если перейти с клеточного или даже организменного уровней на популяционный.
B.C. Турусов и Ю.Д. Парфенов обсуждают проблему порога применительно к химическому канцерогенезу. Представляется, однако, правомерным на феноменологическом уровне иметь в виду любые канцерогены, поскольку в этом случае специфика их природы не проявляется. Ниже приводится обоснование отсутствия порога на популяционном уровне, независимо от наличия абсолютного индивидуального порога, что подтверждает основной вывод, сделанный B.C. Турусовым и Ю.Д. Парфеновым.
Будем иметь в виду некоторый конкретный канцероген, содержащийся в виде примеси в атмосферном воздухе и попадающий в организм человека респираторным путем. Постулируем наличие абсолютного порогового значения Q0 концентрации примеси в атмосферном воздухе по отношению к определенному организму, который условно назовем реперным. Это означает, что если концентрация примеси в атмосфере не превышает значения Q0, то вероятность возникновения рака в реперном организме равна нулю. Примем, что причиной возникновения рака является повреждение определенных субклеточных структур. Для нас несущественно сейчас ни механизм повреждения, ни идентификация повреждающихся структур; существенно другое — признание того, что повреждения, приводящие к возникновению рака, вызваны попаданием в живую клетку канцерогенного вещества. Принятие концепции абсолютного порога в данном случае означает, что можно указать такое значение q0 содержания канцерогенной примеси в живой клетке реперного организма, непревыше-ние которого исключает возникновение рака в этом организме.
B общем случае величины Q0 и q0 сложным образом связаны между собой. Эту связь можно выразить через коэффициенты перехода, например, так:
q0= к • Q0, (1)
где к — коэффициент перехода примеси из атмосферы в живую клетку реперного организма. B таком представлении коэффициент к сам является сложной функцией многих факторов: скорости и глубины дыхания, фильтрующей способности дыхательного тракта, физиологического состояния организма и т.п. Каждый из многочисленных факторов, влияющих на значение величины к, можно представить своим коэффициентом перехода. Ограничившись, для примера, тремя факторами, правомерно написать:
к = ку к2 • к3,
(2)
где к1 — коэффициент перехода вещества примеси из атмосферы в альвеолы; к2 — коэффициент перехода в кровь; к3 — коэффициент перехода из крови в живую клетку.
Выбор факторов в данном случае произвольный. Вполне возможно соотнесение коэффициентов в формуле (2) другим участкам всего пути переноса вещества из атмосферного воздуха в живую клетку. Процедуру дифференциации факторов можно продолжить, и каждый из коэффициентов в формуле (2) в свою очередь может быть представлен в виде произведения новых коэффициентов. Действительно, коэффициент к1, например, связан с коэффициентами перехода вещества из воздуха в верхние дыхательные пути, из верхних дыхательных путей в объем легких, из объема легких в альвеолы.
Все эти рассуждения нам нужны для того, чтобы показать, что коэффициент к в формуле (1) является произведением других коэффициентов, число которых зависит от детальности описания процесса переноса вещества в организме и может быть очень большим. Это позволяет нам вместо формулы (1) написать:
4о = к{ к2' к3- ... • кп • 0О, (3)
где к1 к2, к3,..., кп — п коэффициентов, детально учитывающих процессы перехода канцерогенной примеси из атмосферного воздуха в живую клетку реперного организма.
Перейдем теперь от реперного организма, для которого абсолютный порог содержания канцерогена в клетке равен д0 и соответственно пороговое значение концентрации в воздухе равно Q0 к организму случайно выбранного человека из некоторой популяции. Пусть этот случайный человек дышит воздухом, содержащим канцерогенную примесь в концентрации Q0, равной пороговому значению для реперного организма. По аналогии с формулой (3) количество канцерогена д, попавшее в живую клетку случайного человека, выражается формулой (4):
д = *1- %2 • Х3 • ... • %п • Qо, (4)
где х1 х2 х3, ..., хп - коэффициенты перехода для случайного организма.
Легко понять, что коэффициенты перехода должны быть различными для разных организмов, и для случайного организма они оказываются величинами случайными. Для нас сейчас важен сам факт того, что коэффициенты х1 х2 х3, ... в формуле (4) есть случайные величины, каждая из которых подчинена своему закону статистического распределения. Отсюда следует, что д — тоже есть величина случайная.
