CC BY
9
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В: клинико-патогенетический полиморфизм хронического вирусного гепатита В, как причина плюрализма стратегии ведения и лечения больных
М.К.Мамедов
Национальный центр онкологии, г.Баку
С точки зрения большинства клиницистов, занятых лечением больных хроническим гепатитом В (ХГВ), важнейшей особенностью этого заболевания считается необычайно широкий выраженный клинико-пато-генетический полиморфизм, в основе которого лежит мультивариантность естественной эволюции и исходов хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ) [1].
Особо подчеркнем, что сегодня именно эта особенность ХГВ остается важнейшим препятствием на пути к разработке единой унифицированной стратегии противовирусной терапии (ПВТ) больных ХГВ, а современная доктрина лечения этих больных предусматривает применение в отношение этих больных двух подходов использования противовирусных препаратов (ПВП), существенно отличающихся друг от друга не только по целям, но и продолжительности и спектру используемых ПВП и потому часто называемых "стратегиями" ПВТ [2].
Учитывая исключительно важное значение проблемы рационального и научно обоснованного применения этих стратегий ведения и лечения больных ХГВ, в настоящем сообщении, адресованном в первую оечредь практическим врачам, мы, кратко остановившись на истоках формирования и развития каждой из этих стратегий, рассмотрим основное содержание современной концепции ПВТ, применяемой при ХГВ.
В первую очередь, отметим, что теоретические основы первой в хронологическом от-
ношении стратегии ПВТ больных ХГВ были заложены еще в начале 80-х гг ХХ в на основе опубликованных в тот период данных о том, что ХГВ можно излечить, вводя больным на протяжение нескольких месяцев препараты природного или рекомбинантного человеческого интерферона (ИФН) [3].
Идеологическая основа этой стратегии ПВТ хорошо согласовывалась с устоявшимися взглядами на этиотропное лечение инфекционных заболеваний, поскольку используемый курс лечения при ХГВ имел четко очерченную во времени продолжительность и вполне конкретную конечную цель - элиминацию ВГВ из организма [4]. Соответственно, ХГВ по традиции рассматривался как хроническое прогрессирующее, но в принципе курабельное инфекционное заболевание [5].
В то же время, в ходе клинических наблюдений выяснилось, что у части больных ХГВ после успешно проведенной ПВТ развивались рецидивы и, в итоге, частота стойкого эффекта после применения препаратов ИФН у больных ХГВ, в среднем, не превышала 40%.
Кроме того, такая терапия часто сопровождалась широким спектром побочных эффектов, которые в части случаев носили тягостный и труднопереносимый больными характер и не позволяли завершить курс лечения. Однако, несмотря на это, в силу отсутствия альтернативных методов лечения ХГВ, применение препаратов ИФН продолжалось [6].
Таблица. Предикторы лучшей курабельности ХГВ
Параметры пациентов возраст менее 40 лет; женский пол, принадлежность к европеоидной расе; низкий индекс массы тела; отсутствие в анамнезе алкоголизма; наличие в анамнезе недавно перенесенного клинически манифестного острого гепатита В; инфицирование ВГВ уже в зрелом возрасте
Параметры болезни отсутствие гистологических признаков цирроза печени; умеренно повышенная активность аминотрансфераз и гамма-глутаминтранспертидазы; инфицирование не ранее, чем за 3-4 лет до момента начала ПВТ
Параметры инфекции наличие в крови HBeAg или апи-НВе; низкая вирусная нагрузка; относительно низкий уровень билирубина в крови; высокий уровень в крови циркулирующих иммунных комплексов; отсутствие серологических маркеров инфицирования вирусами других гепатитов и ВИЧ
При этом, в клинических условиях пpедпpинимались эмпирические попытки повышения эффективности такого лечения путем эскалации вводимых доз пpепаpатов ИФН, применения pежимов их более частого и более продолжительного введения, а также тактики иммунного "pикошета". Однако эти подходы, повышая частоту pегистpации пpизнаков непосpедственного pезультата ПВТ, позволили лишь незначительно повысить ее конечную эффективность [2]. Вместе с тем, эти наблюдения сыграли важную pоль в осознании зависимости pезультатов ПВТ от целого pяда особенностей как самих пациентов, так и заболевания и вызвавшего его вируса.
