CC BY
97
УДК 616.37-002
А.Н. Плеханов
О НЕКОТОРЫХ АСПЕКТАХ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Бурятский государственный университет (Улан-Удэ) Бурятский филиал Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН
(Улан-Удэ)
В обзоре представлены сведения о патогенетических механизмах развития острого панкреатита и полиорганной недостаточности. Показано, что IL-1 является, одним, из важных факторов в оценке степени тяжести панкреатита. Выработка этого интерлейкина обеспечивает, клинику различных заболеваний, а также то, что IL-1 обладает, прямым, цитотоксическим действием, в отношении опухолевых клеток. В статье отмечено, что под влиянием IL-1 происходит, интенсификация, процессов перекисного окисления липидов. При. развитии воспалительного процесса взаимодействие свободных радикалов с липидами мембран обеспечивает, формирование перекисных соединений, обладающих четко выраженнойхемотаксической активностью в отношении фагоцитов и. других иммунокомпетентных клеток.
Ключевые слова: острый панкреатит, патогенез, интерлейкин-1, ПОЛ
ABOUT SOME ASPECTS OF ACUTE PANCREATITIS (THE REVIEW OF LITERATURE)
A.N. Plekhanov
Buryat State University, Ulan-Ude Buryat Branch of Scientific Center of Reconstructive and Restorative Surgery SB RAMS, Ulan-Ude
In the review data on pathogenetic mechanisms of development of a acute pancreatitis and poliorganic are submitted, to insufficiency. It is shown, that IL-1 is one of the important factors in an estimation of a degree of weight of a pancreatitis. Development of it interleicinum. provides clinic of various diseases, and. also that IL-1 possesses direct cytotoxic action concerning tumoral cells. In article it is marked, that under influence IL-1 there is an intensification of processes lipid-peroxidation. At development of inflammatory process interaction. of free radicals with lipides membranes provides formation peroxidation, the connections possessing well defined haemotaxsis activity concerning phagocytes and. others immunomodulatory of cells.
Key words: acute pancreatitis, pathogenesis, interleicinum-1, lipid-peroxidation
Знание патогенетических механизмов развития панкреатита и его осложнений является неотъемлемой частью лечения больных данного профиля. Тактика лечения и прогноз зависят от правильной интерпретации клинических и лабораторных показателей и результатов инструментальных исследований, выполненных с учетом возможных патогенетических механизмов.
Цель настоящего обзора — рассмотреть имеющиеся в современной литературе данные о некоторых механизмах развития панкреатита и синдрома полиорганной недостаточности.
В последнее время широко обсуждается роль интерлейкинов (Щ в патогенезе панкреатита, а патогенетически обоснованное лечение заболевания основывается на направленном снижении их продукции [1, 6, 7, 9]. Последнее может достигаться за счет применения препаратов, уменьшающих синтез и высвобождение интерлейкинов, в частности пен-токсифиллина [7, 11]. В работе Б.С. Запорожченко [5] отмечено положительное действие данного препарата на уровень ТNF- в крови и проявления острого панкреатита (ОП). Несколько раньше пен-токсифиллин у больных ОП применили G. Farkasl Л. Varton [18]. Авторы считают перспективным комбинированное лечение панкреатита с включением этого препарата, коррекцией состояния иммунной системы, обеспечением адекватного питания и использования традиционных методов терапии.
Роль интерлейкинов в механизме развития воспалительных изменений в ткани поджелудочной железы подробно освещена в работах Б.С. Запорожченко и М.П. Павловского с соавт. [5, 9]. Особый интерес представляет исследование уровня Интерлейкина-1 как фактора, который может определять степень тяжести панкреатита [2, 4, 8, 22].
Интерлейкин-1 (^-1) включает три протеина: ^-1а, 1Ь-1 р и антагонист рецепторов 1Ь-1 (ИL-1га), который, в отличие от первых двух, является антагонистом без агонистической активности [15, 17]. ^-1а и ^-1р были синтезированы как предшественники-агонисты рецепторов Щ после чего они были редуцированы до размеров 31 и 17 килодальтон, которые оказывали максимальный биологический эффект. Эти два соединения в наибольшей степени вызывали эффект стимуляции иммунного ответа и оказывали максимальное про-воспалительное действие. Идентификация ^-1га как антагониста 1Ь-1 привлекла к себе внимание в связи с возможностью его использования в клинической практике для модуляции воспалительной реакции и иммуногенеза.
