CC BY
22
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
К 40-ЛЕТИЮ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
О лекарственных средствах для этиотропного лечения хронического вирусного гепатита в и механизмах реализации их терапевтического действия
М.К.Мамедов, А.А.Кадырова
Hациональный центp онкологии, Hациональный HИИ медицинской
^офилактики им.В.Ю.Ахундова, г.Баку
Пеpвые попытки доведения противовирусной теpапии (ПВТ) больным хроническим гепатитом В (ХГВ) были пpедпpиняты еще в начале 70-х гг ХХ в, т.е. почти сpазу после доказательства способности вируса гепатита В (ВГВ) к длительной персистен-ции и факта существования ХГВ, как самостоятельного заболевания [1, 2]. Так, на протяжении 70-х гг были пpедпpиняты попытки применения для лечения больных ХГВ фактически всех известных в то вpемя противовирусных пpепаpатов: видаpабина, рибавирина и др. В 80-е гг с этой же целью были использованы ацикловир, азидотими-дин и ряд других препаратов. Более того, для лечения больных ХГВ предпринимались попытки использовать некоторые иммунотроп-ные препараты: левамизол, БЦЖ и даже адъювант Фрейнда.
Однако, ни один из этих препаратов не проявил ожидаемой терапевтической активности и не был признан пригодным для лечения ХГВ. Обнадеживающие результаты были получены только при использовании для этой цели интерферона человека (ИФН)
[3].
В частности, транзиторное подавление синтеза HBsAg под действием вводимого больному ХГВ выделенного из крови человека ИФН было впервые обнаружено американцами Дж.Дисмайтером и его коллегами в 1975 г. Уже через год Х.Гринберг и его коллеги в США отметили кратковремнное подавление синтеза вирусной ДНК и HBeAg у 3 из 4 больных ХГВ, которым ежедневно вводился препарат ИФН. Вместе с тем, эти
исследователи не выявили ощутимого клинического эффекта и результаты этих исследований современниками были оценены довольно сдержанно [4]. Тем не менее, сегодня можно говорить о том, что начало ПВТ больных ХГВ было положено именно в середине 70-х гг ХХ в, поскольку именно препараты ИФН до настоящего времени занимают ведущее место в этиотропном лечении таких больных.
Это обстоятельство и предопределило начало хронологии ПВТ больных ХГВ и, соответственно, побудило нас в настоящем сообщении рассмотреть средства, которые за минувшие 40 лет применялись для этиотропного лечения данного контингента больных.
К 1978 г были получены обнадеживающие результаты при применении ИФН для лечения некоторых онкологических и вирусных заболеваний человека. Однако, расширить масштабы исследований по оценке реальной эффективности ИФН не удавалось из-за отсутствия достаточных количеств хорошо очищенного человеческого ИФН (видовая специфичность действия не позволяла использовать для лечения человека ИФН, полученные у животных) [5].
Поэтому в середине 70-х гг группа финских биохимиков во главе с К.Кантеллом интенсивно разрабатывала экономически оправданные подходы к стимуляции активности продуцирующих ИФН клеток крови и очистке выделенных из них разных типов ИФН; в итоге это расширило возможности получения из крови человека достаточных
количеств ИФH и его применения в клинических наблюдениях. Однако, изготовление лекаpственного пpепаpата на основе ИФH тpебовало pазpаботки технологии получения и высокой степени очистки и таковая была pазpаботана в 1978 г в США Крисом Таном и Алланом Вальдманом [5].
Усовеpшенствовав эту технологию, бpитанская компании Welcome к 1981 г pазpаботала комплекс методов выделения, концешрации и очистки ИФН, вырабатываемого культивируемыми in vitro клетками кpови человека, стимулиpованными эталонным виpусом.
С помощью этих методов был получен высококонцентpиpованный и высокоочи-щенный пpепаpат лейкоцитаpного ИФH человека, который стал основой пеpвого пpомышленно произведенного в 1983 г ле-каpственного пpепаpата натуpального ИФH, названного "вэллфеpоном". Hадо под-чеpкнуть, что именно с использованием вэл-лфеpона были доведены пеpвые широкомасштабные клинические испытания ИФН, подтвеpдившие его высокую эффективность при лечении pяда онкологических и вкусных заболеваний и определившие пеpвые показания к назначению ИФH [6]
Касаясь механизмов пpотивовиpусного действия веллфеpона, как и ИФH вообще, отметим, что оно осуществляется посредством специфических pецептоpов ИФH, pасположенных на мембpанах клеток - при связывании их наpужных доменов с активными цешрами молекул ИФH их внутpенние домены обpетают протеинкиназную активность, котоpая по цепочке "пеpедается" внутpиклеточным белкам по набавлению к ядpу. Здесь последние специфически связываются с промоторами нескольких десятков ИФН-стимулируемых генов, что ведет к функциональной активации этих генов.
В итоге на матpицах упомянутых генов синтезиpуются эффекторные белки, которые обеспечивают, с одной стороны, противовирусную резистентность клеток и торможение в них репродукции вирусов, а с другой стороны, активацию факторов иммунной системы, и в первую очередь, факторов врожденного иммунитета, которые принимают непосредственное участие в обеспече-
нии противовирусной защиты организма. Кроме того, ИФН может активировать белок р53, который может стимулировать апоптоз в части инфицированных клеток - их гибель способна ограничить распространение вирионов в окружающем их пространстве [7, 8].
Здесь же уместно отметить и то, что способность ИФН воздействовать на иммунную систему при ПВТ больных ХГВ, по-видимому, не является решающим моментом в терапии ХГВ и, вероятно, играет лишь некую вспомогательную роль.
Особо отметим, что в производстве вэлл-ферона использовались большие количества донорской крови, что повышало его себестоимость и не позволяло исключить опасность его контаминации посторонними вирусами.
