CC BY
9
в условиях Средней Азии и Казахстана. — Душанбе, 1978.— С. 159—160.
2. Азизоеа О. М., Эшкабылов Т. Д. //Проблемы гигиены и организации здравоохранения в Узбекистане.— Ташкент, 1973.— Вып. 1. —С. 49—50.
3. Азизоеа О. М. // Географическая патология Узбекиста-£ на. — Ташкент, 1975. —С. 17—20.
4. Азизоеа О. М. // Клиническая неврология Узбекистана. — Ташкент, 1975.— Вып. 2. — С. 230—232.
5. Азизоеа О. М. // Патологическая анатомия пневмоний. — Ташкент. — 1975. — С. 54—57.
6. Азизоеа О. М. // Новейшие вопросы гигиены применения пестицидов.— Киев, 1975. — С. 172.
7. Азизоеа О. М. // Гигиенические и биологические аспекты применения пестицидов в условиях Средней Азии Казахстана.— Душанбе, 1978. — С. 155.
8 .Азизоеа О. М. // Актуальные вопросы морфологии.— Ташкент, 1979. —Вып. 2. —С. 27—31.
9. Бахритдинов Ш. С., Кур Д. А., Холматое А. Н. //Актуальные вопросы гигиены села.— Ташкент, 1982.— С. 31—34.
10. Воронцов М. П., Дьяченко И. Л., Кривоносое М. В. и др.//Гигиена окружающей среды.— Киев, 1979.— С. 107—108.
11. Воронцов М. П., Дьяченко И. А., Носатенко П. Е.// Актуальные вопросы клинической морфологии. — Харьков, 1979.— С. 15—17.
12. Габович Р. Д.// Ультрафиолетовое излучение и его применение в биологии. — Пущино-на-Оке, 1973.— С. 122—123.
13. Габович Р. Д., Минх А. А., Мотузков И. Н. // Вестн. АМН СССР. — 1975. —№ 3. —С. 26—27.
14. Габович Р. Д., Михалюк И. А., Мотузков И. Н.// Биологическое действие ультрафиолетового излучения.— М., 1975. —С. 142—146.
15. Габович Р. Д., Мурашко В. А.//Г иг, труда.— 1975.— № 9. — С. 52—55.
16. Габович Р. Д., Мурашко В. А. // Гигиена населенных мест. — Киев, 1975. —Вып. 14. —С. 120—126.
§
УДК 614.7:615.9
Общепризнанным параметром остролетального действия на организм химических факторов окружающей среды является среднелетальная доза (концентрация) вещества — Ь050(ЬС5о)• Распространенным подходом, позволяющим охарактери-^ зовать комплексное (комбинированное) действие ^ веществ на уровне ЬОб0, является метод Финни [4]. Однако закономерности комбинированного или комплексного воздействия, установленные на
17. Габович Р. Д., Мурашко В. А. //Новейшие вопросы применения пестицидов.— М., 1975. — С. 144.
18. Габович Р. Д., Мурашко В. А., Тимошенко Я. Г.// Гиг, и сан. — 1975. — № 8. — С. 17—21.
19. Девятка Д. Г., Жуковский О. М., Кабилова Т. А. и др.//Украинский съезд гигиенистов и санитарных врачей, 9-й: Тезисы докладов.— Киев, 1976. — С. 379.
20. Девятка Д. Г., Постоловская Т. Т. // Гиг. и сан. — 1978. — № 9. —С. 21—22.
21. Иргашев X. X., Дехканов Ш. К- // Гигиенические и биологические аспекты применения пестицидов в условиях Средней Азии и Казахстана. — Душанбе, 1978.— С. 176—178.
22. Михайлов В. В.//Гит. и сан. — 1984. — № 4. — С. 11— 14.
23. Мотузков И. Н., Габович Р. Д. // Ультрафиолетовое излучение и его применение в биологии.— Пущино-на-Оке, 1973.— С. 139—140.
24. Мухтарова М. И. // Гигиенические и биологические аспекты применения пестицидов в условиях Средней Азии и Казахстана.— Душанбе, 1978. — С. 146—149.