Несмотря на то, что ^-1а и -р имеют не более 25 % сходной последовательности аминокислот в своей структуре, они оба оказывают одинаковое биологическое действие, а все три пептида эффективно взаимодействуют со вторым типом 1Ь-1
рецепторов [8]. Рецепторы 1-го типа были обнаружены на Т-клетках, фибробластах, эндотелиальных клетках, гепатоцитах, а также на многих клетках других видов. Рецепторы 1-го типа локализованы в основном цитоплазматически и опосредуют эффекты IL-1 [27]. Рецепторы 2-го типа, которые были идентифицированы на В-клетках, нейтрофилах и клетках костного мозга, имеют менее выраженную внутриклеточную организацию. Связывание и последующая инактивация IL-1 рецепторами второго типа может представлять собой, по мнению A. Richter et al. [25], противовоспалительный механизм. Рецепторы второго типа рассматриваются также в качестве предшественников водорастворимых факторов связывания IL-1, которые могут оказывать антагонистический эффект в отношении биологического действия IL-1 [26]. Именно способность IL-1ra связываться с рецепторами 1-го типа IL-1 лежит в основе его противовоспалительного действия. Первично IL-1 продуцируется мононуклеарными фагоцитами, но также может вырабатываться эндотелиальными клетками, кератиноцитами, синовиальными клетками, астроцитами, остеобластами, нейтрофилами, глиальными клетками и другими клеточными популяциями. Продукция IL-1 может быть стимулирована большим числом факторов, включая эндотоксины, цитокины, микроорганизмы и антигенные раздражители. Как IL-1a, так и IL-1 р синтезируются без гидрофобной фазы, как это имеет место в отношении менее активного 31- кд прекурсора [20]. Механизм секреции IL-1 неясен, однако известно, что данный процесс зависит от скорости его синтеза и, в частности, от образования 17-кд частицы.
Одним из наиболее важных биологических эффектов IL-1 является активация лимфоцитов и особенно активирование Т-хелперов, которое требует взаимодействия антигенного комплекса и рецепторов Т-клеток. В присутствии IL-1 данная реакция становится более быстрой, а пролиферативная активность Т-хелперов увеличивается. IL-1 также увеличивает продукцию Т-лимфоциатрных цитокинов, таких, как IL-2, а также IL-2-рецепторов. В отсутствии IL-1 не наблюдается иммунного ответа, формируется состояние толерантности. Отмечается синергическое действие IL-1 и многих колониестимулирующих факторов в отношении пролиферативной активности стволовых клеток костного мозга.
Продукция IL-1 обеспечивает разнообразную симптоматику ряда заболеваний. Так, IL-1 оказывает действие на центральную нервную систему, что приводит к развитию лихорадки, летаргического состояния, медленноволнового сна, анорексии и высвобождению кортикотропин-рилизинг фактора. Действие IL-1 на гепатоциты приводит к снижению синтеза альбуминов и к увеличенной продукции белков «острой фазы» — амилоидного белка, С-реактивного пептида, комплемента [15]. По-видимому, с целью обеспечения необходимого количества аминокислот для синтеза указанных белков под влиянием IL-1 происходит катаболизм
белков мышечной ткани. IL-1-эффекты на суставы заключаются в стимуляции пролиферации синовиоцитов, резорбции хрящевой и костной ткани, изменениях со стороны депо коллагена. Эти эффекты IL-1 на мышцы и суставы связаны с развитием миалгий и артралгий, сопровождающих формирование соответствующих заболеваний [12, 15]. IL-1 стимулирует адгезию лейкоцитов к эндотелиоцитам за счет увеличенного синтеза адгезивных молекул, а также действует на сосуды, вызывая вазодилатацию, что лежит в основе развития проявлений септического шока. Многие из провоспалительных эффектов IL-1 связаны с его способностью стимулировать метаболизм арахидо-новой кислоты с формированием многочисленных эйкозаноидов, таких, как простагландин Е2 и лей-котриен В4, которым присуща функция вторичных мессенджеров. IL-1 индуцирует синтез цитокинов, включая TNF-a, IL-6, GM-колониестимулирующий фактор, а также продукцию самого IL-1 в виде обратного положительного влияния. Кроме того, IL-1 также, как TNF, обладает прямым цитотоксическим действием в отношении опухолевых и вирус- инфицированных клеток. Следует также заметить, что TNF и IL-1 обладают многочисленными сходными эффектами, за исключением того, что TNF не оказывает прямого эффекта на пролиферацию лимфоцитов [15].