Это обстоятельство стимулировало изыскания способов получение ИФН с помощью генно-инженерных методов. Предпосылками к развитию этого, как оказалось, перспективного направления, явилось то, что к 1978 г были, во-первых, идентифицированы гены ИФН человека и определена их хромосомная локализация, а, во-вторых, разработаны методы клонирования генов человека в прокариотных клетках, что позволяло получать практически любые белки человека.
Методы клонирования генов ИФН человека, разработанные европейскими (Ж.Вейсенбах и др.) и японскими (Т.Танигучи, С.Нагата) исследователями в начале 80-х гг, позволили получать ИФН, синтезированный в бактериях, в геном которых были введены гены ИФН - такие препараты ИФН получили название реком-бинантных ИФН (р-ИФН).
Промышленные технологии получения препаратов р-ИФН и их тщательной очистки были разработаны в США генетиком Ме-нахимом Рубинштейном и биохимиками С.Песткой и А.Вальдманом. И хотя они были защищены несколькими американскими патентами, полученными в начале 80-х гг, первые лекарственные препараты на основе р-ИФН появились лишь в середине 80-х гг ХХ в: "интрон А"- в 1984 г в США и "роферон-А"- в 1985 г в Швейцарии [9].
Говоря о механизме действия этих препаратов, следует напомнить, что молеку-
лы р-ИФН, синтезированые в бактериях на матрицах соответствующих генов человека, представляют собой функционально активные полипептиды. Они структурно идентичны молекулам природного ИФН, синтезируемого в клетках человека, и способны, действуя на клеточные рецепторы ИФН, формировать в этих клетках естественную резистентность к вирусным инфекциям.
Надо иметь ввиду, что именно появление препаратов р-ИФН ознаменовало начало наиболее интенсивного развития ПВТ больных ХГВ - первые сообщения об успешном применении этих препаратов при лечении больных ХГВ появились в 1985 г. Вскоре выяснилось, что препараты р-ИФН по эффективности не уступают препаратам натурального ИФН, а их применение для лечения ХГВ позволяло получить терапевтической эффект более, чем у половины больных. И надо признать, что на протяжении последующих 15 лет для лечения ХГВ наиболее широко применялись именно препараты р-ИФН [10].
Однако, хотя применение препаратов р-ИФН в тот период и оставалось единственной возможностью лечения больных ХГВ, вскоре стало ясным, что оно смогло решить проблему ПВТ больных ХГВ лишь частично, и, прежде всего, из-за недостаточной эффективности и выраженной реактогенности, ограничивающей возможности применения этих препаратов. Так, из-за рецидовов после применения препаратов р-ИФН устойчивый терапевтический эффект удавалось получить примерно у 40% больных (еще меньший эффект отмечался у больных с ХГВ, вызванным HBeAg-негативным вирусом). Довольно высокая реактогенность препаратов р-ИФН и их способность вызывать различные побочные токсические эффекты снижали качество жизни больных, а порой становились причиной отказа больных от продолжения лечения.
Попытки повысить эффективность ПВТ путем увеличения доз вводимых препаратов р-ИФН или/и продолжительности терапии, ощутимого успеха не принесли. Эскалация доз и применение более интенсивных режимов введения препаратов р-ИФН вели к повышению частоты и выраженности побоч-
ных проявлений ПВТ. Поэтому стали применяться те программы лечения, которые при допустимых уровнях частоты и выраженности побочных эффектов лечения, позволяли достичь эффекта у большей части больных -их назвали "стандартными". Однако даже их применение не сняло с повестки некоторые вопросы, два из которых в тот период представлялись важнейшими.
Во-первых, применение этих программ ПВТ больным ХГВ, имеющим признаки цирроза печени (ЦП), таило в себе угрозу усугубления состояния пациентов из-за высокой частоты развития, так называемого, "цитолитического криза", обусловленного разрушением большого числа инфицированных ВГВ гепатоцитов под воздействием стимулированных ИФН цитотоксических иммуноцитов.
Во-вторых, введение препаратов р-ИФН усиливало интенсивность иммунопатологических процессов, провоцируя обострение аутоиммунных болезней. Это не позволяло широко применять их у больных с аутоиммунной патологией и у рецепиентов пересаженных органов и тканей, в том числе, у пациентов после пересадки печени и почек.
В тот период считалось, что результаты ПВТ могут быть улучшены путем применения препаратов р-ИФН в сочетании с другими противовирусными препаратами (ПВП). Первый успех в этом направлении был связан с началом применения для лечения больных ХГВ тимозина-альфа1 (Та1) - одного из гормонов тимуса, выделенного в 1975 г американским иммунологом
А.Голдштейном.
Противовирусный препарат (ПВП), производимый компанией SciClone (США) на основе химически синтезированного Tal, и называемый "тимальфазин" или "задаксин", обладает не только плеотропной иммуностимулирующей, но и высокой противовирусной активностью; при этом он практически свободен от каких-либо клинически значимых побочных эффектов.
В ряде ранее проведенных наблюдений, в том числе, проведенных с нашим участием, было показано, что применение препаратов p-ИФН в комбинации с Tal обеспечило, как минимум, три преимущества: 1) частота
устойчивого эффекта (в том числе, среди больных HBeAg-негативным ХГВ) превышала таковую при монотерапии препаратами p-ИФН, причем увеличение длительности ПВТ обеспечивало повышение ее эффективности; 2) частота устойчивого эффекта у больных ХГВ, ранее не "ответивших" на монотерапию препаратами р-ИФН, оказалась заметно выше, чем при повторной монотерапии препаратами р-ИФН; 3) побочные токсические эффекты, отмечаемые у больных, получавших такую ПВТ, ни по частоте, ни по выраженности не отличались от таковых при проведении монотерапии препаратом р-ИФН. Однако, из-за недостатка числа клинических наблюдений FDA США оставила без рассмотрения вопрос о применении Tal для лечения ХГВ на территории США [11].