Прологарифмируем формулу (4), поделив предварительно обе части уравнения на Q0:
дп
lg
Q 0
(5)
i =1 п
HP
5 277
Поскольку х1 — случайная величина, то \gxi -тоже есть случайная величина. Таким образом, ^(д^0) представляет собой сумму большого числа случайных величин. Согласно центральной предельной теореме теории вероятностей, сумма большого числа случайных величин при весьма общих предположениях — есть случайная величина, подчиненная нормальному закону распределения. Строго говоря, сумма случайных величин стремится к нормальному распределению при неограниченном увеличении числа слагаемых, однако при больших п правомерно принять нормальный закон. В нашем случае п может быть достаточно большим, что позволяет применить центральную предельную теорему.
АрОО
Плотность распределения относительного содержания канцерогена в живой клетке «случайного» человека.
Пояснение в тексте.
О УкУт у У
Отсюда заключаем, что ^(д^0) имеет нормальное распределение, и, следовательно, величина у = д^0 подчинена логарифмически нормальному распределению. Плотность вероятностей р(у) величины у определяется формулой (6): 1 . (1п У-а )2
р(у) = -
1
2а2
УСТл/2"л
(6)
где а и а — параметры распределения, однозначно определяющие такие характеристики, как среднее значение, моду и медиану. На рисунке показан график распределения р(у). Мода распределения (наиболее вероятное значение величины у) обозначена ук, медиана — ут; вероятность того, что #/б0 > ут равна вероятности того, что q/Q0 < ут. Среднее значение величины у обозначено у. Связь упомянутых характеристик с параметрами а и а дается следующими формулами:
yk = e“
ym = ea
y = e
1 2
a +—g
2
(7)
Наличие вероятностного закона распределения для величины у означает, что при фиксированном значении концентрации канцерогенной примеси в атмосферном воздухе, равном пороговому значе-
нию Q0 для реперного организма, содержание канцерогена в живой клетке случайно выбранного организма теоретически может принимать любые значения с вероятностью, определяемой формулой (6). Если даже принять, что пороговое значение содержания канцерогена в живой клетке одинаково для всех членов популяции и равно пороговому значению д0 для реперного организма, то в соответствии с распределением (6) у части людей содержание канцерогена превысит пороговое значение. Уровень этого превышения и число людей с повышенным содержанием канцерогена зависят от установленного значения д0 и, соответственно, Q0. Они могут быть больше или меньше, но для определенной доли популяции превышение должно быть обязательно. Другими словами, не представляется возможным указать такое значение ПДК, которое было бы абсолютно безопасным для всех членов популяции.
Для того чтобы оценить масштабы возможного превышения порога на популяционном уровне, рассмотрим следующий пример. Пусть абсолютный порог содержания канцерогена в живой клетке имеет значение д0 такое, что величина д0/Q0 = Ук, т. е. равна наиболее вероятному значению величины у. Из рисунка видно, что для логарифмически нормального распределения мода меньше медианы. Следовательно, при заданном значении концентрации примеси в воздухе Q0 поступление в организм опасного вещества более чем у половины членов популяции будет выше порогового значения. Положение еще более усугубляется, если допустить, что значение абсолютного порога варьирует от организма к организму (допущение вполне правомерное).
В заключение отметим, что знание закона распределения типа уравнения (6) открывает возможности количественной оценки риска при заданном уровне содержания вредной примеси в природной среде. Однако этот вопрос выходит за рамки темы настоящей статьи.
Литература:
1. Буренин П.И. Естественное фоновое излучение и онкологическая заболеваемость. // Мед. радиол., 1982, № 12, с. 56—60.
2. Ковалев Е. Е., Иванов B. И., Пахомов Б. Я., Иванова А.А. Новая техника и проблема безопасности человека. // Boпр. философии, 1981, № 5, с. 49—59.
3. Турусов B.Q, Парфенов Ю.Д. Проблема порога в химическом канцерогенезе. // Boпр. онкол., 1982, № 12, с. 88—97.
4. Fligeto N.A., Stowe R.S.- In: Biological and
Environmental Effects of Low Dose Level Radiation. Vienna, 1976, v. 2, p. 385—391.
П
HP
278 б