25. Прокопенко Ю. И. // Гиг. и сан. — 1976.— № 1.— С. 100—102.
26. Прокопенко Ю. И. // Гигиенические аспекты охраны окружающей среды.— М., 1978. — Вып. 6. — С. 34—36.
27. Прокопенко Ю. И. ' / Гиг. и сан.— 1979.— №6. — С. 79—81.
28. Прокопенко Ю. И. // Гигиенические аспекты урбанизации северных и восточных районов СССР. — М., 1980.— С. 47—50.
29. Сапегин Д. И., Михайлов В. В,// Гиг. и сан.— 1986.— N9 3. —С. 73—75.
30. Швайко И. И. // Ультрафиолетовое излучение и его применение в биологии.— Пущино-на-Оке, 1973.— С. 155—156.
31. Frawley J. P., Cook J. W., Blake В., Fitzhugh О. G. // J. Agricult. Food Chem. — 1958.— Vol. 6, N 1.— P. 28—30.
Поступила 10.12.86
уровне Ь05(ь видимо, неправомерно переносить на другие дозы, такие, как ЬЭю, Ь016, ЬО40, Ь084 и т. д. Данные по этому вопросу представлены в статье Ю. С. Кагана [3], предложившего для установления типа комбинированного действия факторов окружающей среды обращаться к дозам, выраженным в долях от ЬО50, на основании чего можно сделать заключение, что автор предполагал возможность появления различий в коэф-
Диекуесмм м отклмми читателей
О. И. Волощенко, И. В. Мудрый, В. И. Сватков
ЗАВИСИМОСТЬ СТАТИСТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ КОМПЛЕКСНОГО И КОМБИНИРОВАННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ОТ ВЕЛИЧИНЫ
ОСТРОЛЕТАЛЬНОЙ ДОЗЫ
Киевский НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Марзеева
фициентах антагонизма и потенцирования в за-
т
висимости от значения
— ьо50 (/2=1, 2, ...).
Следовательно, формула Финни оказывается малоприспособленной к решению такой задачи и вынуждает оперировать только среднелетальными дозами. Кроме того, она лишена математико-ста-тистической оснащенности, что не позволяет судить о достоверности исследуемых комбинированных эффектов.
Цель настоящей работы — модифицировать формулу Финни применительно к оценке комбинированного (комплексного) действия на уровне разных летальных доз, а не только среднесмер-тельных, и придать этой оценке вероятностный характер. Параллельно решаются еще две задачи—разработать алгоритм, не связанный с экви-зффективностыо доз, а также оснастить его вероятностным аппаратом. Данный алгоритм позволил бы уточнить на разных дозовых уровнях закономерности комбинированного действия, установленные с помощью метода Финни. В обоих случаях обращение к вероятности дает возможность судить о том, какая доля генеральной совокупности (популяции) может подвергаться воздействию, вызывающему такой же эффект, который был зарегистрирован в экспериментальной выборке.
Оценка комбинированного эффекта по формуле Финни за пределами ЬО50 остается в принципе такой же, т. е. коэффициент комбинированного действия (К*) равен сумме отношений доз веществ, вызывающих равный эффект в комбинации и в отдельности [4]:
л
кф = У, и>суи>$1, (1)
а L
LDSaL
1/2
Исходя из этой формулы, можно сделать несколько выводов. Во-первых, как вторичной ошибкой коэффициента, так и первичными ошиб® ками слагаемых формулы Финни характеризуется один и тот же летальный эффект под индексом Во-вторых, ошибки, относящиеся к дозам раздельного и комбинированного воздействия, как правило, неодинаковы по величине. В-третьих, во всем диапазоне доз как раздельного, так и комбинированного воздействия при данных условиях эксперимента ошибки должны быть одинаковы в соответствии с известной формулой [1]:
'"ld = Vl2/NoLD,
(3)
где N — количество животных. После этого вычисляем основной статистический параметр, характеризующий коэффициент комбинированного действия, его среднеквадратическое отклонение:
О {[<*} =VW.m[K?D},
(4)á
где А/' — общее количество животных, подвергавшихся раздельному и комбинированному воздействию.
