CC BY
4
6. Применительно к гигиенической науке при вы- вать критерии, отражающие социально-экономиче-работке показателей оценки ее продуктивности еле- ский и природоохранный (экологический) эффекты, дует, кроме общих коэффициентов, предусматри-
ЛИТЕРАТУРА
Балаян Г. Г., Комков И. И., Олейников Е. А. — В кн.: Методологические основы анализа и оценки деятельности научных организаций. Киев, 1972, с. 30—35. мйымерская Л. В. — Там же, с. 37—40.
ымерская Л. В. — В кн.: Методы оценки и анализа деятельности научных организаций. Киев, 1974, с. 44—49. Покровский В. А. Повышение эффективности научных исследований и разработок. (Вопросы теории). М., 1978, с. 82-92.
Тарасович В. С., Гарцман Я■ Д-. Черная Т. М. — В кн.: Методы оценки и анализа деятельности научных организаций. Киев, 1974, с. 5—25.
Тарасович В. С., Клюка Ю. Б. Экономические предпосылки повышения эффективности научных разработок. Киев, 1976.
Тарасович В. С., Черненко Г. Т., Гинзбург Б. И. Методы оценки деятельности научно-исследовательских организаций и их подразделений. Киев, 1970, с. 10—20.
Поступила 15/11 1979 г.
УДК 615.9.033:519.711.2
Канд. физ.-мат. наук В. С. Безель, проф. Б. А. Кацнельсон, Л. К■ Конышева, Т. Д. Грехова, Ф. М. Фидельман
О НЕПОСТОЯНСТВЕ КОНСТАНТ «КАМЕРНЫХ» МОДЕЛЕЙ, ОПИСЫВАЮЩИХ КИНЕТИКУ ТОКСИЧЕСКИХ ЭЛЕМЕНТОВ
В ОРГАНИЗМЕ
Свердловский научно-исследовательский институт гигиены труда и профзаболеваний
Прогнозирование уровней накопления токсичного элемента в различных органах и тканях при заданном режиме его воздействия имеет важнейшее значение для гигиенической токсикологии. Для •той цели все возрастающее применение находит математическое моделирование процессов поступления, распределения и выведения токсичных элементов из организма (В. А. Филов; Е. Пиотровски; Во1апо\Узка и соавт., и др.). Исходной посылкой такого моделирования является представление животного организма в виде системы объемов («камер», или частей»), связанных между собой транспортными потоками, имитирующими обмен данного элемента между различными тканями. Математическая модель, описывающая этот процесс, — система линейных дифференциальных уравнений, коэффициенты которых (так называемые постоянные переноса, или коммуникационные константы) имеют смысл скоростей перехода элемента из одной камеры в другую.
Процессы распределения и выведения вещества зависят от сложных физиологических, биохимических и биофизических влияний, в связи с чем представление об этих скоростях как константах является лишь необходимым упрощением, которое, как показывает анализ литературы и собственных исследований (В. С. Безель; Б. В. Попов и В. С. Безель), во многих случаях не препятствует построению адекватной модели, хорошо совпадающей с эк-^ериментальными данными.
Между тем имеются указания на то, что при введении токсичных доз вещества элиминация его из организма и метаболизирование резко замедляются (И. В. Саноцкий, 1976). В какой мере основные
посылки «камерного» анализа справедливы для условий хронической интоксикации — этот принципиальный вопрос еще нуждается в серьезном изучении и обсуждении. В порядке постановки его мы хотели бы обратить внимание на некоторые причины, которые могут приводить в процессе длительного поступления токсичного элемента в организм к достаточно существенным и систематическим сдвигам коммуникационных констант модели.
Даже после однократного поступления токсичного элемента в организм с течением времени в силу тех или иных чисто химико-кинетических причин может измениться прочность связи данного элемента в депонирующей его ткани, что, естественно, отражается на скорости его Еыведения из нее. В качестве примера можно привести модели кинетики ртути и свинца в организме (Во1апозд*ка и соавт.). Это же нарушение состояния металла может быть отражено введением дополнительной камеры, представляющей его более прочно фиксированную долю, или соответствующим изменением транспортных потоков (В. С. Безель). Однако применительно к условиям повторного (хронического) поступления тех же металлов в организм моделирование указанного процесса недостаточно разработано. В частности, нельзя исключить, что повышение прочности фиксации яда в той или иной «камере» в ряде случаев является не столько проявлением химической кинетики, сколько результатом изменения сеойств самой «камеры» (ткани) в результате патологических изменений, вызываемых действием яда. Пример подобных нарушений будет рассмотрен ниже.
