CC BY
4
Таблица 2
Влияние индукции и ингибиции микросомальных моноокси-геная печени на содержание кельтана (в мкг/г) в тканях
(М±т)
Услопня опыта Объект исследования
печень сердце
Индукция р Ингибиция р 7,18±1,3 <0,05 29,25+2,6 <0,05 11,20+1,2 <0,05 24,08+3,3 <0,05
Контроль 19,35±2 14,62+1
мальных оксигеназ. Для проверки этого предположения 1/2 ЬЭьо кельтана была введена однократно животным 3 групп: 1-я группа — контроль, 2-я — крысы, у которых активность микросомальных оксигеназ индуцирована 3-месячным введением 1/100 ЬО50 кельтана, 3-я группа — крысы, у которых активность окснгеназ ингибирована введением хлористого кобальта. Как следует из табл. 2, индукция микросомальных монооксигеназ приводит к снижению количества кельтана в печени (на 63% по сравнению с контролем). Содержание препарата в сердце изменяется меньше — всего на 20%. Обнаруженное различие, вероятно, можно объяснить преимущественной локализацией этой ферментной системы в эндоплазматическом ретикулу-ме печени. Ингибиция ферментативной активности, как и следовало ожидать, привела к значительному ф накоплению препарата в тканях. Количество его по сравнению с контролем возросло в печени на 51%, в сердце — на 64%.
Таким образом, на основании результатов проведенных исследований можно заключить, что кель-тан индуцирует микросомальные монооксигеназы печени, от активности которых прямо зависит характер распределения и накопления препарата в тканях.
Поскольку способностью индуцировать микросомальные оксигеназы обладают и другие хлорорга-нические пестициды — ДДТ, у-ГХЦГ, полихлор-камфен, мильбекс (У. А. Кузьминская; У. А. Кузьминская и соавт.-, В. Е. Якушенко и 3. Златев), можно предположить, что постоянный уровень накопления препаратов в тканях при длительном поступлении их малых количеств (Г. Майер-Боде; Rizov и Cheorghiev) связан с индукцией микросомальных оксигеназ, которую можно рассматривать в данном случае как проявление защитной реакции организма.
Литература. Кузьминская У. А. Биохимическая характеристика субклеточных структур печени при воздействии пестицидов. Автореф. дис. докт. Киев, 1975, Кузьминская У. А., Я «ушко В. Е., Берсан Л. В. — В кн.: Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. М., 1976, вып. 11, т. 1, с. 69—73. Якушко В. Е., Златев 3. — Гиг. труда, 1975, № 9, с. 56—58. Cochin J., Axelrod J. —J. Pharmacol, exp. Ther., 1959,
v. 125, p. 105—109. Lowry 0., Rosenbrough N., Farr A. et al. — J. biol. Chem.,
1951, v. 193, p. 265—275. Майер-Боде Г. Остатки пестицидов. М., 1966, с. 203—291. Rizov N.. Cheorghiev G. — In: International Congress of Pesticide Chemistry. 4. Zürich, 1978, v. I, p. 812.
Поступила 07.04.82
Summary. The role of microsomal liver monooxyge-nases in the distribution and accumulation of keltane in the liver, the heart and the brain of rats exposed orally to various concentrations of keltane has been studied. Keltane was found to induce microsomal monooxygenases. The keltane tissue accumulation level depends on the activity of these enzymes, it increases with inhibition and decreases with induction. A continuous three—four-month daily exposure to this test agent resulted in the maximum tissue accumulation level which did not change in further administration of the agent (6 and 9 months). It has been suggested that the constant tissue accumulation level reported in long-term exposure to low concentrations ofchloro-organic pesticides can be associated with keltane-inducing effect on microsomaT monooxygenases.