Теперь можно вычислить ряд интегральных вероятностей [7] и в первую очередь интегральную вероятность антагонизма при воздействии комбинации агентов, для чего в зоне антагонизма (0; 1) определяем аргумент распределения всех возможных коэффициентов комбинированного действия:
LDCl
(5)
где 1—величина зоны антагонистического дейст-а=={ вия. По таблицам нормального распределения на-
доза агента (фактора), взятого ходим интегральную вероятность зоны антагониз-
где
под условным номером а, вызывающая при комбинированном (Combined) воздействии летальный эффект величиной L; LDS£ — доза того же агента, взятого под тем же условным номером а, вызывающая при раздельном (Separated) воздействии летальный эффект величиной L; А — общее число агентов в комбинации. Дозу агента, рассматриваемого в составе комбинации, берем фактическую — из условий эксперимента. Дозу же, раздельно вводимую, устанавливаем по ожидаемому эффекту [1], который равен комбинированному. В генеральной совокупности (популяции) интегральная вероятность суммирования стремится к нулю.
Далее с помощью формулы ошибки частного [5, 6] модифицируем алгоритм Финни. Тогда ошибка коэффициента комбинированного действия по Финни представит собой корень квадратный из суммы квадратов ошибок слагаемых формулы Финни:
* \kTd]
ма:
Ф
LD а ит
приуроченной к той жеА
остролетальной дозе. Для других остролетальных доз все статистические параметры приобретут иные значения. Устанавливаем теперь интеграль-
А
V
а
1
LDCl LDSl
in
а
LDCl
+
ную вероятность зоны потенцирования для той же
эквиэффективной дозы: Фп<?т = 1 ~~Фа^т'
С алгоритмической стороны отличие метода, разработанного в Киевском НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Марзеева (метод КНИИОКГ), от метода Финни состоит в особенностях вычисления ошибки и среднеквадратиче-ского отклонения: 1) если при использовании формулы Финни определение статистических параметров коэффициента комбинированного действия производится с применением одной и той же величины ошибки тьг> остролетальиой дозы, независимо от того, какова величина последней (поскольку ошибка определяется углом наклона пробит-прямой), то при использовании алгоритма.^ КНИИОКГ первичная ошибка, т. е. ошибка ле-~ тального эффекта тЬу зависит от величины самого эффекта [5]:
ть=[/.(1-Ц/(я-1)]1/«, (6)
где п — количество животных, на которых получен данный остролетальный эффект 2) на окончательную ошибку коэффициента комбинированного действия, полученного по алгоритму КНИИОКГ, влияет величина самого коэффициента, поскольку она устанавливается как отношение фактического комбинированного остролеталь-иого эффекта к гипотетическому суммарному, т. е. устанавливается как частное, а не как сумма частных по Финни. В результате получаем
ть {/<киокг} = | д-киокг | [(^/¿Факт)2 +
где под радикалом — сумма квадратов отношений ошибок и соответствующих им летальностей. Вычисление суммарной летальности можно производить по Б. Н. Жердину [2]; 3) величина среднеквадратичного отклонения при расчете коэффициента комбинированного действия по методу КНИИОКГ иная, нежели вычисленная в соответствии с модифицированным методом Финни. Она определяется, с одной стороны, отличиями в значениях ошибки коэффициента, а с другой — также и значениями А". Но при обоих методах значение последней одинаково, так как в эту величину входит общее количество животных,
Таблица 1
Результаты оценки комплексного действия синтамида-5 на
организм
Показатель Метод
Фи НИИ КНИИОКГ
Ь017,6 = 12 950 мг/кг (9 000 мг/кг
накожно + 3 950 мг/кг перо-
рально) 88,0
А'и д 1,52
Р {*кд} 0,22 0,0008
Ф 0,85 0,99992
Ь034,4 = 17 267 мг/кг (12 000 мг/кг накожно+ 5 267 мг/кг перораль-
но)
^кд 1,30 38,2
Р{Ккл} 0,26 0,00519
Ф 0,77 0,99976
ЬО30 = 21 400 мг/кг (14 873 мг/кг
накожно + 6 527 мг/кг перо-
рал ьн о)
1,20 12,2
Р [Ккд} 0,35 0,0104
Ф 0,69 0,9984
= 25 900 мг/кг (18 000 мг/кг
накожно 4- 7 900 мг/кг перо-
рал ьно)
Ккд 1,15 9,85
Р {*кд} 0,39 0,0187
Ф 0,65 0,996
1ЛЭ8ьв = 34 533 мг/кг (24 000 мг/кг
накожно + 10 533 мг/кг перо-
рал ьно)
^кд 1,05 3,19
Р (К1{п) 0,45 0,223
Ф 0,56 0,984
подвергавшихся раздельному и комбинированному воздействию при данных дозировках.