Вместе с тем, надо отметить, что еще в ходе первых клинических наблюдений, проведенных в 1992-1996 гг, препарат Tal проявил высокую терапевтическую эффективность у больных ХГВ, даже при применении его в режиме монотерапии. При этом выяснилось, что по противовирусной активности Ta1 по отношению к ВГВ не уступал препаратам р-ИФН, а в отношении больных HBeAg-негативным ХГВ даже заметно превосходил их. Это обстоятельство предопределило то, что Китае, Японии и ряде стран Юго-Восточной Азии для лечения больных ХГВ до сих пор Ta1 применяется в режиме монотерапии [12].
Определенный прогресс в этиотропной терапии ХГВ наметился и после появления в 1999-2001 гг нового типа ПВП на основе ИФН - пегилированных ИФН (ПЭГ-ИФН), полученных путем химического присоединения к молекулам р-ИФН полимерной монотонной цепи полиэтиленгликоля. Этим способом на основе интрона А был создан препарат "пегинтрон", а на основе роферона-А - препарат "пегасис".
Подобная модификация обеспечила препаратам ПЭГ-ИФН ряд фармакологических преимуществ: 1) более высокую концентрацию в крови и меньшую амплитуду ее колебаний; 2) значительно более продолжительный период полувыведения; 3) большую резистентность к действию протеолитиче-
ских и иных дезинтегрирующих факторов; 4) меньшую реактогенность, низкую частоту и выраженность проявлений побочного действия и 5) меньшую антигенность и иммун-ногенность [13].
Несмотря на эти преимущества, механизм терапевтического действия препаратов ПЭГ-ИФН практически идентичен таковому у препаратов р-ИФН и натурального ИФН. После введения пациенту этих препаратов молекула ИФН постепенно высвобождается из комплекса с полиэтиленгликолем и связывается с рецепторами. На дальнейших этапах процесс индукции противовирусных эффектов под действием препаратов ПЭГ-ИФН ничем не отличается от такового при использовании препаратов р-ИФН.
Соответственно, введение препаратов ПЭГ-ИФН также не стало безупречным методом лечения - позволяя несколько повысить эффективность ПВТ и незначительно снизить ее реактогенность, оно не смогло решить ряд вопросов, которые оставались нерешенными и при лечении больных ХГВ препаратами р-ИФН. Так, их применение лишь снизило частоту развития и ослабило выраженность токсических эффектов лечения, которые по-прежнему оставались причиной отказа почти 10% больных от дальнейшего лечения. Между тем, как известно, именно приверженность пациентов лечению является одним из важных условий его успешности.
Но, главное, применение препаратов ПЭГ-ИФН не гарантировало излечения всех пациентов, и прежде всего, больных HBeAg-негативным ХГВ и ХГВ, вызванным вирусом генотипа D и даже А, а также у больных с высоким уровнем виремии и низкой активности аминотрансфераз, у больных с декомпенсированным ЦП, с рецидивом ХГВ, развившимся после трансплантации печени, и некоторых других контингентов пациентов. Соответственно, оставались значительные по численности категории больных ХГВ, у которых перспективы излечения представлялись сомнительными.
Завершая характеристику ПВТ больных ХГВ, основанную на введении им препаратов ИФН (р-ИФН или ПЭГ-ИФН), нельзя не заметить, что ВГВ, будучи чувствительным к
антивирусному действию ИФН, способен противостоять этому действию - установлен ряд молекулярных механизмов, реализуемых в процессе взаимодействия ВГВ и организма и позволяющих ВГВ, подавляя активность системы ИФН, "уклоняться" от лечебного действия ИФН [13]. Эта способность ВГВ выражена по-разному у вирусов, принадлежащих к разным генотипам (она максимальна у ВГВ генотипа D) или мутантным вариантам (особенно у HBeAg-негативного варианта). И именно эта способность ВГВ предопределяет наибольшее число неудач ПВТ, хотя они могут быть обусловлены и факторами, связанными с особенностями организма больного.
Наконец, надо иметь ввиду, что при лечении ХГВ препараты ИФН выступают лишь как противовирусные средства широкого спектра действия, способные тормозить репродукцию вирусов в инфицированных клетках, а также обеспечивать резистентность интактных клеток к проникновению в них ВГВ и, тем самым, обеспечивать отчетливый терапевтический эффект у большей части пациентов. Однако, применение препаратов ИФН для лечения больных ХГВ не обеспечивает элиминацию вируса у всех пациентов.
Поэтому, несмотря на достаточно высокую эффективность, ПВТ, основанная на применении ИФН, с точки зрения воздействия на экспрессию генома ВГВ не является достаточно обоснованной и не может считаться патогенетически адекватной [8]. Именно понимание этого момента послужило важнейшим идеологическим стимулом к поиску альтернативных средств, пригодных для этитропного лечения ХГВ.
Считается, что важнейшим стимулом к таким поискам послужили успехи в развитии подходов к этиотропной терапии ВИЧ-инфекции. Последнее было связано с тем, что ВГВ обладает собственной обратной транскриптазой (ОТ), а стратегия его генома имеет определенное сходство со стратегией геномов ретровирусов - именно поэтому ВГВ и гепаднавирусы животных объединяются в надсемейство, так называемых, "ретроидных" вирусов [14].
Поскольку первый лекарственный препарат, оказавшийся эффективным в отношении ВИЧ, - азидотимидин - подавлял активность ОТ этого вируса, начался поиск аналога этого препарата, блокирующего ОТ ВГВ. Таким ПВП оказался ламивудин (ЛАМ) [15].
Появление ЛАМ в качестве ПВП было итогом поисков препарата, пригодного для лечения больных СПИД, резистентных к действию азидотимидина. Молекула ЛАМ, являющаяся серусодержащим аналогом ци-тидинового нуклеозида, синтезирована в 1988 г Бернардом Белло из университета МакГила и Полом Нгуен-Ба из лаборатории IAF Biochem Int. (г.Монреаль). Начиная с 1993 г, ЛАМ был разрешен FDA США для примения в качестве перорального препарата для лечения больных СПИД под названиями "эпивир" или "3-TC".