Антагонист рецепторов IL-1 (IL-1ra или IL-1 ) в обычных условиях секретируется в течение воспалительного процесса. Его продукция индуцируется многими цитокинами, включая IL-4, IL-1ra, TGF-, а также сам IL-1. Продукция IL-1ra обеспечивает модуляцию эффектов самого IL-1 в ходе развертывания воспалительного процесса. В экспериментальных условиях показано, что применение IL-1ra у кроликов предотвращает летальность, индуцированную бактериальным липополисахаридом [19].
Биологические системные и локальные эффекты IL-1 реализуются на уровне регуляции иммунологической системы, включая активацию Т-клеток, увеличение экспрессии рецепторов IL-2, синергическое действие IL-1 и IL-6 в отношении продукции IL-2 и действие на другие факторы роста Т-клеток, а также активацию В-клеток путем индукции IL-4 и синергический эффект с остальными цитокинами-стимуляторами роста В-клеток [5].
Учитывая то, что под влиянием IL-1 происходит интенсификация процессов перекисного окисления липидов, высказано предположение о роли данного соединения в повышении риска формирования синдрома полиорганной недостаточности [17].
В этой связи важными являются данные о том, что перекисные соединения, формирующиеся в процессе перекисного окисления липидов, представляют собой супероксидный анион (О2), перекись водорода (Н2О2), гидроксильный радикал (ОН) и синглетный кислород (О2) [16]. Данные соединения отличаются между собой как по стабильности молекул, так и по способности индуцировать повреждения тканей. Наиболее реактогенной являет-
ся молекула гидроксильного радикала, но как О2-, так и Н2О2, могут быть превращены в годроксиль-ный радикал путем воздействия ферментативной активности и переходных металлов. Причем ввиду постоянного наличия в тканях металлов, способствующих подобным превращениям, их активность находится под постоянным контролем: молекулы металлов — железа и меди — тесно связаны с транспортными белками (трансферрином) [13].
Свободные радикалы постоянно образуются в ходе нормального метаболизма как за счет утери электронов из дыхательной цепи, так и в виде побочных продуктов обмена арахидоновой кислоты. При развитии воспалительного процесса свободные радикалы образуются в больших количествах фагоцитами и способствуют гибели микроорганизмов. Взаимодействие радикалов с липидами мембран обеспечивает формирование перекисных соединений, обладающих четко выраженной хемотактической активностью в отношении фагоцитов и других иммунокомпетентных клеток [3, 23]. Это обеспечивает последующую динамику воспалительного процесса. Свободные радикалы также вызывают экспрессию молекул, которые участвуют в адгезивном эффекте в ходе развития микроваскулярного тромбообразования [19]. В последнее время уточнена роль свободных радикалов в качестве вторичных мессенджеров, вовлеченных в процессы внутриклеточной передачи информации, что приводит к активации клеток, участвующих в воспалительном процессе: установлена высокая чувствительность факторов транскрипции NF-к В и АР-1 к действию свободных радикалов [28].