Следовательно, различия в величине среднеквадратичного отклонения, полученного обоими методами, определяются различиями в первичных ошибках: ошибках эквиэффективных доз (при методе Финни) или ошибках остролетальных эффектов (при алгоритме КНИИОКГ).
Вычисление интегральных вероятностей антагонизма и потенцирования производится тем же путем без изменений.
Оба метода обработки экспериментальных данных позволили установить сходные качественные закономерности комплексного (перкутанно-пер-орального) действия иеионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ) синтамида-5, несмотря на существенно разные алгоритмы вычисления. При этом выявляется четкая тенденция к возрастанию потенцирования при уменьшении дозы ПАВ (табл. 1). Интегральная вероятность коэффициента комплексного действия р{КкЛ} детергента независимо от способа обработки экспериментальной информации повышается с увеличением дозы препарата, интегральная вероятность потенцирования в генеральной совокупности популяции Рп снижается с увеличением дозы перку-танио-перорального действия синтамида-5.
Таким образом, можно полагать, что при комплексном воздействии синтамида-5 на организм независимо от дозы возможно потенцирование в популяции животных, которое может сопровождаться невысокими коэффициентами комплексного действия (Кид). Так, например, при действии дозы ПАВ Ь017)6=12 950 мг/кг потенцирование с высоким /СКд=88,0 возможно с очень низкой вероятностью р{/(кд} =0,0008, но потенцирование по модифицированному методу Финни с низким /Скд=1,52 при этой же дозе детергента может наблюдаться с более высокой вероятностью, равной 0,22 (см. табл. 1). Аналогичные изменения отмечаются и при других дозах синтамида-5. Следовательно, перкутанно-пероральное остролетальное действие синтамида-5 характеризуется слабой, хотя и четко выраженной при обработке по Финни тенденцией к смене слабопотенцироваино-го влияния к суммированию при возрастании дозы. Но эта же тенденция перерастает в закономерность, если она определяется с помощью алгоритма КНИИОКГ.
При оценке комбинированного перкутанного действия анионного сульфонола хлорного и иеионогенного ПАВ синтамида-5 установлено, что существует общая тенденция в обнаруженных закономерностях независимо от использованного метода обработки экспериментальных данных: прослеживается антагонизм; практически отсутствует зависимость /Скд изучаемых ПАВ от их дозы (табл. 2). Однако, несмотря на то что качественные закономерности комбинированного перкутанного воздействия детергентов подтверждены обоими методами, тем не менее следует убедить-
Таблица 2
Результаты оценки комбинированного перкутанного действия
сульфонола и синтамида-5 на организм
Показатель А\етод
Финни кн ииокг
LD20 = 33 267 мг/кг (9 267 мг/кг
сульфонола -[- 24 ООО мг/кг спи-
та ми да-5)
0,55 0,91
Р { А кд} 0,38 0,04
ф 0,52 0,904
LD28>g = 37 425 мг/кг (10 425 мг/кг сульфонола + 27 000 мг/кг син-
тамида-5)
Дкд 0,54 0,85
Р{К кд} 0,42 0,0520
ф 0,50 0,86
LD50j2= 49 900 мг/кг (13 900 мг/кг
сульфонола + 36 000 мг/кг син-
тамида-5)
^кд 0,50 0,67
р{Ккд) 0,38 0,1506
ф 0,50 0,56
LD84 = 72 5 00 мг/кг (20 227 мг/кг
сульфонола + -52 273 мг/кг синта-
мида-5)
^Гкд 0,48 0,85
р {Кш} 0,12 0,3384
ф 0,76 0,27
•ся в сравнительной информативности последних. Под информативностью мы подразумеваем более широкий размах колебаний статистических параметров в исследованном диапазоне доз, дающий соответственно больше уверенности в качественных зависимостях: интегральная вероятность коэффициентов комбинированного действия р{Кщ] по Финни соответствует 4-кратному различию, а по алгоритму КНИИОКГ— 100-кратному, т. е. если по Финни изменение вероятности потен-
цирования в популяции животных Ф составляет 1,5 раза, то по методу КНИИОКГ —3,5 (см. табл.2).