Между тем, еще в 1989 г Юнг-Чи Ченг, Р.Шинази и Д.Лиотта в Йельском университете отметили, что ЛАМ подавляет репродукцию гепаднавирусов животных. Вскоре в ходе клинических испытаний случайно (при лечении больного СПИД с ХГВ) обнаружилось, что ЛАМ, ингибируя активность ОТ ВГВ, тормозит его репродукцию и вероятно может использоваться для лечения ХГВ. В 1995 г он был разрешен FDA США в качестве препарата для лечения ХГВ и с 1996 г стал применяться для лечения ХГВ в виде препарата "зеффикс" фирмы Glaxo (Англия).
ЛАМ отличался низкой реактогенностью и хорошей переносимостью пациентами, а его прием быстро снижал уровень вирусной ДНК и активность аминотрансфераз в крови, улучшал состояние больных и позитивно влиял на морфологию ткани печени. Однако, после прекращения приема ЛАМ у большинства больных репродукция ВГВ возобновлялась и терапевтический эффект исчезал. Поэтому были рекомендованы программы длительного применения ЛАМ - в течение года.
Длительный прием ЛАМ позволял получить стабильный эффект у большей части больных ХГВ, причем, частота его регистрации возрастала по мере увеличения продолжительности приема препарата. Так, после приема ЛАМ такой эффект возрастал,
в среднем, от 20% при лечении в течение 1 года до 80% - при лечении в течение 5 лет.
Однако, вскоре выяснилось, что длительный прием ЛАМ индуцирует появление мутаций в гене вирусной полимеразы, ведущих к формированию резистентности ВГВ к действию ЛАМ и, в итоге, к обострению заболевания. Частота таких мутации возрастала с увеличением используемых доз ЛАМ и, главное, по мере увеличения продолжительности лечения и в среднем достигает 25% через год и 70% через 5 лет лечения.
Причинами появления таких мутаций считаются быстрая репродукция ВГВ, ее неполная супрессия под действием ЛАМ и отсутствие "редактирующей" активности у ОТ ВГВ. Эти мутации, вместе с последующим естественным отбором резистентных к ЛАМ вирионов, носят приспособительный характер и отражают изменчивость вирусной популяции, направленной в сторону ее адаптации к действию ЛАМ.
Следует иметь ввиду, что первоначально применение ЛАМ рассматривалось лишь как дополнительная возможность лечения больных ХГВ, и в первую очередь, некоторых контингентов таких пациентов: 1) больных с противопоказаниями к назначению препаратов ИФН (больные с декомпенсированном ЦП, больные с аутоиммунной патологией или перенесшие трансплантацию органов) и 2) больных с индивидуальной непереносимостью препаратов ИФН. При этом на ЛАМ смотрели как на средство, способное стабилизировать состояние больных.
Заметим, что еще в конце 90-х гг ХХ в стало очевидным, что с помощью препаратов ИФН полностью излечить от ХГВ удается лишь часть больных. Это указывало на то, что существуют категории больных ХГВ, у которых в силу интегративного характера ВГВ-инфекции не удается добиться элиминации вируса. Исходя из этого, начало формироваться представление о том, что у таких больных целью ПВТ следует считать не элиминацию ВГВ, а предупреждение или как минимум, снижение "скорости" трансформации ХГВ в ЦП. Иными словами, задачей этиотропного лечения таких больных ХГВ является обеспечение долговременной ремиссии заболевания, которая достигается
непрерывным длительным, пусть даже пожизненным, поддерживающим лечением. Заметим, что вариант такого лечения уже в конце 90-х гг ХХ в успешно применялся при лечении больных с ВИЧ-инфекцией [15].
Однако, такое лечение может проводиться лишь ПВП, которые, применяясь на протяжении длительного периода или даже пожизненно, могут обеспечить остановку или, по меньшей мере, существенное замедление процесса формирования ЦП.
Стало очевидным, что таким ПВП мог бы стать ЛАМ, опыт применения которого показал принципиальную возможность длительного лечения больных ХГВ без препаратов ИФН. Но главным препятствием для продолжительного применения ЛАМ являлось достаточно быстрое формирование у ВГВ лекарственной резистентности.
Именно это соображение стимулировало направленый поиск синтетических ПВП, фармакологических аналогов ЛАМ, не вызывавших быстрого формирования резистентности ВГВ. Таковыми стали лекарственные препарататы, синтезированные на основе структурных аналогов нуклеози-дов/нуклеотидов и обладающие, как и ЛАМ, способностью инактивировать ОТ у ВГВ. Они были объединены под общим названием "ингибиторов обратной транскриптазы" [16].
Хронологически первым из таких лекарственных препаратов оказался "адефо-вир", а позднее появились такие препараты как "эмтрицитабин", "телбивудин", "энтека-вир" и "тенофовир". Заметим, что некоторые из этих ПВП были "заимствованы" из арсенала лекарственных препаратов, применяемых для лечения больных СПИД. Ниже мы кратко охарактеризуем эти ПВП [17, 18, 19, 20, 21, 22].
Адефовир (АДЕ) - нуклеотидный аналог аденина, был синтезирован Антонином Холи в 1996 г в Институте органической химии в . Праге и передан компании Gilead Sci.(США) для разработки препарата для лечения СПИД. Однако в 1999 г препарат не был разрешен FDA США и в дальнейшем изучался как ПВП для лечения ХГВ - последний был разрешен FDA США в 2002 г и производится под названием "хепсера". Противовирусная активность АДЕ лишь незначи-
тельно выше, чем у ЛАМ, но он способен подавлять репродукцию ВГВ, устойчивого к действию ЛАМ.