В частности, именно в ходе этих наблюдений были не только определены оптимальные дозы пpепаpатов ИФH и продолжительность ПВТ, при котоpых при минимальных побочных эффектах лечения отмечался наиболее стабильный теpапевтический эффект, но и pазpаботан комплекс объективных (биохимических, вирусологических и морфологических) кpитеpиев оценки этого эффекта, широко используемых и сегодня.
Кроме того, анализ и обобщение клинического матеpиала, полученного в этих наблюдениях обнаpужил, что частота pегистpации тепеpапевтического эффекта ПВТ зависела от целого pяда паpаметpов, хаpактеpизующих как самих пациентов, так и особенности инфекции.
В итоге были эмпиpически идентиф-цированы, так называемые "пpедиктоpы лучшей куpабельности" или "ответа на лечение" (therapy response predicters) - каждый их пpедиктоpов являлся фактором, наличие ко-
тоpого в опpеделенной степени повышало эффективность ПВТ [7]. В таблице представлены те основные пpедиктоpы, которые были идентифицированы уже в начале 90-х гг дошлого века.
"Откpытие" пpогностической pоли пpедиктоpов куpабельности показало, что больные ХГВ гетеpогенны не только в отношение клинико-патогенетических фоpм и стадий болезни и степени выраженности патологического пpоцесса в печени, но и преморбидных особенностей их организма и его состояний. Стало очевидным, что такая гетерогенность является одной из причин различной эффективности одних и тех же программ лечения у разных больных.
Надо отметить, что с 1993 г для лечения больных ХГВ начала использоваться комбинированная ПВТ, которая наряду с препаратами включала ламивудин (ЛАМ) - структурный аналог пиримидинового нуклеозида, ранее нашедший применение в лечении больных с ВИЧ-инфекцией. Однако и комбинированная ПВТ обеспечила лишь незначительное увеличение частоты регистрации стабильного лечебного эффекта и не позволила принципиально изменить ситуацию к лучшему. В итоге, возможности ПВТ по-прежнему оставались ограниченными [8].
Отметим, что надежды, возлагавшиеся на препараты пегилированных ИФН (ПЭГ-ИФН), как на средство, способное повысить эффективность ПВТ больных ХГВ, не оправдались - уже в ходе проведенных в самом конце 90-х гг клинических испытаний выяснилось, что с их помощью удается лишь незначительно повысить эффективность ПВТ
К концу 90-х гг ХХ в было признано, что этиотропное лечение (в том числе, включающее применение ЛАМ) даже "идеальных" пациентов, т.е. имеющих "полный набор" предикторов курабельности может лишь повысить шансы на получение стабильного терапевтического эффекта, но не гарантирует их полное излечение [10].
На этой основе стало формироваться представление о том, что возможности ПВТ препаратами ИФН или ПЭГ-ИФН, применяемых даже в комбинации с ЛАМ ограничены неким "барьером", позволяющим получить стабильный терапевтический эффект в форме элиминации ВГВ и развития серокон-версии HBsAg на anti-HBs, в среднем, не более, чем у половины больных ХГВ, получивших такую ПВТ.
При этом среди причин недостаточно высокой эффективности ПВТ рассматривались: 1) возможность интеграции вирусной ДНК с геномом инфицированных клеток и ее присутствие в ядрах гепатоцитов в высокоустойчивой форме сверхскрученной ковалент-но замкнутой молекулы (сссDNA); 2) репродукция и персистенция ВГВ в тканях, малодоступных для проникновения антител, ИФН и ЛАМ и 3) индивидуальное несовершенство развития иммунного ответа, неспособного эффективно ограничивать репродукцию ВГВ [11].
