CC BY
5
Таблица 2
Результаты оценки комбинированного перкутанного действия
сульфонола и синтамида-5 на организм
Показатель А\етод
Финни кн ииокг
LD20 = 33 267 мг/кг (9 267 мг/кг
сульфонола -[- 24 ООО мг/кг спи-
та ми да-5)
0,55 0,91
Р { А кд} 0,38 0,04
ф 0,52 0,904
LD28>g = 37 425 мг/кг (10 425 мг/кг сульфонола + 27 000 мг/кг син-
тамида-5)
Дкд 0,54 0,85
Р{К кд} 0,42 0,0520
ф 0,50 0,86
LD50j2= 49 900 мг/кг (13 900 мг/кг
сульфонола + 36 000 мг/кг син-
тамида-5)
^кд 0,50 0,67
р{Ккд) 0,38 0,1506
ф 0,50 0,56
LD84 = 72 5 00 мг/кг (20 227 мг/кг
сульфонола + -52 273 мг/кг синта-
мида-5)
^Гкд 0,48 0,85
р {Кш} 0,12 0,3384
ф 0,76 0,27
•ся в сравнительной информативности последних. Под информативностью мы подразумеваем более широкий размах колебаний статистических параметров в исследованном диапазоне доз, дающий соответственно больше уверенности в качественных зависимостях: интегральная вероятность коэффициентов комбинированного действия р{Кщ] по Финни соответствует 4-кратному различию, а по алгоритму КНИИОКГ— 100-кратному, т. е. если по Финни изменение вероятности потен-
цирования в популяции животных Ф составляет 1,5 раза, то по методу КНИИОКГ —3,5 (см. табл.2).
Все же в одном случае метод Финни оказался информативнее метода КНИОКГ. Так, использование модифицированного метода Финни позво® лило установить наличие глубокого антагонизма при одновременном поступлении изучаемых ПАВ через кожу в организм животных.
Таким образом, в модифицированном виде метод Финни дает возможность оценивать комплексное и комбинированное действие ПАВ не только на уровне ЬО50, но и на других эквиэффективных уровнях летальных доз, в то время как метод КНИИОКГ не следует обязательному требованию эквиэффективности. Проведенное вероятностное оснащение формулы Финни приближает ее возможности к таковым алгоритма КНИИОКГ.
В заключение следует отметить преимущество оценки характера комплексного и комбинированного действия ПАВ двумя методами одновременно, что позволяет повысить надежность устанав-
ливаемых закономерностей
Литература
#
1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Рига, 1963.
2. Жердин Б. Н. //Тиунов Л. А., Жербин Е. А., Жердин Б. Н. Радиация и яды.— М., 1977. — С. 119—123.
3. Каган Ю. С. // Гиг. и сан. — 1973. — № 2. — С. 89—91.
4. Каган Ю. С. Общая токсикология пестицидов. — Киев, 1981.
5. Лакин Г. Ф. Биометрия. — М., 1980.
6. Плохинский Н. А. Биометрия. — М., 1970.
7. Сватков В. И., Боровикова Н. М., Добровольский Л. А. Методические рекомендации по вероятностной количественной оценке сочетанного влияния факторов радиационной и нерадиационной природы на организм. — Киев, 1981.
Поступила 17.09.85
#
УДК 615.9.015.38:519.86
В. Н. Тихонов, В. К. Шитиков, С. А. Кондратов
О МАТЕМАТИЧЕСКОМ МОДЕЛИРОВАНИИ ИНТОКСИКАЦИИ
ПРИ ПОВТОРЯЮЩИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЯХ
Филиал НИИ органических полупродуктов и красителей, г. Рубежное
Постановка задачи. Пусть в условиях серии экспериментов с повторяющимися воздействиями ядов переменными дозами наблюдалось достижение определенного токсического эффекта (например, превышение порогового значения физиологического показателя) в соответствующие моменты времени и, где 1= 1, 2, ..., п.
Необходимо построить математическую модель, позволяющую на основе зависимости доза— эффект — время [3—6, 8] рассчитать: а) величину однократной дозы приводящей к аналогичному эффекту в любой произвольно заданный момент времени / при том же режиме
воздействия (прямая задача); б) время достижения эффекта t в условиях воздействия любой произвольной однократной дозой D (обратная задача).
В обоих случаях определяемые переменные D и t могут входить в диапазон значений экспериментальных данных (интерполяция) либо выходить за его пределы, т. е. ¿)<min D9KCп, t max ¿зксп (экстраполяция).