Эмтрицитабин (ЭМТ) - фторпроизводное цитидина, синтезированное в в 1996 г Д.Лиотта, Р.Шинази и В.-Б.Чои в университете Эмори (США). Учитывая близость фармакологических свойств ЭМТ и ЛАМ, он не стал использоваться как самостоятельный препарат и вместе с тенофовиром был включен в состав препарата "трувада", производимого фирмой Gilead и разрешенного FDA США в 2003 г для лечения больных СПИД. Используется для лечения ХГВ при развитии резистентности вируса к другим ПВП.
Телбивудин (ТЕЛ) - аналог тимидина, синтезированый в 1999 г в университете Монпелье (Франция) Дж.Госселином, Ж.Имбахом и М. Брайном. В дальнейшем разработку препарата вели специалисты компании Novartis (Швейцария). Разрешение на применение этого препарата FDA США было выдано в 2006 г. С того времени он выпускается под названием "себиво" фирмой Novartis (в США известен под названием "тайзека"). Противовирусная активность ТЕЛ выше, чем у ЛАМ, а риск развития резистентности меньше, чем при терапии с использованием ЛАМ. В то же время, риск развития резистентности при применении ТЕЛ выше, чем при использовании энтека-вира.
Энтекавир (ЭНТ) - структурный аналог гуанозина, был разработан специалистами компании "Bristol Myers Squibb (США) и выпускается под названием "бараклюд".
Был синтезирована еще в 1992 г и первоначально испытан на активность в отношении вирусов герпеса. В 1997-1998 гг американцы Ричард Колонно, С.Инаимо, М.Сей-фер и Дж.Яманака показали способность ЭНТ тормозить репродукцию гепадна-вирусов у сурков и ВГВ у человека. В 19982001 г наличие этой способности ЭНТ было подтверждено на группе волонтеров. В 2005 г FDA США разрешила применять ЭНТ для лечения больных ХГВ.
По противовирусной эффективности ЭНТ превосходит ЛАМ и адефовир, а его существенным преимуществом служит более низкий риск развития резистентности к лечению
и активность в отношении ВГВ, устойчивого к ЛАМ.
И, наконец, препарат тенофовир (ТЕН), представляющий собой аналог аденина и выпускаемый компанией Gilead (США) под коммерческим названием "вириад". Молекулу ТЕН, как и молекулу АДЕ, синтезировал А.Холи в 1997 г в г.Праге. Позже он и американец Энк деКлерк изучили это вещество в качестве основы препарата для лечения СПИД - последний был разрешен FDA США в 2001 г. В дальнейшем ТЕН был изучен и в качестве средства для лечения ХГВ -в этом качестве FDA США разрешила его применение в 2008 г.
ТЕН имеет наиболее высокую противовирусную активность и одинаково эффективен как у первичных больных, так и у больных, ранее лечившихся ЛАМ, в том числе, у больных с резистентностью к ЛАМ.
Следует помнить, что, отличаясь по химической структуре и фармакологическим свойствам, эти ПВП имеют ряд общих свойств. Все они хорошо переносятся больными и свободны от клинически существенных побочных эффектов даже при длительном применении.
Они не стимулируют иммуноопосредо-ванный цитолиз инфицированных гепатоци-тов и потому практически не иницируют ци-толитические кризы. Они могут использоваться для лечения больных, имеющих уже развившийся ЦП, а также у больных, у которых стимуляция иммунной системы нежелательна, например, после трансплантаций.
Противовирусное действие этих ПВП сопоставимо с таковым или даже превосходит его у препаратов ПЭГ-ИФН и наиболее высоко при лечении HBeAg-негативного ХГВ. Но остановка их приема после непродолжительного курса ПВТ у большинства больных ведет к рецидиву болезни. Поэтому главным фактором, определяющим эффективность такого лечения, является его длительность -чем длительнее ПВТ, тем лучше ее отдаленные результаты.
На лечение этими препаратами "отвечают" около 80% первичных больных ХГВ, тогда как при лечении препаратами ПЭГ-ИФН этот показатель почти в 2 раза ниже. Более того, "ответ" на лечение этими
препаратами развивается гораздо быстрее и значительно более выражен, чем при лечении ПЭГ-ИФН.
В то же время, эти ПВП, в отличие от препаратов ИФН, в большей или меньшей степени, не лишены одного, но весьма серьезного недостатка - их продолжительное использование может приводить к формированию лекарственной устойчивости ВГВ, которая может стать причиной обострения заболевания. При этом, частота развития устойчивого терапевтического эффекта определяется продолжительностью лечения, однако последняя ограничивается достаточ-
Значение этого показателя особенно велико потому, что сегодня среди перечисленных выше ПВП выделяют препараты "первой" линии, которые при необходимости (при возникновении резистентности) в процессе ПВТ могут быть заменены на препараты "второй" линии. Возможность такой замены одного ПВП на другой позволяет на протяжении нескольких лет избегать негативных последствий мутационного процесса, лежащего в основе снижения эффективности ПВТ.
Однако, в силу существования возможности развития перекрестной лекарственной устойчивости ВГВ к нескольким ПВП, следует учитывать возможность смены конкретного ПВП. Так, к примеру, ТЕЛ не может использоваться для лечения больных с устойчивостью к ЛАМ и потому должен быть использован на "первой" линии.
Оценивая перспективы применения пероральных ПВП, отметим, что сегодня можно говорить о том, что главным показателем их антивирусной активности является быстрота снижения вирусной нагрузки у пациента, принимающего данный препарат.
но быстрым формированием устойчивости ВГВ к данному ПВП.
Способность ПВП инциировать такие мутации выражают с помощью показателя, называемого "генетическим барьером" и определяемого числом мутаций, необходимых для формирования устойчивости к конкретному ПВП. Чем ниже "генетический барьер" препарата, тем быстрее его применение приведет к развитию к нему резистентности ВГВ [16, 23]. Ниже в таблице приведены данные, позволяющие сравнить противовирусную активность и генетический барьер у разных ПВП.