Все же в одном случае метод Финни оказался информативнее метода КНИОКГ. Так, использование модифицированного метода Финни позво® лило установить наличие глубокого антагонизма при одновременном поступлении изучаемых ПАВ через кожу в организм животных.
Таким образом, в модифицированном виде метод Финни дает возможность оценивать комплексное и комбинированное действие ПАВ не только на уровне ЬО50, но и на других эквиэффективных уровнях летальных доз, в то время как метод КНИИОКГ не следует обязательному требованию эквиэффективности. Проведенное вероятностное оснащение формулы Финни приближает ее возможности к таковым алгоритма КНИИОКГ.
В заключение следует отметить преимущество оценки характера комплексного и комбинированного действия ПАВ двумя методами одновременно, что позволяет повысить надежность устанав-
ливаемых закономерностей
Литература
#
1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Рига, 1963.
2. Жердин Б. Н. //Тиунов Л. А., Жербин Е. А., Жердин Б. Н. Радиация и яды.— М., 1977. — С. 119—123.
3. Каган Ю. С. // Гиг. и сан. — 1973. — № 2. — С. 89—91.
4. Каган Ю. С. Общая токсикология пестицидов. — Киев, 1981.
5. Лакин Г. Ф. Биометрия. — М., 1980.
6. Плохинский Н. А. Биометрия. — М., 1970.
7. Сватков В. И., Боровикова Н. М., Добровольский Л. А. Методические рекомендации по вероятностной количественной оценке сочетанного влияния факторов радиационной и нерадиационной природы на организм. — Киев, 1981.
Поступила 17.09.85
#
УДК 615.9.015.38:519.86
В. Н. Тихонов, В. К. Шитиков, С. А. Кондратов
О МАТЕМАТИЧЕСКОМ МОДЕЛИРОВАНИИ ИНТОКСИКАЦИИ
ПРИ ПОВТОРЯЮЩИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЯХ
Филиал НИИ органических полупродуктов и красителей, г. Рубежное
Постановка задачи. Пусть в условиях серии экспериментов с повторяющимися воздействиями ядов переменными дозами наблюдалось достижение определенного токсического эффекта (например, превышение порогового значения физиологического показателя) в соответствующие моменты времени и, где 1= 1, 2, ..., п.
Необходимо построить математическую модель, позволяющую на основе зависимости доза— эффект — время [3—6, 8] рассчитать: а) величину однократной дозы приводящей к аналогичному эффекту в любой произвольно заданный момент времени / при том же режиме
воздействия (прямая задача); б) время достижения эффекта t в условиях воздействия любой произвольной однократной дозой D (обратная задача).
В обоих случаях определяемые переменные D и t могут входить в диапазон значений экспериментальных данных (интерполяция) либо выходить за его пределы, т. е. ¿)<min D9KCп, t max ¿зксп (экстраполяция).
Описание модели. Рассмотрим представленную 0 на рис. 1 схему интоксикации при повторяющихся дискретных воздействиях в координатах Е—t, где Е — значение любого токсикологического по-
62