Как реальное воздействие промышленного яда на рабочего в течение многих лет профессионал ь-
Группы обследованных рабочих н содержание свинца в крови (М ± т)
Таблица 1
Группа обследованных
Подгруппа
Симптом
Свинец цельной крови
мг%
доля в сыворотке
Сввнец в сыворотке
мг%
недиализиру-ющая часть
Рабочие со «свинцовым» носительством
Рабочие с начальными проявлениями хронической интоксикации
А (95) Б (25)
В (12)
Г (16)
Отсутствие признаков сатурнизма
Наличие одного или двух
признаков Наличие трех признаков сатурнизма Копропорфиринурия, ретику-лоцитоз, Сазофильная зернистость эритроцитов, плюмбурия
0,161 ±0,05 0,161 ±0,05 0,159 ±0,003
0,163±0,006
22,8 ±1,3 32,0±0,6 39,5±0,03
38,2±1,0
0,096 ±0,02 0,112±0,006 0,152+0,003
0,156 ±0,009
42,0±3,3 63,7±7,0 80,1 ±8,3
83,3±26,0
Примечание. В скобках указано число обследованных в подгруппе.
ного стажа, так и экспериментально-токсикологическая модель этой ситуации накладываются на значительный период в масштабах жизни организма. Происходящие за данное время возрастные сдвиги интенсивности, а иногда и направленности физиологических процессов могут изменить скорость обмена того или иного токсичного элемента между «камерами» и его выведения из организма, что, возможно, диктует необходимость введения в математическую модель кинетики яда различных значений коммуникационных констант для различных периодов жизни. В частности, это установлено для кинетики стронция (ОБапоу и соавт.). Изменение коммуникационных констант во времени может быть связано не только с возрастными перестройками, но и с теми прогрессирующими сдвигами обменных процессов, которые являются прямым следствием развития хронической интоксикации. В качестве примера рассмотрим результат токсико-кинетического анализа данных Ф. М. Фидельман, относившихся к содержанию свинца в крови 148 рабочих со стажем, которые подвергались хроническому ингаляционному воздействию свинецсо-держащего аэрозоля в одном из цехов электро-литно-цинкового завода (табл. 1). В табл. 1 приведены результаты определения свинца в цельной крови, сыворотке и недиализирующей фракции последней у обследованных лиц, сгруппированных в зависимости от клинико-лабораторных данных. Как видно из этой таблицы, распределение металла в крови было существенно различным у лиц без симптомов хронической интоксикации и у тех, уГкого они были в различной степени выражены. Распределение свинца в крови, по этим данным, может быть представлено в виде трехкамерной мо-
Рис. 1. Математическая модель обмена свинца в крови рабочих.
/ — эритроциты крови; II— диали-зирующая часть сыворотки кропи; III — недиализирующая часть сы-
К, "з
I Кп л к. ж
воротки крови.
дели (рис. 1). Камера I соответствует металлу, связанному с эритроцитами крови камеры, II и III — соответственно свинцу диализирующей и недиализирующей фракции сыворотки. Константы Ki, Ki, К3, K« описывают скорости соответствующих потоков металла между «камерами», константа К5 соответствует переходу свинца в другие ткани организма. Ежедневное поступление металла из воздуха в легкие и затем в кровь имитируется на модели константой Р. Можно считать производственные условия в цехе для всех обследованных в среднем одинаковыми, поэтому Р остается постоянной для любой катего^ рии обследованных. Среднее суммарное содержание свинца в крови не зависело не только от наличия или отсутствия признаков сатурнизма (что видно из таблицы), но и от стажа работы в цехе, который у всех обследованных был не менее 1 года. Это позволяет рассматривать во всех случаях кинетику свинца в крови как некоторое стационарное состояние, при котором взаимно компенсируются не только потоки металла между выделенными нами камерами, но также поступление его в кровь и удаление из крови в органы (включая выделительные).
Соотношение между коммуникационными константами существенно неодинаково в разных группах, которые с известной долей условности можно принять соответствующими последовательным фазам развития хронической интоксикации, как это показано на рис. 2. Уже с появлением одного — двух лабораторных признаков сатурнизма, когда обследованные были отнесены еще к группе практически здоровых «носителей свинца», резко снижалась интенсивность обмена между диализирующей и недиализирующей фракцией металла в сыворотке (отношение К*/К3 уменьшилось почти в 3 раза), хотя интенсивность обмена между эритроцитащ и сывороткой (Ki/K2), а также удаление свинца из крови (К5/Р) еще оставались неизменными. По мере дальнейшего нарастания признаков сатурнизма интенсивность процессов, имитируемых в модели
г
отношением К4/К3, стабилизируется на сниженном уровне, но одновременно все в большей степени уменьшатся отношение К^Кг и нарастает отношение К »/Р. Изменение обмена свинца между отдельными «камерами» крови, судя по другим данным, полученным Ф. М. Фидельман, может быть объяснено определенными сдвигами фракционного состава белков сыворотки и изменениями прочности связи ^отдельных белковых фракций с металлом.