Принив во внимание практическую невозможность с помощью существующих средств устранить эти причины, многие исследователи пришли к заключению о том, что добиться полной эрадикации ВГВ у всех больных ХГВ с помощью ПВТ на основе препаратов ИФН едва ли возможно. Это означало, что такая терапия может обеспечить выздоровление лишь части этих больных, а примерно у половины больных перспективы ее применение представляются сомнительными.
При этом, выяснилось, что к важнейшими категориями таких больных являются больные HBeAg-негативным ХГВ и ХГВ, вызванным ВГВ генотипа D и даже А, а также больные с высоким уровнем виремии и низкой активности сывороточных ами-нотрансфераз [12].
Кроме того, в силу того, что любые препараты ИФН оказывают иммунотропное воздействие, указанная стратегия ПВТ оказалась неприемлемой при лечении больных с декомпенсированным циррозом печени (ЦП), больных с рецидивами ХГВ, развившимися после трансплантации печени и больных с аутоиммунной патологии. И наконец, при длительном применении препаратов ИФН ощутимо повышался риск развития побочных токсических эффектов лечения, что в принципе лимитировало продолжительность лечения этими препаратами и, в первую очередь, у достаточно многочисленной группы пациентов с относительными и особенно абсолютными противопоказаниями к назначению препаратов ИФН [13].
С учетом этих обстоятельств становилось все очевиднее, что ПВТ на основе препаратов ИФН характеризуется ограниченностью не только эффективности, но и области применения. Признание этого факта указывало на необходимость разработки такой стратегии ПВТ, которая позволила бы лечить тех больных ХГВ, которых имели низкие шансы на излечения препаратами ИФН [14, 15].
Однако в конце ХХ в единственную альтернативу интерферонотерапии больных ХГВ мог составить пероральный прием ЛАМ в режиме монотерапии - первоначально такое лечение, считавшееся паллиативным, проводилось, в основном, лишь пациентам с признаками начавшегося ЦП, которым введение препаратов ИФН было противопоказано из-за угрозы быстрого развития печеночной недостаточности.
Накопленный к этому моменту опыт такой терапии показывал, что при регулярно приеме ЛАМ у значительной части больных происходило быстрое снижение уровня вирусной ДНК и нормализация активности аминотрансфераз и состояния больных [16].
Вместе с тем, эффект сохранялся только на фоне приема ЛАМ, а вскоре после прекращения приема ЛАМ терапевтический эффект у значительной части пациентов быстро утрачивался. Потому для сохранения устойчивого эффекта приходилось использовались программы длительного (многомесячного)
применения ЛАМ [17].
Длительный прием ЛАМ позволял получить стабильный эффект у части больных ХГВ, причем, величина последней возрастала по мере увеличения продолжительности приема препарата. Так, после приема ЛАМ такой эффект возрастал, в среднем, от 20% при лечении в течение 1 года до 50% при лечении в течение 5 лет. При этом, примерно у половины пациентов, в том числе, у больных, не "ответивших" на прием ЛАМ, уже через год было отмечено улучшение гистологической картины ткани печени. Такое действие ЛАМ, вместе с отсутствием у него реакто-генности и способности вызывать серьезные побочные токсические эффекты, позволяло использовать его, в первую очередь, в качестве ПВП, применение которого обеспечивало замедление трансформации хронического гепатита в ЦП [18].
Однако широкому и длительному применению ЛАМ в упомянутом качестве препятствовало то, что его продолжительный прием индуцировал мутации в гене вирусной поли-меразы, приводящие к формированию резистентности ВГВ к действию ЛАМ и резкому снижению терапевтического эффекта, а в итоге, к обострению заболевания. Частота возникновения таких мутации возрастала с увеличением используемых доз ЛАМ и, главное, по мере увеличения продолжительности лечения - в среднем она составляла 10% уже через 6 месяцев лечения и достигала 70% через 5 лет лечения [9].