УДК 616.816:546.161.033.71
Б. А. Кацнельсон, Л. К■ Конышева, В. С. Безель, Т. Д. Грехова
О НЕКОТОРЫХ ОСОБЕННОСТЯХ ТОКСИКОКИНЕТИКИ ОСТЕОТРОПНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПОСТУПЛЕНИИ
ИХ В ОРГАНИЗМ
НИИ гигиены труда и профзаболеваний, Свердловск
Для линейного камерного моделирования токси-% кокннетики (А. А. Голубев и соавт.; В. А. Филов; Рю1го\У51а) характерно, что при постоянном уровне хронического поступления вещества в организм рано или поздно устанавливается равновесие между этим поступлением, с одной стороны, и метаболизмом вещества — с другой, а содержание его
в различных «камерах» достигает некоторого постоянного уровня.
В частности, многие экспериментальные данные (в том числе и наши, касающиеся токсикокинетики фтора) свидетельствуют о том, что в ходе хронической интоксикации сравнительно быстро может быть достигнут равновесный уровень экскреции остеотропного элемента (ОЭ) при практически по-
2*
— 35 —
V(t)
И21
хг
«п
Рис. 1. Математическая двухкамерная модель токсикокинети-ки остеотропного элемента в организме. Объяснение в тексте.
¿gU VfrHKv * из>) 'xi-KvXrKnlt)-XZ
стоянном содержании его в кости, хотя последнее, как будет показано ниже, наблюдается не всегда. Неясен вопрос о равновесном накоплении различных ОЭ в скелете человека. Необходимо подчеркнуть, что для суждения о нем не должны использоваться материалы, относящиеся к тем ОЭ, для которых на протяжении жизни нынешнего поколения уровень поступления в окружающую человека среду существенно меняется — вплоть до случаев, когда загрязнение среды в этот период возникло впервые. Подобные материалы могут создать впечатление о достижении равновесного содержания ОЭ лишь потому, что люди разного возраста подвергались в разные периоды жизни совершенно неодинаковому воздействию. Обращаясь же к данным, относящимся к постоянному «фоновом}'» поступлению в организм некоторых ОЭ1, мы убеждаемся в том, что достижение «плато» их накопления в скелете отнюдь не является общим правилом.
Например, Р. Д. Габович и А. А. Минх, приводя данные о содержании фтора в пробах бедренной кости лиц разного возраста, проживавших в населенных пунктах с содержанием в водопроводной воде F- 0,1—0,3 мг/л, говорят о достигаемом периоде динамического равновесия, но указывают, что нарастание, хотя и замедленное, они отмечали даже в пожилом возрасте. Wix и Mohamedally, проанализировав пробы гребня подвздошной кости у 600 жителей местности, не подвергавшейся промышленному загрязнению фтором, вообще нашли, что его содержание в костной ткани нарастает непрерывно и линейно во всем охваченном ими возрастном интервале от 1 года до 99 лет. Из 4 известных нам работ по изучению количества свинца в скелете у людей от 10 до 70 лет только в сообщении Sugita указывается на некоторую тенденцию к замедлению его нарастания с возрастом, в то время как остальные авторы (Barry; Stenley и соавт.; Gross и соавт.) не отмечали даже такой тенденции, а обнаружили линейное увеличение содержания свинца в течение всего периода. То же зафиксировано при исследовании количества свинца в зубах (Steenhout и Pcurtois).
1 Напомним, что с позиций линейной камерной модели токсикокинетики время наступления равновесия не
зависит от того, в каких концентрациях рассматриваемый
ОЭ содержится в окружающей среде.
вОнед
Рис. 2. Динамика содержания фтора в скелете (И) и суточная экскреция его с мочой (Б) при хронической
ингаляционной затравке фтористым водородом. Точки — экспериментальные данные. кривые — теоретический прогноз.
Все это может свидетельствовать о том, что с возрастом постепенно нарастает способность скелета к захвату и/или удержанию ОЭ, т. е. позволяет допустить как увеличение константы К21. так и снижение константы К12 той двухкамерной модели, которая чаще всего используется для описания токсикокинетики разных ОЭ и обычно хорошо согласуется с экспериментальными данными. В этой модели, блок-схема которой показана на рис. 1, кровь, тканевые жидкости и мягкие ткани объединены в общую камеру (Х1), двусторонне сообщающуюся с камерой Х2. соответствующей скелету.