Усиление перекисного окисления липидов регистрируется в различных клинических условиях, включая ишемию и реперфузию, непроходимость кишечника, трансплантацию органов, а также ре-васкуляризацию ишемизированных конечностей. В течение ишемии отмечается возрастание регуляторных влияний на ксантиноксидазу и поэтому при восстановлении кровотока и д. [10]. При этом увеличивается содержание данного фермента в ишемизированной ткани, поскольку превращение ксантиндеоксигеназы в ксантиноксидазу происходит под влиянием внутриклеточного кальция, что опосредуется увеличением активности кальций-зависимых протеаз и служит пусковым моментом подобной трансформации. Кроме того, увеличивается количество субстрата для ксантиноксидазы, поскольку уменьшение содержания клеточного АТФ сопровождается возрастанием содержания АМФ, который затем катаболизируется в гипоксантин. Подобное сочетание условий — высокой активности ксантиноксидазы при увеличении содержания субстрата ее активности — сопровождается избыточной продукцией О2- и интенсификацией процессов перекисного окисления липидов.
Следует подчеркнуть, что свободные радикалы формируются также в просвете кишечника вторично по отношению к окислительному метаболизму насыщенных липидов и ксенобиотиков и дыха-
тельной активности бактерий [29]. Присутствие ионов железа в просвете кишечника обеспечивает катализ образования гидроксильного радикала, что в свою очередь вызывает повреждение эпителия кишечника и его малигнизацию.
В то же время в организме присутствует целый ряд продуктов и энзимов, которые снижают повреждающий эффект свободных радикалов. Ферментативные компоненты антиоксидантной системы включают супероксиддисмутазу, которая катализирует превращение О2- в Н2О2 и Н2О; ката-лазу, которая затем превращает Н2О2 в Н2О и О2, и глутатион-пероксидазу, которая редуцирует Н2О2 до Н2О путем окисления глутатиона. Восстановление окисленного глутатиона достигается в последующем за счет активности глутатионредуктазы. Данные ферменты также требуют присутствия активности некоторых металлов, являющихся их кофакторами: селена — для глутатионпероксидазы; меди, цинка или магния — для супероксиддисму-тазы; железа — для каталазы [23].
Неферментативное звено антиоксидантной системы представлено жирорастворимыми витаминами — Е и А или провитамином А (бета-каротином), а также водорастворимыми веществами — витамином С и глутатионом. Витамин Е, локализованный в мембранах, может прерывать развертывание процессов перекисного окисления липидов и внутриклеточную сигнализацию, связанную с развертыванием данных нарушений. Витамин Е может также непосредственно инактивировать О2-, НО и О2 [12]. Витамин Е включает различные токоферолы и токотриенолы, которые получаются из растительных жиров. Наиболее биологически активной формой является альфа-токоферол. Витамин А включает набор ретинолов, получаемых из различных продуктов растительного и животного происхождения. Так, бета-каротин (провитамин А) находится в различных фруктах и овощах и составляет около 25 % от общей активности витамина А. Витамин А способен прерывать цепные реакции, лежащие в основе перекисного окисления липидов и прямо связывать О2. На уровне слизистой оболочки кишечника бета-каротин превращается в ретинол.
Витамин С (аскорбиновая кислота) способен непосредственно инактивировать НО, Н2О2 и гипохлорную кислоту. В определенных условиях витамин С оказывает прооксидантный эффект. Так, было показано, что при его взаимосдействии с железом усиливается пероксидация липидов, что приводит к повреждению клеточных мембран [14]. Наконец, внутриклеточный глутатион, который синтезируется из цистеина, глицина и глутама-та, может инактивировать свободные радикалы как прямо, так и опосредованно за счет участия в ферментативных энзиматических процессах (глутатионпероксидаза). Кроме того, глутатион необходим для поддержания ферментных и других внутриклеточных систем в редуцированном состоянии. Большая часть глутатиона синтезируется паренхимой печени, и около 40 % его секретируется
вместе с желчью. Биологическое значение глута-тиона желчи усматривается в его защитной роли по отношению к ксенобиотикам и перекисного окисления липидов в просвете кишечника и защите эпителия от действия свободных радикалов [24].