Появление клинико-лабораторных признаков развития резистентности к ЛАМ и, главное, возрастание вирусной нагрузки в процессе лечения, ставило серьезный вопрос о прекращении лечения или же о его продолжении с надеждой на элиминацию ВГВ, но с риском развития обострений заболевания, в том числе, более агрессивных и устойчивых к ПВТ.
В связи с изложенным выше, необходимо подчеркнуть, что опыт применения ЛАМ имел важное идеологическое значение в дальнейшем развитии подходов к ПВТ больных ХГВ, поскольку именно на его основе стало формироваться представление о воз-
можности снижении интенсивности происходящих в печени патологических процессов и снижении риска формирования ЦП и, по всей вероятности, рака печени, с помощью продолжительной лекарственной терапии средствами, обеспечивающими стойкое подавление репродукции ВГВ в печени [14].
В частности, этот опыт показал, что при наличии фармакологических аналогов ЛАМ, обладавших менее выраженной способностью инициировать формирование лекарственной устойчивости ВГВ, на основе их длительного применения может быть создана новая весьма перспективная стратегия ПВТ больных ХГВ, основанная на длительном, а возможно пожизненном, приеме этих препаратов, который сможет обеспечить улучшение гистологических изменений в печени и остановку или, по меньшей мере, существенное замедление процесса формирования ЦП и, таким образом, увеличение продолжительности жизни больных ХГВ [19, 20, 21].
Первым из таких аналогов ЛАМ стал адефовир, клинические испытания которого начались в 1998 г. Этот ПВП обладал противовирусной активностью, не уступающей таковой у ЛАМ, но индуцировал развитие лекарственной устойчивости значительно медленнее ламивудина, что и составляло его важнейшее достоинство [9].
Появление адефовира не только стимулировало дальнейший направленый поиск синтетических ПВП, активных в отношение ВГВ и свободных от недостатков ЛАМ и, главное, не вызывавших быстрого формирования резистентности ВГВ к этим ПВП, но и позволило сформулировать основные теоретические положения "новой" стратегии ПВТ больных и конкретно очертить ее цели и задачи.
Теоретическое подоплека такой стратегии может быть выражена четырмя основными положениями.
1. Существуют, категории больных ХГВ, у которых добиться элиминации ВГВ и излечения (подтвержденных сероконверсией HBsAg на anti-HBs) с помощью ПВТ препаратами ИФН (в том числе, препаратами
ПЭГ-ИФН) в настоящее время практически не представляется возможным, а также категории больных ХГВ, для лечения которых этими же препаратами имеет серьезные противопоказания.
2. У больных ХГВ при отсутствии эти-отропного лечения отмечается более или менее быстрое прогрессирование ХГВ, которое может привести к развитию печеночной недостаточности, а в обозримом будущем - ЦП и, возможно, гепатоцеллюлярного рака печени.
3. Продолжительный беспрерывный прием пероральный ПВП, способных подавлять репродукцию ВГВ и сохранять ее интенсивность на минимальном уровне. Благодаря этому значительно замедляется развитие иммуно-воспалительного, дезин-тегративно-некротического и фиброзно-цирротического процессов в печени, что становиться основой продолжительной клини-ко-морфологической ремиссии болезни, снижения показателя летальности среди больных ХГВ и длительного сохранения качества их жизни на премлемолм уровне.
4. Длительное (в на протяжение нескольких лет) и беспрерывное проведение такой ПВТ, обеспечивающей постоянное подавление репролукции ВГВ в организме у части больных ХГВ может, в итоге, обеспечить элиминацию вируса и выздоровление.
Обоснованность теоретических положений "новой" стратегии ПВТ получила подтверждение после появления новых ПВП, пригодных для проведения такого лечения. Таковыми стали синтезированные на основе структурных аналогов нуклеозидов/нуклео-тидов. В 2005-2006 гг с этой целью начали применяться "энтекавир" и "телбивудин", а в дальнейшем "тенофовир", "клевудин" и "эмтрицитабин" [2, 22].