Следующие соображения позволяют отдать предпочтение гипотезе о возрастном снижении константы К^- Аппозиционный рост кости, а в дальнейшем и постепенное «запустевание» части костных телец и гаверсовых каналов приводят к тому, что с возрастом все большая часть ранее отложившегося ОЭ становится мало или совсем недоступной обратной диффузии в кровь. Поскольку же в линейном токсикокинетическом моделировании постулируется постоянство той доли содержащегося в данной камере вещества, которая покидает эту камеру за единицу времени, то сказанное противоречит этому постулату, так как означает постепенное уменьшение коммуникационной константы. Поэтому в ряде работ костная ткань рассматривается либо в качестве системы двух последовательно связанных, либо как две самостоятельные, непосредственно соединенные с кровью камеры, одна из которых участвует в двустороннем обмене с ней, а другая является токсикокинетической «ловушкой» (В. С. Безель; В. С. Безель и соавт.; В. С. Безель
и Б. В. Попов; Рю1го\у$к1). Интересно, однако, что Рю1го\У5к1 для согласования двухкамерной модели скелета с экспериментальными данными пришлось и для «обменной» камеры ввести постепенное сннженне скорости переноса свинца из нее в кровь. В то же время есть основания полагать, что и в «необменной» камере ОЭ отнюдь не «замурован» - необратимо.
Дело в том, что резорбция костной ткани, связанная с функцией остеокластов и зависящая от сложных регуляторных влияний, сопровождает неразрывно как рост, так и ремоделирование кости, т. е. происходит на протяжении всей жизни. В течение относительно длительной части периода роста человека скорость новообразования кости уже стабилизировалась, а скорость резорбции продолжает довольно резко снижаться; поверхность кости, занятая перестройкой, составляет 60 % у детей и только 5/6 — у людей 20—30 лет (,1о™5еу). Таким образом, помимо диффузионного, необходимо учитывать еще один, резорбционный механизм мобилизации инкорпорированного ОЭ из скелета, причем и этот процесс с возрастом замедляется. Поэтому мы исходили из того, что для математического описания процесса непрерывного нарастания количества ОЭ в скелете последний формально может рассматриваться в качестве единой камеры, которая в целом — в силу рассмотренных выше двух различных причин — отдает ОЭ в кровь со скоростью К12. снижающейся с возрастом по определенному закону.
Для того чтобы при таком подходе к моделиро-
# ванию можно было бы получить не толко линейное нарастание ОЭ в скелете, но и выход на «плато», необходимо принимать во внимание, что в течение того периода, за который кость постепенно повышала прочность удержания ОЭ, параллельно происходило либо уменьшение константы К21, либо снижение скорости поступления ОЭ в камеру Х1 из внешней среды, т. е. «функции затравки» (V на рис. 1), либо повышение скорости потерн ОЭ этой камерой через пути экскреции (К31), т. е. имелись бы сдвиги, в конечном итоге ограничивающие поступление ОЭ из крови в кость. Первое предположение возможно, однако оно едва ли достаточно для решения вопроса, так как у нас нет оснований связывать различия между экспериментальными и «человеческими» данными только с какими-то весьма существенными межвидовыми различиями возрастной динамики токсикокинетических свойств камеры «скелет». Скорее можно допустить, что в хронических экспериментах, связанных с длительным воздействием токсических доз ОЭ на организм, развиваются определенные патологические нзме-
* нения во «входных воротах» или в органах выделения, что и приводит к изменению соответствующих констант. Однако предположение о возрастном усилении экскреции ОЭ не подтверждается какими-либо реальными данными, более того, как будет показано ниже, в ходе развития хронической интоксикации она может даже снизиться. В то же
время при длительном ингаляционном воздействии соединений фтора в достаточно высоких концентрациях, несомненно, развиваются проявления их пульмонотоксического действия, результатом чего может быть, например, снижение диффузионной способности легких и/или легочной перфузии, а это и приводит к постепенному уменьшению V (I).
