CC BY
4
на уровне сотых и тысячных долей миллиграммов на 1 м1 сопровождалась нарушением функциональных и морфологических показателей сперматогенеза и оказывала эмбриоток-сическое действие.
Необходимо отметить, что поступление в организм изученного комплекса веществ в самой высокой концентрация характеризовалось более выраженным токсическим эффектом. У животных, вдыхавших смесь неогранических соединений ртути в концентрации 0,000374 мг/м3 (в пересчете на металлическую ртуть), все исследованные показатели оказались без изменений.
Литература. 1. Гринь Н. В. и др.— Гиг. и сан., 1981,
№ 8, с. 12—14.
2. Гринь Н. В. и др. —Там же, 1982, № 6, с. 68—69.
3. Красовский Г. И. е др. —Там же, 1977, № 7, с. 11—17.
4. Красовский Г. Н. * др.— Там же, 1980, № 11, с. 69— 71.
5. Рощин А. В., Архипова О. Г. — В кн.: Общие вопросы промышленной токсикологии. М., 1967, с. 119—124.
6. Саноцкий И. В. и др. —Там же, с. 65—70.
7. Саноцкий И. В. и др. — Гиг. труда, 1977, № 2, с. 52— 55.
8. Трахтенберг И. М. и др.— Там же, 1981, № 7, с. 27— 30.
9. Bhatnagar Rajendra S. et al. —Toxicol. Lett., 1978. v. 2, № 4, p. 217—223.
Поступила 12.07.83
УДК 613.632.4:615.9.015.7,076.9
В. И. Тихонов, В. К. Шитиков
К ВОПРОСУ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КУМУЛЯТИВНЫХ СВОЙСТВ ВЕЩЕСТВ В ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Рубежанский филиал НИИ органических полупродуктов и красителей
В настоящее время разработано большое число методов обработки результатов хронического эксперимента [5]. Однако не все методы дают адекватную оценку кумулятивных свойств токсичных веществ.
В настоящей работе анализируется возможность использования кинетических констант для оценки как материальной, так и функциональной кумуляции при многократно повторяющихся дискретных воздействиях.
Имеющиеся экспериментальные данные, как считает Е. Пиотровски [3], не противоречат принципу суммации воздействий [7] и подтверждают распространенную гипотезу о справедливости кинетики первого порядка при основных процессах биотрансформации и перемещения чужеродных веществ в организме. Мы используем открытую модель с одной областью обмена для описания функциональной кумуляции и составим интегральное кинетическое уравнение следующим образом:
Ег = 0-е-к'*, (1)
где £< — функциональный эффект химического воздействия в момент времени выраженный через эквивалент дозы вещества, находящейся в организме; О — функциональный эффект однократного химического воздействия, выраженный через эквивалент однократно вводимой дозы вещества, £,_0=О; к — константа скорости ослабления воздействия, отражающая долю нейтрализуемого функционального эффекта за единицу времени.
Аналогичное уравнение может быть приведено также для материальной кумуляции, и показатель к в этом случае будет иметь смысл константы скорости выведения вещества из организма.
Введем безразмерное время 6 = //т, где т — промежуток времени между двумя последовательными затравками. Тогда суммарный функциональный эффект в момент после введения второй последовательной дозы вещества будет следующий:
£, = 0-е + 0, (2)
где г=е~к0 (в=1)—доля остаточного действия, характеризующая интегральную степень ослабления эффекта воздействия введенной в организм дозы за время т.
С увеличением числа последовательных затравок с интервалом, например, 1 сут, уравнение (2) примет вид: Е„ = 0 +0-с+О е2-Ь . . .+ О ея-1 =
1 — е" 1 — е-*"1 = D- -— = £)••
1 —е
1 — е-к ,
(3)
где п — кратность химического воздействия.
Кинетические параметры к и в в приведенных уравнениях являются объективными количественными критериями интенсивности кумулятивных процессов, поскольку основаны на фундаментальных теоретических представлениях и непосредственно отражают физический смысл как функциональной, так и материальной кумуляции. Из формулы (3)
Таблица I
Константы скорости ослабления воздействия (к) и доли остаточного действия (е) в зависимости от числа затравок (п)
Однократная доза. доля LDS0 acuta
1/5 1/10 1/20 1/50
л к. 1/сут е п к, 1 /сут е Л к, 1/сут е п к. 1/сут 1 •
2 3 4 5 6 8 10 12 14 16 оо —1 386 —0,4463 —0,1406 0,0 0,0726 0,1512 0,1842 0,2009 0,21 0,2152 0,223 4,0 1,5626 1,1510 1,0 0,9266 0,8597 0,8317 0,818 0,8106 0,8064 0.8 2 4 6 8 10 13 16 20 25 30 оо —2,197 —0,507 —0,184 -0,061 0,0 0,046 0,069 0,085 0,095 0,101 0,105 9,0 1,6604 1,2028 1,0629 1,0 0,9549 0,933 0,9181 0,9093 0,9040 0,9 2 4 10 15 20 25 30 40 50 100 со -2,97 —0,817 -0,137 —0,039 0,0 0,019 0,030 0,041 0,046 0,051 0,0513 19,0 2,2643 1,1470 1,0399 1,0 0,9808 0,9702 0,9597 0,955 0,9503 0,95 2 5 10 15 20 50 70 100 150 200 оо —3,89 —0,8406 —0,2799 —0,145 —0,084 0,0 0,0104 0,0161 0,0190 0,0198 0,0202 49,0 2,3178 1,3323 1,1561 1,088 1,0 0,9897 0,984 0,9812 0,9804 0,98
1,0
0.9
О,в
1
£KpBT = D/( 1-е).