Все эти ПВП характеризуются высокой избирательностью действия, и вытекающими из этого отсутствием клинически существенных побочных эффектов даже при многолетнем применении, а также хорошей переносимостью и удобством перорального приема.
Они не стимулируют иммуноопосредо-
ванный цитолиз инфицированных гепатоци-тов и потому практически не иницируют ци-толитические кризы и могут использоваться для лечения больных с уже развившимся ЦП и у больных, ранее перенесших трансплантации.
Выраженность противовирусного
действия этих ПВП сопоставима с таковой у препаратов ПЭГ-ИФН и более высока при лечении HBeAg- негативного ХГВ. На эти ПВП "отвечают" более, чем две трети первичных больных ХГВ, тогда как при их лечении препаратами ПЭГ-ИФН этот показатель почти в 2 раза ниже. Более того, "ответ" на лечение этими ПВП развивается гораздо быстрее и значительно более выражен, чем при лечении ПЭГ-ИФН.
Вместе с тем, обладая более высокой, чем у ЛАМ, противовирусной активностью, тем не менее, эти ПВП, используясь для лечения больных ХГВ, как и ЛАМ, не обеспечивают получение устойчивого во времени вирусологического ответа, а главным фактором, определяющим эффективность такого лечения является его продолжительность. Поэтому для достижения такого эффекта все эти ПВП должны применяться неопределенно долго - прекращение их приема у большинства больных ведет к рецидиву болезни.
При этом "новые" ПВП выгодно отличаются от ЛАМ значительно менее выраженной способностью инициировать развитие лекарственной резистентности ВГВ и, соответственно более медленной утратой эффективности в процессе длительного применения. Для сравнения отметим, что согласно данным литературы, относительный риск формирования устойчивости к ПВП через 5 лет беспрерывного применения составляет: для адефовира - 29%, для телбувудина - около 3%, для энтекавира - около 1% и лишь для тенофовира - 0% [22].
Данное достоинство указанных ПВП позволяло применять их на протяжение нескольких лет без ощутимого снижения их терапевтической эффективности.
Но поскольку при этом риск развития перекрестной лекарственной устойчивости к этим ПВП все же не исключался, такую воз-
можность приходилось учитывать при выборе "раздедении" на препараты "1-ой" и "2-й" линии терапии, что при необходимости позволяло решать вопрос смены одного ПВП на другой. К примеру, телбивудин не должен был использоваться для лечения больных с устойчивостью к ЛАМ и потому должен быть использован только на "1-й" линии [23].
Новые перспективы совершенствования ПВТ, проводимой ПВП из группы аналогов нуклеозидов наметились после идентификации тех мутаций ВГВ, которые ведут к возникновению резистентности к тому или иному или же одновременно к нескольким ПВП и, особенно, после разработки доступных лабораторных методов ранней (доклинической) оценки чувствительности ВГВ к конкретным ПВП.
Благодаря этим методам, на смену эмпирическому подбору ПВП для каждого пациента пришел генотипический подход, основанный на накопленных данных о мутациях (наиболее часто возникающих в гене вирусной полимеразы), которые приводят к формироованию резистентности. Доклиническое определение вариантов ВГВ с мутировавшими генами, связанными с лекарственной резистентностью, оказалось весьма ценным подходом, применение которого позволило снизить риск обострения заболевания при неэффективной терапии.
Для пациентов с высоким риском прог-рессирования инфекций весьма существенным стало раннее выявление таких вариантов вирусов как до начала лечения, так и в процессе его проведения [24, 25].
Реальность преимуществ подхода, основанного на продолжительном назначении больным ХГВ ПВП, относящихся к аналогам нуклеозидов, подтвердилась уже в первых клинических наблюдениях. Соответственно, уже к 2006 г, судя по опубликованным рекомендациям американских специалистов, этот подход большинство исследователей признало достаточно обоснованным, рассматривая его как основу самостоятельной стратегии ПВТ больных ХГВ.