Последнее связано с тем, что можно считать установленным, что именно вирусная нагрузка является одним из существенных и независимых показателей отдаленного прогноза ХГВ, т.е. степени риска возникновения рака печени даже при отсутствии ЦП, в том числе, при отсутствии HBeAg и нормальной активности аминотрансфераз, а также вероятности "обратного" развития фиброза печени при достижении авиремии при длительном применения ПВП [24].
Именно поэтому важнейшим направлением профилактики прогрессирования ХГВ до ЦП и даже развития ее рака сегодня считается стойкое подавление вирусной нагрузки путем приема ПВП. При этом, высказано мнение о том, что залогом профилактики резистентности ВГВ к ПВП является максимально быстрое достижение авиремии. В силу этого соображения, принято для лечения больных ХГВ отдавать предпочтение тем ПВП, которые позволяют быстро снизить вирусную нагрузку до неопределяемого уровня [25]. Таковыми являются ЭНТ и ТЕН,
Появление реальной перспективы многолетнего применения пероральных ПВП привело к появлению такой категории, как
Таблица. Сравнительная характеристика пpотивовиpусных препаратов _(по И.Г.Бакунину, 2010)_
Антивирусный препарат Антивирусная активность Генетический барьер
Ламивудин средняя низкий
Адефовир средняя высокий
Телбивудин высокая низкий
Энтекавир высокая высокий
Тенофовир высокая высокий
"сдерживающая терапия", под которой понимают непрерывный многолетний и часто пожизненный прием ПВП, обеспечивающий долговременную ремиссию ХГВ. Важным достоинством такой терапии является ее способность эффективно предотвращать прогрессию болезни как при HBeAg-позитивных, так при HBsAg-негативных вариантах ХГВ, причем на фоне лечения у части больных происходит обратное развитие фиброза [25].
Характеризуя особенности разных групп лекарственных ПВП, нашедших применение для лечения больных ХГВ, нельзя не отметить, что к началу второго десятилетия нашего столетия на основе представления о выраженном клинико-патогенетическом полиморфизме ВГВ-инфекции сложилась доктрина лечения ХГВ, предусматривающая 2 подхода к проведению ПВТ, существенно отличающихся друг от друга не только по продолжительности и спектру применяемых ПВП, но и по конечным целям. Именно поэтому эти подходы называют "стратегиями" ПВТ [26].
Первая стратегия ПВТ, сформировавшаяся еще в 80-е гг ХХ в, основана на представлении о том, что ВГВ в организме больного ХГВ при ПВТ может в принципе быть уничтожен, а больной излечен. Поэтому эта стратегия направлена на эрадикацию ВГВ из организма и осуществляется посредством введения пациентам на протяжении конкретного (достаточно длительного, но ограниченного) промежутка времени различных препаратов ИФН или Tal.
Вторая стратегия ПВТ строится на данных о том, что полное и достаточно быстрое уничтожение ВГВ возможно лишь у части больных. Поэтому эта стратегия направлена на максимально возможное подавление интенсивности репродукции ВГВ до уровня, обеспечивающего существенное замедление "трансформации" ХГВ в ЦП. Цель данной стратегии - получить как можно более продолжительную клинико-
морфологическую ремиссию заболевания посредством неопределенно длительного многолетнего (возможно, пожизненного) приема ПВП из группы аналогов нуклеози-дов [27].
Выбор той или другой стратегии лечения предопределяется целым рядом показателей, характеризующих особенности развития болезни и параметров патологического процесса и особенностей организма, определяющих вероятность достижения ожидаемого результата при использовании каждой из двух стратегий, и в определенной степени зависит от экономических соображений.
Эффективность первой стратегии ПВТ, опыт применения которой насчитывает около 40 лет, может считаться в достаточной степени оцененной. При этом, ее осуществление требует меньших затрат на ныне доступные препараты ИФН, но ее проведение сопряжено с необходимостью регулярно делать инъекции и сопровождается побочными эффектами, порой трудно переносимыми больными.
Терапевтические возможности второй стратегии ПВТ пока оценены лишь частично, а ее применение требует ответов на ряд вопросов в силу того, что отдаленные (10 лет и более) результаты, подтверждающие безопасность длительного приема ПВП, пока не получены. В то же время, вторая стратегия лечения не предполагает периодические инъекции и редко сопровождается тяжелыми побочными действиями, однако ее продолжительное проведение сопряжено с большими финансовыми затратами на постоянное приобретение ПВП.
Кроме того, применение второй стратегии ПВТ уже позволило достичь вполне определенных успехов в лечении ХГВ, и в первую очередь, у тех категорий больных ХГВ, лечение которых с использовании первой стратегии оказалось малоэффективным. В частности, ее проведение позволяет, как минимум, снизить показатели летальности у больных за счет снижения частоты развития прогредиентных форм ХГВ и сокращения риска возникновение рака печени у лиц с непрогредиентными формами ВГВ-инфекции, а также повысить качество жизни пациентов. И, наконец, применение второй стратегии представляется предпочтительным при лечении больных с сопутствующими заболеваниями (например, онкологическими заболеваниями), способными ограничивать применение препаратов ИФН и т.д.
Касаясь же экономических соображений при выборе стратегии лечения, вновь отметим, что стоимость длительной ПВТ, проведенной с использованием оригинальных пероральных ПВП, пока заметно превосходит стоимость ПВТ, проведенной препаратами ПЭГ-ИФН, и во много раз стоимость ПВТ, проведенной генерическими препаратами р-ИФН, которые сегодня не исключены из списка средств, пригодных для лечения больных ХГВ.
Учитывая это обстоятельство, нетрудно согласиться с мнением ведущих специалистов и совпадающей с ним рекомендацией экспертов ВОЗ о том, что при дефиците финансирования лечения больных ХГВ со стороны государства, целесообразно первоначально использовать менее дорогие препараты ИФН, обеспечивающие излечение, как минимум, части пациентов - последние в дальнейшем не будут нуждаться в ПВТ [10, 28]. При этом ПВТ более дорогими пероральными ПВП должна назначаться лишь тем больным, у которых предшествующая ПВТ препаратами ИФН оказалась неэффективной или невозможной, а также больным с противопоказаниями для назначения препаратов ИФН.