(4)
V£
лучим Е — D
1 —е
. или
1 -8
откуда после логарифмирования:
D/E+г — 1
Кк = ~~f~
D/E
In 6
(1 - 8),
(5)
Таблица 2
Зависимость коэффициентов кумуляции по Кагану — Станкевичу и доли остаточного дебствия от величины ежедневно вводимой дозы
Зависимость Кк по Кагану-Станкевичу от доли остаточного воздействия. По оси абсцисс — Кк; по оси ординат — доли остаточного воздействия (г); 1-0,2-DE; II-0.1DE; III — 0,05-DE; IV —0,02-DE.
вытекает важное для санитарного нормирования следствие: при заданном уровне однократного воздействия D существует критический суммарный функциональный эффект либо критическое накопление вещества в организме, которые не могут быть превышены при п-+-оо:
Вещество Однократная Доза, доля LOн я е
Хлорофос 1/5 12 2,4 0,818
1/10 38 3,8 0,902
1/20 157 7,85 0,9501
Трихлорметафос 1/5 9 1,8 0,843
1/10 28 2,8 0,9064
1/20 109 5,45 0,9502
Метилнитрофос 1/5 5 1,0 1.0
1/10 14 1.4 0,9459
1/20 48 2.4 0,9557
Тетраметилтиу- 1/10 24 2,4 0,9106
рачднеульфид 1/20 58 2,9 0,9531
Кинетические параметры кумуляции могут быть определены в условиях эксперимента, проводимого по методике Ю. С. Кагана и В. В. Станкевича [2]. В качестве суммарного функционального эффекта может быть использован, например, факт гибели 50 % подопытных животных в опытах с многократным введением '/$. Vio, Чго и '/so LD50 acuta. После установления кратности введения п в момент достижения эффекта с применением пробит-анализа в модификации В. Б. Прозоровского [4] находят численным решением уравнения (3) либо интерполяцией по табл. 1 значения доли остаточного действия е или кинетической константы скорости k по каждому опыту. Например, если факт гибели 50 % жнвотных зафиксирован на 30-й день затравки, то при однократной дозе, равной '/s LDso, ¿=0,219 сут-1, е=е~°'2|9=0,8003.
Выведем аналитическую формулу, связывающую коэффициент кумуляции по Кагану — Станкевичу (К») с долей остаточного действия е. Подставив в (2) л=К* • E/D, по-
что является доказательством строгой зависимости К* от величины однократно вводимой дозы.
Характер семейства кривых Кк=/(е), построенных с использованием формулы (5) при фиксированных уровнях воздействия D/E, представлен на рисунке. Сам по себе обратный характер связи е и Кк очевиден и полностью соответствует физическому смыслу переменных. Однако дрейф показателя Кк при изменении уровня воздействия свидетельствует о его неадекватности при оценке интенсивности кумулятивных процессов в зависимости от однократной дозы. Рассмотрим возможные ситуации, которые представлены на рисунке отрезками АВ, АС и AD. Пусть способность организма к накоплению не зависит от однократной
дозы, т. е. 8 = const (отрезок АВ). Но в этой ситуации Кк возрастает со снижением уровня воздействия, т. е. делается ложный вывод о сокращении кумулятивных процессов. Предположим теперь, что доля остаточного действия зависит от D/E по некоторому закону, изображенному на рисунке кривой АС, т. е. кумуляция увеличивается с уменьшением вводимой дозы. Кк при этом также постоянно возрастает что соответствует противоположному выводу. Наконец, одному и тому же Кк (отрезок AD) при различных однократных дозах может соответствовать разная доля остаточного действия, что свидетельствует о возможной нечувствительности Кк к изменению кумулятивных свойств.
Примером ошибочных выводов при изучении зависимости кумулятивного эффекта от ежедневно вводимой дозы является работа Ю. С. Кагана [1J. Так, он считает, что с уменьшением однократного воздействия кумулятивная способность хлорофоса, трихлорметафоса, метилнитрофоса и тетраметилтиурамднеульфида снижается. Использование кинетических констант приводит к противоположному заключению (табл. 2).
Выводы. 1. Для оценки кумулятивных свойств химических веществ целесообразно использование показателей, основанных на фундаментальных представлениях биохимической кинетики (константы скорости ослабления воздействия и интегральной доли остаточного действия).
2. Использование коэффициента кумуляции по Кагану — Станкевичу для прогнозирования кумуляционной способности при варьировании однократных доз воздействия может быть источником ошибок.
Литература. 1. Каган Ю. С. — В кн.: Принципы предельно допустимых концентраций вредных веществ в воздухе производственных помещений. М., 1970, с. 49— 65.
2. Каган Ю. С., Станкевич В. В. — В кн.: Актуальные вопросы гигиены труда, промышленной токсикологии и профессиональной патологии в нефтяной и нефтехимической промышленности. Уфа, 1964, с. 48—49.
3. Пиотровски Е. Использование кинетики метаболизма н выведения токсических веществ в решении проблем промышленной токсикологии. М., 1976.
4. Прозоровский В. Б. — Фармакол. и токсикол., 1962, № 1, с. 115—120.
5. Сидоров К. К■ — В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. Л., 1967, вып. 9, с. 19—27.
6. Lim R. К., Rink К. С.. Glass H. G. et al. —Arch, int Pharmacol, dyn., 1961, v. 130, p. 336—353.
7. Souiek B. — Pracov. Lek., 1955, v. 5, p. 188.
Поступила 30.11.83