Указанные ферментативные и неферментативные антиоксидантные системы находятся в тесном взаимодействии между собой. Комплексный характер взаимодействия антиоксидантов лежит в основе принципа их комплексного использования при различных формах свободнорадикального повреждения тканей организма.
Увеличение процессов перекисного окисления липидов и снижение (истощение) ресурсов АОС доказаны при различных формах экспериментального панкреатита. Первое наблюдение было сделано ex vivo на препаратах поджелудочной железы собак, у которых панкреатит вызывали ишемией ткани железы путем частичного пережатия панкреатического протока [24]. В данных условиях предварительное применение аллопу-ринола тормозило активность ксантиноксидазы и блокировало развитие воспалительного процесса. Патогенетическая роль свободнорадикальных механизмов была в последующем подтверждена на моделях церулеин- индуцированного панкреатита [29], холин-дефицитной диеты [12], ретроградного внутрипротокового введения таурохолата [15], а также в условиях рефлюкс-панкреатита, вызываемого окклюзией общего желчного протока [21].
Таким образом, интерлейкин-1 и продукты перекисного окисления липидов находятся в постоянной взаимосвязи при развитии острого панкреатита. Данные факторы поддерживают развитие воспалительного процесса в поджелудочной железе и обеспечивают выраженность этого процесса в организме. В этой связи важными являются данные о том, что перекисные соединения, формирующиеся в процессе перекисного оксиления липидов, обладают выраженной хемотактической активностью в отношении фагоцитарных клеток и других иммунокомпетентных клеток при остром панкреатите. Данный факт следует учитывать при выборе лечебной тактики при остром панкреатите.
ЛИТЕРАТУРА
1. Георгадзе А.К., Георгадзе А.А., Гудкова Н.И. Современные принципы иммунокоррекции в лечении острого панкреатита // 1-й Московский международный конгресс хирургов. — М., 1995. — С. 211-213.
2. Герасимов А.А., Намоконов Е.В., Давыдов С.О. Иммунологические критерии прогнозирования гнойно-воспалительных осложнений в хирургии // Медицинская иммунология. - 2003. -Т. 5, № 3-4. - С. 395-396.
3. Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис. - СПб.-М., 2001. - 316 с.
4. Громов М.И. Реаниматологические проблемы хирургического сепсиса (оценка тяжести, прогнозирование исхода, иммунотерапия) : автореф. дис. ... докт. мед. наук. - СПб., 1998. - 46 с.
5. Запорожченко Б.С. Изменение активности ферментов крови и уровня фактора некроза опухоли при лечении экспериментального панкреатита с применением пентоксифиллина // Клін. хірургія. — 2004. — № З. — С. 1З —14.
6. Кузнецов В.П., Маркелова В.П., Лазано-вич В.А. и др. Дисбаланс цитокинов как фактор патогенеза гнойно-септических заболеваний и иммунокорригирующие эффекты лейкинтерферо-на // Медицинская иммунология. — 2002. — Т. 4, № 1. - С. 11-20.
7. Останин А.А., Зайнутдинов Ю.Г., Стрельцова Е.И. и др. Хирургический сепсис. Сообщение 2. Эффективность иммунотерапии рекомбинантным IL-2 // Вестник хирургии. — 2002. — Т. 161, № 4. — С. 79 — 84.
8. Останин А.А., Леплина О.Ю. Иммунологические маркеры основных синдромов системного воспаления у больных с хирургической инфекцией // Russ. J. Immunol. — 2000. — Вып. 5, № З. — P. 289 — З00.
9. Павловський М.П., Чуклін С.М., Переяслав А.А. Патогенез острого панкреатиту та поліорганна недостатність: сучасні погляди (огляд літератури) // Ж. АМН України. — 1997. — Т. З, № 4. — С. 582 — 599.
10. Чернышев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Медицинская иммунология. — 2001. — Т. З, № З. — С. З61—З68.
11. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. и др. Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспалительного ответа: новая мишень иммуноте-рапевтических воздействий при лечении сепсиса // Медицинская иммунология. — 2001. — Т. 5, № З. — С. 415 — 429.