Вместе с тем, эта стратегии ПВТ в идеологическом отношение вышла за границы
трандиционных представлений о принципах этиотропной терапии инфекционных болезней, поскольку применение ПВП на протяжение неопределенно длительного периода или даже всей жизни вынуждало признать ХГВ болезнью, которая в принципе не поддается лекарственной терапии [21].
В этой связи заметим, что до сих пор известен лишь единственный прецендент применения использования стратегии при инфекционном заболевании - это ан-тиретровирусная терапия у больных СПИД. Применяя ее с единственной декларируемой целью - подавление активной репродукции ВИЧ в организме, удается замедлив развитие политропных вирусиндуцированных процессов в организме, увеличить продолжительность больных СПИД, в среднем, в 2 раза [26].
Однако в отличие от ВИЧ-инфекции, ХГВ - весьма гетерогенное по клинико-пато-генетическим формам заболевание, при котором добится элиминации ВГВ из организма и выздоровления больных с помощью традицитоннно понятной ПВТ (с использованием препаратов ИФН) можно лишь в части случаев. У остальных больных, у которых ВГВ не поддается эрадиации, ПВТ проводиться с целью долговременного и максимально возможного подавления репродукции вируса в печени, на фоне которого ослабляется выраженность патологических изменений в ткани печени и снижается "скорость" трансформации хронического гепатита в ЦП [22].
Иными словами, беспрерывная и длительная ПВТ проводиться не столько с целью лечения самого ХГВ, сколько с целью достижения максимально длительной клинико-па-тогенетической ремиссии болезни и, главное, минимизации риска развития его отдаленных осложнений, которые могут привести к быстрой гибели больных. При этом важнейшим достоинством такой терапии, нередко называемой "сдерживающей терапией", считается ее способность эффективно предотвращать прогрессию морфологического субстрата в печени как при HBeAg-позитив-ном, так при HBsAg-негативном ХГВ,
причем на фоне такого лечения у части больных происходит обратное развитие фиброза.
Вместе с тем, оценивая терапевтические возможности "второй" стратегии ПВТ больных ХГВ, надо подчеркнуть, что хотя ее клиническое применение пока не смогло принципиально изменить ситуацию с лечением этого заболевания, благодаря этой стратегии уже сегодня позволило достичь вполне опредеделенных успехов в лечении тех категорий больных ХГВ, ПВТ которых в соответствие с приниципами первой стратегии нет принесла ожидаемых результатов.
Таким образом, можно заключить, что рациональное использование двух, считающихся равноправными, стратегий ПВТ уже сегодня позволяет добиться удовлетворительных результатов в лечении большинства больных ХГВ. В то же время, приходится признать, что даже с их помощью обеспечить достаточно высокую эффективность терапии у определенной, хотя и сравнительно небольшой, части больных не удается. Это обстоятельство с определенностью указывает на то, что проблема совершенствования методов этиотропной терапии ХГВ все еще остается актуальной.
В этой связи часть исследователей выражает надежду на то, что в обозримом будущем определенное место в лечении этих больных может занять еще одна, "третья" стратегия ПВТ больных ХГВ, основанная на одновременном использование в их терапии нескольких ПВП, имеющих разные механизмы действия [27]. Сторнники расширения масштабов применения этой стратегии исходят из современной доктрины о возможности повышения эффективности лечения путем одновременного применения противовирусных препаратов с различными механизмами действия [28].
Заметим, что уже упоминавшиеся выше попытки сочетанного использования с этой целью препаратов ИФН и ЛАМ привели лишь к незначительному повышению частоты устойчивого терпапевтического эффекта, поиски приемлемых вариантов комбинированного лечения больных ХГВ препаратами ПЭГ-ИФН и ПВП на основе нуклеозидных
аналогов продолжаются.