Описание модели. Рассмотрим представленную 0 на рис. 1 схему интоксикации при повторяющихся дискретных воздействиях в координатах Е—t, где Е — значение любого токсикологического по-
62
3 -
2 -
; -
/
2
Рис. 1. Изменение физиологического показателя в условиях
повторяющихся дискретных воздействий.
По осн абсцисс — время 1; по оси ординат — показатель Е.
; II -
А Е
оди
Д Е
казателя в соответствующих единицах (например, активность фермента). Примем допущение, не влияющее на последующие рассуждения, что скачок эффекта однократного воздействия (Д£0Дн) происходит с большой скоростью одновременно с воздействием однократной дозы й. По достижении некоторого мгновенного значения показателя Е1 в живом организме происходят гомеостатические процессы, вследствие чего в промежутках между двумя последовательными воздействиями токсический эффект ослабляется
г
эл
на величину точного действия уравнению:
Следовательно, долю оста-[7, 9] можно определить по
г
При е = сопз1 и Е
одн
ая£л )/£*• 0)
сог^ для второго и ¿-го
воздействия получим:
Е2 = Д£одн • 8 + Д£0дн •Ег ^ А£,одн + ЬЕ
А Е
оди'
е2 + ... Щ АЕ
одн
¿-I
А Е
одн 1 —
8 +
I
одн 1 _ £
(2)
Примем логарифмический характер зависимости доза — эффект
= Оа.
аЛ^й или А£0дн
^ А^одн =
Подставив в уравнение (2), тельном виде зависимость
(3)
получим в оконча-
1
г
1
(4)
связывающую величину токсического эффекта на любой день затравки (точки, принадлежащие штриховой кривой на рис. 1) с уровнем однократного воздействия £). Модель (4) имеет 2 параметра, постоянных для каждого токсического вещества: коэффициент с! показательной функции (3), оценивающей приращение величины физиологического показателя А£0дн после единичного воздействия О и долю остаточного действия е, которая определяет степень ослабления эффекта за период между двумя последовательными затравками. Параметры а иг могут быть найде-
ны методами нелинейного программирования по совокупности экспериментальных данных о величине Ог — ¿г-,полученных, например, путем минимизации квадратов ошибок.
Рассмотрим, в какой мере исходные допущения, принятые при построении модели (4), могут повлиять на ее работоспособность в практических условиях. Во-первых, вид логарифмической зависимости доза — эффект не является единственным, и был нами принят как наиболее распространенный в количественной токсикологии. В общем случае функция (3) может иметь любое математическое выражение, целесообразность которого доказана в процессе структурной идентификации. Во-вторых, модель (4) носит стационарный характер, поскольку в ней используются среднестатистические оценки ДЯодн и е на всем множестве экспериментальных данных. При гигиеническом нормировании, когда нет необходимости рассматривать тонкие механизмы кинетики интоксикации, более важны именно интегральные (усредненные) оценки параметров стационарной модели, нежели их мгновенные значения в произвольные моменты времени. Действительно, исходя из представленной постановки задачи, качество математической модели определяется только степенью приближения расчетных значений Ег к экспериментальным данным.
Практический интерес представляет возможность использования модели (4) применительно к альтернативным показателям (например, таким, как летальный исход). На первый взгляд это не имеет смысла. Однако не будет недопустимой абстракцией замена дискретной переменной на соответствующую ей непрерывную величину, которая варьируется в диапазоне от 0 до 1. Хотя контроль промежуточной траектории такой искусственной переменной реальным измерителем невозможен, схематически ее можно прдставить также в виде пилообразной кривой, как это видно на рис. 2, отражающем результаты подострого опыта с введением в желудок крыс метилнитро-
Ю
0,5 -
¿7,2
Рис. 2. Кривые эффект — время при повторяющихся воздействиях.
По оси абсцисс — время (в днях); по оси ординат — альтерна тивный показатель. У — затравка ежедневной дозой 0,2-ЬЭзо, II -
О.Ы-Озо метилнитрофоса.