12. Эфрон А.Г. Цитокины как иммунномодуля-торы течения воспалительного процесса. — Смоленск, 1998. — 115 с.
13. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А. и др. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных // Медицинская иммунология. — 2000. — Т. 2, № 1. — С. 7—16.
14. De Beaux A.C., Goldie A.S., Ross J.A. Serum concentrations of inflammatory mediators related to organ failure in patients with acute pancreatitis // Brit. J. Surg. — 1996. — Vol. 8З, N З. — P. З49 — З5З.
15. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease // Blood. — 2004. — Vol. 87. — P. 147— 167.
16. Ebert M., Yokoyama M., Ishiwata T. Alteration of fibroblast growth factor and receptor after acute pancreatitis in human // Pancreas. — 2002. — Vol. 18, N З. — P. 240 — 246.
17. Essayan D.M., Fox C., Levi-Schaffer F., Alam R. et al. Biologic activities of IL-1 and its role in human disease // J. Allerg. Clin. Immunol. — 1998. — Vol. 102, N З. — P. 127—144.
18. Farkas G., Marton J. Complex treatment of infected necrotizing pancreatitis // Orv. Hetil. — 1998. — Vol. 1З9, N З8. — P. 22З5 — 2240.
19. Fraticelli A., Serrano C.V., Bochner B.S., Fel-li R. Hydrogen peroxide and superoxide modulate leu-
kocyte adhesion molecule expression and leukocyte endothelial adhesion // Biochem. Biophys. Acta. — 2006. - Vol. 1310. - P. 251 -270.
20. Hallay J., Kovacs G., Szarmari K. Early jejunal nutrition and changes in the immunological parameters of patients with acute pancreatitis // Hepatogastroen-terology. - 2001. - Vol. 48, N 41. - P. 1488-1492.
21. Norman J.G., Fink G.W., Denham W., Barks F. Tissue-specific cytokin production during experimental acute pancreatitis. A probable mechanism for distant organ dysfunction // Dig. Dis. Sci. - 1997. -Vol. 42, N 8. - P. 1783-1789.
22. Norman J.A., Yang J.A., Fink G.A., Golds K. Severity and mortality of experimental pancreatitis are dependent on interleukin-1 converting enzyme (ICE) // J. Interferon Cytokine Res. - 2004. - Vol. 17, N 2. - P. 113-118.
23. Pappalardo G., Guadalaxara A., Maiani G. Antioxidant agents and colorectal carcinogenesis: Role of beta-carotene, vitamin E and vitamin C // Tumori. -1996. - Vol. 82. - P. 6-12.
24. Rau B., Cebulla M., Uhl W. The clinical value of human pancreatic-specific protein, procarboxypeptidase B as an indicator of necrotizing pancreatitis // Pancreas. - 2004. - Vol. 17, N 2. - P. 134-139.
25. Richter A., Nebe T., Kattermann R. Immune paralysis in acute pancreatitis - HLA-DR antigen expression on CD14 + DR+ monocytes // Langenbecks Arch. Chir. - 1996. - Vol. 381, N 11. - P. 38-41.
26. Richter A., Nebe T., Wende K. HLA-DR expression in acute pancreatitis // Eur. J. Surg. - 2005. -Vol. 165, N 10. - P. 947-951.
27. Schilmerich J. Interleukins in acute pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. - 1996. - Vol. 219. -P. 37-42.
28. Sen C., Packer L. Antioxidant and redox regulation of gene transcription // Faseb. J. - 1996. -Vol. 10. - P. 709-715.
29. Stone W., Papas A. Tocopherols and the etiology of colon cancer // J. Natl. Cancer. Inst. - 1997. -Vol. 89. - P. 1006-1015.
Сведения об авторе
Плеханов Александр Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской хирургии медицинского факультета Бурятского государственного университета, ведущий научный сотрудник Бурятского филиала НЦРВХ СО РАМН (670000, Республика Бурятия, г Улан-Удэ, ул. Смолина, д. 24а; тел.: 8 (3012) 28-35-03, 8 (3012) 44-08-17; e-mail: plehanov.a@mail.ru).