Экономическая целесообразность этого подхода состоит в том, что более дорогие ПВП будут использоваться для лечения только тех больных, которых не удалось излечить с использованием менее дорогих ПВП. Это значит, что первоначально должна применяться первая стратегия ПВТ, а после ее завершения - вторая стратегия. Иначе говоря, ПВТ первичных больных ХГВ всегда должна начинаться с назначения препаратов ИФН: ПЭГ-ИФН или р-ИФН [29].
К изложенному выше следует добавить и то, что в настоящее время продолжаются клинические исследования, посвященные оценке эффективности третьей стратегии лечения ХГВ, основанной на применении ПВП с разными механизмами действия, в первую очередь, препаратов ИФН в комбинации с ПВП из группы аналогов нуклеозидов.
Отметим, что еще в середине 90-х гг ХХ в в целом ряде клинических наблюдений ПВТ, проводимая двумя ПВП, оказалась эффективнее терапии, проводимой теми же
препаратами, но применяемыми в отдельности. Тогда же было показано, что повысить эффективность лечения больных удавалось, используя комбинации двух (р-ИФН и ЛАМ, p-ИФН и Tal, ЛАМ и Tal и др) или даже трех разных ПВП [11, 27].
Ныне продолжается поиск приемлемых вариантов комбинированного лечения больных ХГВ препаратами ПЭГ-ИФН и ПВП из группы нуклеозидных аналогов. Эти исследования имеют особое значение для разработки программ ПВТ больных, не ответивших на лечение этими ПВП, использованными в режимах монотерапии.
Теоретически целесообразность комби-нированнного применения разных ПВП из группы аналогов нуклеозидов может ставиться под сомнение из-за того, что все они реализуют свое действие как ингибиторы ОТ ВГВ. Однако перспективность изначального одновременного применения двух и даже трех таких ПВП все еще систематически не исследовалась. При этом есть основания полагать, что применение комбинации 2-х и особенно 3-х ПВП с ранних стадий ХГВ может обеспечить минимизацию риска развития лекарственной устойчивости ВГВ, а при лечении ХГВ, вызыванным лекарственно-устойчивыми штаммами ВГВ, может повысить эффективность повторной ПВТ. Эти же комбинации могут оказаться полезными и для начальной терапии у больных ХГВ с де-компенсированным ЦП и после трансплантации печени, так как это обеспечивает минимальный риск развития резистентности и, соответственно, обострения заболевания.
В этом контексте уместно отметить, что в современных международных рекомендациях по лечению больных ХГВ рассматривается возможность, как минимум, добавления второго ПВП в процессе лечения одним ПВП. Так, в частности, рекомендуется при обнаружении резистентности к ЛАМ добавить ТЕН или АДЕ, при резистентности к ТЕЛ добавить ТЕН или АДЕ, а при резистентности к АДЕ - добавить второй ПВП, при условии низкого риска возникновения перекрестной резистентности [ 16, 24].
Изложенное позволяет предполагать, что комбинированная ПВТ больных ХГВ препаратами разного механизма действия несо-
мненно имеет определенные перспективы. Так, большие надежды на принципиальное улучшение ситуации с ПВТ больных ХГВ появились после публикации в 2015 г сообщения австралийцев М.Пеллигрини и Г.Эбертрса о том, что при приеме ЭНТ в комбинации с созданным в США противоопухолевым препаратом "биринапант", блокирующим различные ингибиторы апоптоза, частота элиминация ВГВ из организма резко возрастает. Высказывается мысль о том, что вопрос об эффективном лечении хронической, в том числе, интегративной ВГВ-инфекции может быть решен путем применения ПВП в комбинации с агентами, "включающими" апоптоз инфицированных ВГВ клеток [30].
Таким образом, подводя итоги изложенному выше, можно прийти к выводу о том, что за минувшие 40 лет развития методов этиотропной терапии больных ХГВ, удалось достичь существенных успехов и, пользуясь ныне существующим рессурсом средств фармакотерапии, можно оказать помощь значительной части этих больных. Ожидаемо, что дальнейшие изыскания позволят найти возможности для увеличения доли тех пациентов, которые благодаря ПВТ смогут полностью восстановить свое здоровье. ЛИТЕРАТУРА
1. Мамедов М.К., Саилов М.Д. Вирусные гепатиты / Под ред. М.И. Михайлова, Баку: Билик, 1993, 208 c.
2. Михайлов М.И., Мамедов М.К. К соракале-тию открытия "австралийского" антигена. // Ж. микробиол.эпидмиол. иммунобиол, 2004, N.5, c.119-124
3. Ferenci P. Historical treatment of chronic hepatitis B and C. // Gut, 1993, р.69-72
4. Koff R. Viral hepatitis. NY.: J.Wiley & Sons, 1978, 242 p.
5. Мамедов М.К., Шап^о Б.Я. Лечение тpансфузионных вкусных гепатитов pекомби-нантным альфа- интеpфеpоном / Под pед.М.В.Hевского. Ташкент: Юлдыз, 1999, 100 с.
6. Cantell K. The story of interferon. The up and downs in the life of a scientist. London: World Sci. Publ., 1998, 188 p.
7. Еpшов Ф.И., Киселев О.И. Интеpфеpоны и их индуктоpы (от молекул до лекаpств) М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005, 356 c.
8. Мамедов М.К., Кадырова А.А. О механизмах реализации терапевтического действия ле-
карственных препаратов, используемых для этиотропного лечения больных хроническим вирусным гепатитом С. // Биомедицина, 2015, N.2, c.3-8
9. Мамедов М.К., Кадырова А.А., Ганиев М.М. Современные препараты альфа-интерферонов и их применение в клинической медицине. // Азерб. фармацевтический журнал, 2004, N.2, c.36-39
10. Мамедов М.К., Кадырова А.А., Гидаятов А.А., Дадашева А.Э. Нагиева Н.М. Лекарственные препараты рекомбинантного альфа-интерферона в лечении больных хроническим вирусным гепатитом В. Методические рекомендации. Баку, 2015, 31 с.