Экспериментальные и расчетные значения уровней воздействия и времени наступления
начения в тексте)
Таблица 1
изоэффективных эффекта (обоз-
Вещество ^эксп 'эКСП °Расч *Расч
1 2 3 4 5
Хлорофос, 6оСТ-- 0,001 0,2 12 0,201 12
0,1 38 0,1 38
0,05 157 0,05 157
Т р и х л о р м ет афос, 0,2 9 0,21 10
б ост — 0,01 0,1 28 0,1 28
0.05 109 0,05 109
Метил нитрофос, 0,2 5 0,23 6
|ост = 0,026 0,1 14 0,1 14
0,05 48 0,05 48
ТМТД, 60СТ = 0,007 0,2 8 0,204 8
0,1 21 0,1 21
0,05 57 0,05 57
П р и м е ч а и и е. 60СТ — стандартное отклонение остатков при расчете Ь.
для
фоса. Точки со значением = 1 соответствуют летальному исходу.
Расчетные значения уровня однократного воздействия О при заданном времени наступления эффекта I могут быть получены из модели, связь которой с моделью (4) очевидна:
Е1 = 1 = £>«■
1
Л
1
8
(5)
откуда
О
1
а
1
8
t
Практические результаты. Были обработаны данные подострого опыта с введением в желудок крыс различных инсектицидов [1,2] ив соответствии с моделью (6) получены следующие зависимости:
О =
О
0,0068
1 —0,9932
/(0
0.65535
I I (хлорофос)
о
0,0116 \0,7 2553
----— (трихлорметафос)
О
В
1 _ 0,9884
0,0378 1 — 0,9622' )
0,006
0,96525
(метил нитрофос)
1 — 0,994
0,77243
, , (ТМТД),
где й — отношение вводимой дозы к ЬО50.
Экспериментальные (АжсЙ) и расчетные (¿)расч) значения доз, приводящих к гибели животных на 1-й день, представлены в графах 2 и 4 табл. 1.
Для сравнения результатов прогноза по модели (6) с аналогичными результатами, рассчитанными по иным, например чисто статистическим моделям, нами была осуществлена аппроксима-
Таблиц а 2
Расчетные значения изоэффективных уровней воздействия
при заданном времени достижения эффекта
В рем VI, дни Уровень воздействия
Вещество по моделям
(7) (8) (6)
Хлорофос 120 0,056 0,055 0,056
1000 0,017 0,03 0,04
Трихлорметафос 120 0,046 0,048 0,048
1000 0,013 0,027 0,039
Метил нитрофос 120 0,027 0,027 0,043
1000 0,007 0,012 0,042
ТМТД 120 0,024 0,029 0,032
1000 0,006 0,001 0,019
ция тех же экспериментальных данных двумя с л еду ющи ми эмпирическими з а в и си м ост я м и:
(7)
и
Е1
1 (а + ЬО)
1,
(8)
также основанными на двух параметрах (а и Ь).
В табл. 2 приведены расчетные значения О при летальном исходе на 120-й и 1000-й дни ежедневных затравок, полученные по всем трем моделям. Если в режиме интерполяции (хлорофос и трихлорметафос) на 120-й день наблюдается достаточно хорошее совпадение результатов, то при экстраполяции есть все основания полагать, что модели (7) и (8) имеют выраженную тенденцию к переоценке опасности хронического отравления
По модели (5) можно осуществить и решение обратной задачи — расчет / по заданной О:
г = 1П [1 — й~а (1 — 8)]/1П8.
(9)
Расчетные значения / при заданных значениях Ажеп представлены в графе 5 табл. 1.
Использование математических моделей интоксикации, по нашему мнению, повышает адекватность оценки опасности хронического отравления при гигиеническом нормировании. Надежная экстраполяция всей совокупности экспериментальных данных по подострым и хроническим опытам позволяет сравнивать изоэффективные уровни воздействия за одинаковые промежутки времени, превышающие продолжительность эксперимента и сопоставимые с длительностью контакта с веществами в реальных производственных условиях. Например, по экспериментальным данным, приведенным в табл. 1, можно сделать вывод, что опасность отравления метилнит-рофосом в условиях повторяющихся воздействий несколько выше, чем ТМТД. Однако сравнение расчетных уровней воздействия, приводящих к гибели животных на 1000-й день (см. табл. 2), достоверно свидетельствует об обратном.
Выводы. 1. При математическом моделировании процесса интоксикации в условиях повторяющихся дискретных воздействий целесообрав-
но использовать предложенную полуэмпирическую модель, основанную на представлениях биохимической кинетики.
2. Расчетные зависимости доза — эффект — время, аппроксимирующие всю совокупность экс-# периментальных данных по результатам опытов с повторяющимися воздействиями, повышают обоснованность оценки опасности хронического отравления при гигиеническом нормировании.