Исходя из всех изложенных предпосылок, мы поставили перед собой задачу построения такой математической модели кинетики ОЭ с изменяющимися во времени V (0 и К]2, которая в зависимости от соотношения вводимых в нее параметров давала бы теоретические кривые накопления, соответствующие различным наблюдаемым реально вариантам. Было принято, что функция затравки имеет вид V (0=р+1ехр (—Р1), где р, I и р>0. Отметим, что параметр р определяет скорость изменения, 1 — диапазон изменения, ар — нижнюю границу функции затравки. Было принято также, что К12=Ф [1, X®, Х°, V (1)], т. е. тоже является функцией времени, зависящей от начального уровня ОЭ в камерах Х1 и Х2 и функции затравки. Анализ этой системы показал, что она имеет следующие решения, зависящие от соотношения параметров I и р: 1) при малом /, т. е. при сравнительно небольшом диапазоне изменения V (1), как экскреция ОЭ, так и его содержание в скелете стремятся к некоторым равновесным уровням; 2) если принять достаточно широкий диапазон изменения функции затравки (/), то кривая экскреции ОЭ приобретает максимум, т. е. после обычного нарастания начинает снижаться. Если параметр р при этом достаточно велик, то кривая Х2 (1) имеет по-прежнему тенденцию к выходу на «плато»; 3) снижение р все больше «выпрямляет» эту кривую, так что в предельном случае при р=0 (т. е. при неизменной функции затравки) Х2 (I) становится линейной функцией времени, в то время как кривая экскреции все больше стремится к выходу на равновесный уровень. То, что последний вариант решения реализуется в случае действия на организм «фоновых» уровней ОЭ (т. е. при столь слабом токсическом влиянии, которое не повреждает «входных ворот»), ясно из приведенных данных литературы. На первый взгляд, представляется нереальным лишь второй из полученных трех вариантов, а именно выход содержания ОЭ в скелете на «плато», несмотря на постепенное снижение суточной экскреции. Однако именно это мы наблюдали в эксперименте на крысах, подвергавшихся хроническому воздействию фтористого водорода: начиная с 13-й недели затравки, суточная экскреция фтор-иона с мочой, ранее нараставшая, снижалась, а накопление его в скелете, хотя и замедлялось, затем практически остановилось, но без тенденции к снижению. Последнее никак не может быть объяснено необратимостью связывания фтора скелетом, ибо в предыдущих экспериментах мы видели четкое уменьшение его содержания в кости вскоре после прекращения затравки (В. С. Безель и соавт.). Морфологические, рентгеноденситометрические и функциональные
показатели состояния животных свидетельствовали о развитии у них экспериментального флюороза, к 7-й неделе — начального, а в дальнейшем (до 27 нед) — лишь средней тяжести. Наряду с этим наблюдались некоторые гистопатологические изменения в легких и увеличение коэффициента массы данного органа.
Как видно из рис. 2, теоретические кривые, полученные подстановкой определенных численных значений коммуникационных констант в двухкамерную модель кинетики фтора и определенных параметров — в рассмотренную выше систему функций, достаточно хорошо согласуются с данными этого эксперимента. Эти данные являются подтверждением адекватности той или иной математической модели. Косвенным подтверждением ее может служить и то, что ранее, при воздействии в 6 раз менее высокой концентрации фтористого водорода (т. е. при меньшей степени повреждения легочной ткани, а следовательно, меньшем диапазоне снижения V (О мы наблюдали выход на «плато» обеих кривых: и содержания фтора в скелете, и его экскреции с мочой — чего и следовало ожидать, исходя из рассмотренной теории (1-й вариант решения).
Таким образом, поведение ОЭ в организме зависит как от того, какой диапазон времени в масштабах жизни вида занимает изучаемое воздействие, так и от интенсивности этого воздействия и поэтому не может быть адекватно описано математическим аппаратом «линейных камерных моделей», а требует введения переменных величин взамен коммуникационных констант.
Литература. Безель В. С. — В кн.: Моделирование поведения и токсического действия радионуклидов. Свердловск, 1978, с. 8—15.