11. Нагиева Н.М., Дадашева А.Э., Сафарова С.С., Мамедов М.К. Опыт применения задаксина и включающих его комбинированных программ лечения больных вирусными гепатитами в Азербайджане. // Здоровье, 2015, N.2, c.147-152
12. Мамедов М.К., Ахмедбейли Х.Ф., Дадашева А.Э., Кадырова А.А. Результаты комбинированного лечения больных хроническим гепатитом В тимозином-альфа1 и ламивудином. // Мир вирусных гепатитов, 2005, N.1, с.9-10
13. Мамедов М.К., Кадырова А.А. Ин-терфероны и их применение в клинической медицине. М.: Кристалл, 2005, 288 с.;
14. Львов Д.К., Шахгильдян И.В. Гепатит В. / Руководство по вирусологии. Под ред. Д.К.Львова. М.: МИА, 2013, с.672-681;
15. Мамедов М.К., Кадырова А.А. Этиотроп-ная терапия СПИД - успехи, проблемы и перспективы. // Биомедицина, 2007, N.2, с.35-40;
16. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. М.: ГЕОТАРМедицина, 2010, 288 с.;
17. Textbook of drug design and discovery. Eds. E. De Clerk et al. NY: CRC Press, 2008, p.393-418
18. Gosselin G. Telbivudin - from discovery of its activiy to market drug (Tyzeka, Sebivo) for the treatment of chronic hepatitis B. // Hamdan Med. J., 2014, v.75, p.55-64
19. Tang H., Grifin J., Innaimo S. et al. The discovery and development of a potential antiviral drug, Entecavir, for treatment of chronic hepatitis B. // J.Clin. Transl. Hepatology, 2013, N.1,p.51-58;
20. de Clerk E. Milestones in the discovery of antiviral agents: nucleosides and nucleotides. // Acta Pharmaceut. Sinca B, 2012, v.2, p.536-548
21. de Man R. Safety and eficacy of oral entecavir given in patients with chronic B hepatitis infection. // Hepatology, 2001, v.34, p.578-582
22. Kyin-Hwan K., Nam Do K. Discovery and development of anti-HBV agents and their resist-ence. // Molecules, 2010, v.15, p. 5878-5908
23. Мамедов М.К., Кадырова А.А., Дадашева А.Э. Лекарственная резитентность вирусов гепатита В и иммунодефицита человека и методы ее лабораторной индикации. // Современные достижения азрбайджанской медицины, 2009, N.1, c.29-32
24. Бакулин И.Г. Противовирусная терапия хронического гепатита В: состояние проблемы, алгоритмы лечения. // Современные медицинские технологии, 2010, N4, c.76-79
25. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. Geneve, 2105, 134 p.
26.Мамедов М.К. Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В: клинико-патогенетический полиморфизм хронического гепатита В, как причина плюрализма стратегии ведения и лечения больных. // Биомедицина, 2012, N.2, c.3-13
27. Мамедов М.К. Успехи, проблемы и перспективы этиотропной терапии больных хроническим гепатитом В. // Современые достижения азрбайдж. медицины, 2012, N.1, c.3-12
28. Wiersma S., McMahon B., Pawlotsky J. et al. Treatment of chronic hepatitis B virus infection in
resource-constrained settings: expert panel consensus. // Liver International, 2011, v.31, p.755-761
29. Нагиева Н.М., Мамедов М.К. О перспективах преемственного примнения двух стратегий этиотропного лечения больных хроническим гепатитом В.// Биомедицина, 2015, N.4, c.57-58;
30. Lucifora J., Trepo C. Hepatitis: after HCV cure, HBV cure? // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2015, v.13, p.375-378. SUMMARY
About drug means for chronic viral hepatitis B etiotropic treatment and its therapeutic action realisation mechanisms M.Mamedov, A.Kadyrova
The review is summarized basic information reflected development of views to approaches to antiviral therapy of chronic hepatitis B patients and characterised main advantages and lacks of different antiviral drugs applicated for this purpose during 40 last years.
_Поступила: 25.12.2015
Таргетная терапия рака поджелудочной железы
Д.А. Алиев, Р.С. Зейналов, И.Н. Мусаев
Национальный центр онкологии, г.Баку
Во всём мире рак поджелудочной железы (РПЖ) остается основной причиной смерти от злокачественных опухолей - примерно четверть миллиона людей каждый год умирают от этой болезни. Кроме того, в развитых странах мира заболеваемость ежегодно увеличивается примерно на 2%. При первичной диагностике почти у половины пациентов выявляется метастатическая форма заболевания, у 35%- местно-неоперабельное состояние и только лишь 20% больных имеют потенциально резектабельную форму РПЖ. 5-летняя выживаемость больных с РПЖ составляет менее 5%. Все эти неутешительные статистические данные подчеркивают необходимость поиска более эффективных методов лечения на основе таргетной терапии и стратегий, которые могут улучшить качество жизни пациентов.
К настоящему времени, гемцитабин все еще остается основным цитостатиком для лечения пациентов с распространенным РПЖ. Гемцитабин обеспечивает лишь незначительное преимущество в выживаемости больных. Медиана выживаемости пациентов при использовании гемцитабина составляет 5,5-6 месяцев, с 1-летней выживаемостью менее чем 20%. Эффективность гемцитабина подтверждена и при адъювантном лечении. Основные преимущества этого препарата -простота использования, благоприятный профиль токсичности и улучшение клинических симптомов у четверти пациентов.
За последние 10 лет предпринимались попытки улучшить результаты лечения больных РПЖ путем сочетания гемцитабина с другими цитотоксическими агентами, которые так и не увенчались особым успехом.