Литература
1. Агаева Г. М. // Гигиена применения и токсикология пестицидов и клиника отравлений. — Киев, 1966. — Вып. 4. —С. 163—169.
2. Каган Ю. С. //Принципы и методы установления предельно допустимых концентраций вредных веществ в воздухе производственных помещений.— М., 1970.— С. 49—65.
3. Красовский Г. Н. и др.//Гиг. и сан.— 1982. — № 7.— С. 12—14.
4. Новиков С. М. //Там же. — 1984. — № 8. — С. 65—68.
5. Рашевски Н. Некоторые медицинские аспекты математической биологии: Пер. с англ. — М., 1966.
6. Сидоренко Г. И., Пинигин М. А. // Всесторонний анализ окружающей природной среды.— Л., 1975. — С. 119— 128.
7. Тихонов В. Н., Шитиков В. К. // Гиг. и сан.-№ 4. — С. 79—80.
8. Францевич Л. И.//Фармакол. и токсикол.— № 5. —С. 615—619.
9. Druckrey //.//Acta Un. int. Cancer. — 1959.— N 1. —P. 85.
1984. — 1964.— Vol. 15,
Поступила 29.01.8G
«
УДК 614.3/.4 + 616.9-036.2] :378.661(049.2)
А. М. Гантман, Ю. П. Цуриков, Н. В. Шестопалов
ОТКЛИК НА СТАТЬЮ Е. И. ГОНЧАРУКА «ТРЕБОВАНИЯ К ПОДГОТОВКЕ САНИТАРНЫХ ВРАЧЕЙ И ЭПИДЕМИОЛОГОВ
НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ»1
Минская городская санэпидстанция
Щ
----а
Ускорение научно-технического прогресса, внедрение достижений науки и практики во все сферы народного хозяйства ставят перед практическим здравоохранением и в первую очередь перед санитарно-эпидемиологической службой все более серьезные задачи по сохранению здоровья населения. Для их успешного решения, как спра-едливо указывает автор, главным является улучшение качества подготовки врачей-гигиенистов и эпидемиологов.
В статье верно отражены недостатки в практических навыках и знаниях выпускников санитарно-гигиенических факультетов. К этим недостаткам можно добавить также низкий уровень правовой подготовки.
Вместе с тем с отдельными предложениями автора согласиться трудно. К ним относится пожелание расширить учебные планы и программы по клиническим дисциплинам с введением соответствующих государственных экзаменов. Принятие такого решения, вероятно, вполне обоснованного в 1945 г., может лишь усугубить положение, так как без повседневной практики клинические знания и навыки будут утрачены, знаний и навыков по гигиене и эпидемиологии предлагаемая автором перестройка программ не только не увеличит, но скорее уменьшит из-за неизбежного сокращения учебного времени по гигиеническим и эпидемиологическим вопросам. Что же касается надежд автора на институты усовершенствования, то их нельзя признать обоснованными, так как эти институты оторваны от практики не меньше, чем учебные, что неодно-
1 Гигиена и санитария, 1985, № 12, с. 32—35.
кратно признавалось руководителями гигиенических кафедр многих институтов усовершенствования.
Нам представляется, что совершенствование подготовки выпускников санитарно-гигиениче-ских факультетов следует проводить по нескольким направлениям. Часть из них перечислена и обоснована в статье: профориентация школьников, повышение престижа врачей-гигиенистов и эпидемиологов, повышение квалификации преподавателей, совершенствование материальной базы санэпидстанций (СЭС) и т. д. Полностью поддерживая автора в необходимости четкого определения правовых отношений факультетов, кафедр и базовых СЭС, а также совершенствования типовых проектов последних, приоритетного обеспечения их транспортом, оборудованием, оснащением и т. д., нельзя согласиться с некоторыми из предложений.
Так, в частности, принятие предложения о приеме на работу в базовые СЭС специалистов со стажем работы по специальности не менее двух(?) лет приведет к нарушению Основ законодательства СССР о труде (при наличии вакантных мест главный врач обязан принять на работу врача соответствующего профиля независимо от стажа работы по специальности). Неприемлемым представляется нам и предложение автора о руководстве заведующим кафедрой соответствующим структурным подразделением
СЭС.
Работа заведующего отделом и отделением СЭС чрезвычайно многогранна, требует значительного времени как на анализ материалов, так и на непосредственное обследование объектов,
3 Гигиена и санитария N° 7