Наряду с этим развитию каждой хронической интоксикации свойственна фазовость, отражающая не только течение вызываемого ядом повреждения, но и неспецифические защитно-приспособительные реакции, фазовые по своей физиологической природе (Е. И. Люблина и соавт.; И. В. Саноцкий, 1976; Н. А. Толоконцев и В. А. Филов). Уже потому, что эти адаптационные сдвиги вовлекают систему гипофиз — кора надпочечников, т. е. с гормональными влияниями на проницаемость мембран, водный и минеральный обмен, можно ожидать, что они способны отразиться и на кинетике токсичного элемента.
Подтверждением такой возможности служит анализ кинетики фтора по данным о его содержании в скелете и элиминации с мочой, полученным в эксперименте при хронической ингаляционной затравке крыс гидроаэрозолем плавиковой кислоты и в последующем хроническом постингаляционном периоде (соответственно 2 и 5 мес). Эти данные могли быть вполне удовлетворительно описаны моделью «лбмена фтора между скелетом и прочими тканями, *не подразделенными на отдельные «камеры». Коммуникационные константы такой двухкамерной модели (К! — скорость перехода фтора из скелета в кровь и прочие ткани; К2 — скорость перехода фтора из крови в скелет; К3 —скорость выделения фтора с мочой) были одинаковыми для обоих стационарных периодов, характеризующихся практически постоянной суточной элиминацией фтора с мочой как на повышенном ее уровне в течение второй половины периода ингаляции, так и на сниженном уровне на протяжении нескольких месяцев после-затравочного периода. Вместе с тем экспериментальные данные, относящиеся к начальному периоду затравки и первым неделям послее прекращения, т. е. к фазам начального нарастания и начального снижения содержания фтора в организме (соответственно в моче), явно не укладывались в ту же самую математическую модель. При этом и для обоих переходных (нестационарных) периодов адекватный процесс также мог быть описан двухкамерными моделями, но с коммуникационными константами, отличающимися от найденных для стационарных состояний (табл. 2).
Обращает на себя внимание фазовость указанного сдвига: спустя определенное время коммуникационные константы восстанавливаются. Это может свидетельствовать о том, что в условиях установившейся хотя бы неполной адаптации организма к относительно постоянному содержанию в нем яда кинетика последнего однотипна, несмотря на су-
К]/Кг к4/к3
\ \ \ \ ^.^-Ъ/Р
0,002 - ; -100
0,001 - О,5 - 50 --о-—, 1 ! 1-1
А Б в г
Рис. 2. Изменение параметров модели в зависимости от степени интоксикации свинцом. А, Б, В, Г — подгруппы обследованных.
щественную разницу его количества, в то время как переход от одного уровня к другому требует определенной адаптационной перестройки, следствием которой и является изменение коммуникационных констант. При этом неспецифические механизмы адаптации не могут не сочетаться со специфическими и процессами повреждения, поэтому неудивительно, что характер изменения констант в первую и вторую переходные фазы не всегда однотипен.
Р Фазовые сдвиги в начальный период после прекращения затравки обнаруживаются не только по константам токсико-кинетической модели, но и по некоторым функциональным показателям состояния организма. Например, если к концу 8-недель-ного затравочного периода содержание сахара в крови подопытных и контрольных животных не различалось, то через 5 дней после прекращения затравки оно было ниже, чем в контроле.
Через 10 дней эта разница была наиболее велика (93,5±2,4 мг% против 109±3,0 мг% в контроле) и статистически значима (Р<0,001), но к 15-му дню она вновь уменьшилась и к 30-му исчезла. В первые 2 срока было увеличено время засыпания под гексеналом (к 5-му дню статистически значимо при Я<0,001; 3,1 ±0,6 мин у контрольных крыс и 7,2±0,68 мин у подопытных), а к 15-му дню оно значительно сократилось (соответственно 5,1 ±1,53 и 2,3±0,25 мин). К 15-му дню изменился показатель пробы Торна (количество эозино-
Таблица 2
Коммуникационные константы двухкамерной модели кинетики фтора в различные фазы хронической интоксикации
Фаза интоксикации Константы, 1/сут
к, К, к,
Стационарная 0,031 0,148 0,100
Начало затравки 0,026 0,288 0,247
Начало послезатравочного 0,087
периода 0,061 0,349