Безель В. С., Трегубенко И. П., Гущин В. М. и др. — В кн.: Теоретические вопросы минерального обмена. Свердловск, 1970, с. 104—110. Безель В. С., Попов Б. В. — В кн.: Любашевский Н. М. Метаболизм радиоизотопов в скелете позвоночных. М., 1980, с. 166—209. Безель В. С., Кацнельсон Б. А., Конышева Л. К• и ДР- —
Гиг. и сан., 1980, № 2, с. 60—72. Габович Р. Д., Минх А. А. Гигиенические проблемы фторирования питьевой воды. М., 1979. Количественная токсикология./Голубев А. А., Любли- 4
на Е. М., Толоконцев Н. А. и др. Л., 1973. Филов В. А. —В кн.: Токсикология. М., 1973, т. 5, с. 9—80. BarryS. Т.—Brit. J. industr. Med., 1975. v.32,p. 119—139. Gross S. В., Pfitzer E. A., Aeger D. W. et al. — Toxicol.
appl. Pharmacol., 1975, v. 32, p. 628—637. Jowsey J. — In: Bone Biodinamics. Boston, 1964, p. 461—479.
Piolrowski J. The Application of Metabolic and Excretion Kinetics to Problems of Industrial Toxicology. Washington, 1971.
Steenhout A., Pourtois M. — Brit. J. Industr. Med., 1981,
v. 38, p. 297—303. Stenley В., Gross E. A., Pfitzer D. W. et al.—Toxicol.
appl. Pharmacol., 1975, v. 32, p. 638—651. Sugita M. — Arch, occup. Environm. Hlth, 1978, v. 41, p. 25—40.
Wix P., Mohamedally S. Af. — Fluoride, 1980, v. 13, ,.p. 100-104.
Поступила 30.03.82
Summary. The analysis of literature data on lead and fluoride accumulation in the human skeleton, as well as the results of the author's experimental studies — chronic exposure of rats to hydrogen fluoride — demonstrated that the balanced levels of osteotropic elements in the bone tissue and excretion from the body unambiguously predicted for long-term and, oil the average, continuous exposure by linear chamber» mathematical models of toxicokinetics can be regarded as one of the many feasible variants of the latter. Adequate mathematical prediction of all variants ^ observed can be made on the allowance for the parameters of a »chamber» model to undergo fairly significant changes in time (related both to age, and intoxication development).
УДК 613.648:821.311:614.777
Н. В. Винцукевич, Ю. А. Томилин
К ВОПРОСУ РАДИАЦИОННОГО КОНТРОЛЯ ЗА ПОСТУПЛЕНИЕМ РАДИОНУКЛИДОВ В ВОДНУЮ СИСТЕМУ ПРИ РАБОТЕ АТОМНОЙ ЭЛЕКТРОСТАНЦИИ
Николаевская областная санэпидстанция
Южно-Украинский энергокомплекс оборотно-прямоточной схемой охлаждения циркуляционной воды является первым объектом подобного рода среди действующих в стране атомных электростанций (АЭС). В отличие от других АЭС на Южно-Украинской водоем-охладитель будет постоянно связан с двумя водохранилищами (Констангинов-ским и Александровским), расположенными на основной водной магистрали обпасти — Южном Буге (см. рисунок). Режим работы водохранилищ в условиях энергокомплекса имеет характерную особенность — перемещение в течение суток значительных объемов воды, что приведет к перемешиванию поверхностных слоев с глубиннымн и актив-
ной внутренней циркуляции воды. В связи с этим в водоемах будет значительно снижаться концентрация радионуклидов, сбрасываемых АЭС, а также уменьшаться их накопление в донных отложениях н водорослях. Однако не исключено, что в отдельных местах водной системы все же могут создаваться условия, способствующие некоторому увеличению содержания радионуклидов в различных ком- ф понентах водоема. К таким районам, по нашему мнению, в первую очередь относится участок реки между городами Новая Одесса и Николаев, где из-за снижения скорости течения и изменения физико-химических свойств воды возможно накопление нуклидов в иле и водной растительности. С це-