До сих пор не показаны существенные преимущества комбинаций аналогов нуклео-зидов по сравнению с монотерапией этими же ПВП, но есть основания полагать, что применение комбинации двух и особенно трех таких ПВП с ранних стадий ХГВ может обеспечить минимизацию риска развития лекарственной устойчивости ВГВ, а при лечении ХГВ, вызыванным лекарственно устойчивыми штаммами вируса, сможет повысить эффективность повторой ПВТ [29, 30, 21].
В этом контексте заслуживает упоминания еще один ПВП, нашедший применение в ПВТ больных ХГВ - тимозин-альфа1 (Tal). В ряде азиатских стран Ta1 применяется для лечения больных ХГВ в режиме монотерапии вместо препаратов ИФН [22, 32]
Вместе с тем, опубликованы сообщения о том, что прием ЛАМ в сочетании с Tal может обеспечить улучшение отдаленных результатов лечения [33, 34]. Однако эффективность комбинации Tal с другими ПВП при лечении ХГВ пока не исследована.
Представленные выше данные позволяют заключить, что хотя теоретически эта стратегия выглядит достаточно привлекательно, объективно оценивать реальные перспективы ее применения можно будет лишь после завершения ныне проводимых и только планируемых клинических наблюдений, результаты которых позволят вынести окончательное суждение о месте этой стратегии в лечении больных ХГВ, а возможно даже установить оптимальные параметры программ комбинированной ПВТ, обладающих достаточной эффективностью.
Резюмируя изложенное выше, надо отметить, что в настоящее время в лечении больных ХГВ уже примяются две стратегии ПВТ.
"Первая" стратегия направлена на эради-кацию ВГВ и выздоровление пациентов и осуществляется посредством назначения различных препаратов ИФН или ПЭГ-ИФН или же Tal на протяжение определенного (достаточно длительного, но ограниченного) промежутка времени [35, 36].
"Вторая" стратегия направлена на максимально возможное подавление интенсивнос-
ти репродукции ВГВ и замедление "трансформации" заболевания в ЦП для получения как можно более продолжительной клинико-морфологической ремисии заболевания посредством неограниченно длительного (возможно пожизненного) приема ПВП из группы аналогов нуклеозидов. Эта стратегия может обеспечить повышение качества жизни больных и снижение показателя их летальности, в том числе, за счет снижения риска возникновение гепатоцеллюлярного рака печени [37, 38].
Вместе с тем, следует заметить, что если эффективность "первой" стратегии может считаться в достаточной степени оцененной, то применение "второй" стратегии сопряжено с решением ряда вопросов, на которые до настоящего времени не даны определенные ответы, как минимум, в силу того, что отдаленные (10 лет и более) результаты, подтверждающие безопасность длительного приема препаратов и убедительно доказывающие их достаточно высокую эффективности все еще не получены.
Завершая даже очень краткую характеристику современных стратегий ПВТ больных ХГВ, нельзя не затронуть и вопрос о целесообразности проведения этиотропной терапии пациентам, которые классифицируются как "здоровые" (или неактивные) носители ВГВ.
В первую очередь, отметим, что взгляды на природу "здорового" носительства ВГВ, выражающегося в пермаманентной HBs-ан-тигенемии, сопровождающеся нормальными биохимическими показателями крови за 49 лет, прошедшие со времени открытия HBsAg, изменились.
Первоначально большинство исследователей единодушно считали, что "здоровое" носительство HBsAg имеет лишь эпидемиологическое значение и не является патологическим состоянием, таящим в себе какую-либо потенциальную угроза здоровью самих носителей [3, 39].
Лишь в 1987 г были одновременно опубликованы данные о том, что в печени более половины таких носителей выявляются ультрамикроскопические изменения гепато-
цитов [40], а также предположение о важной роли этих изменения в развитии предиспози-ции к раку печени [41]. С этого времени отношение к феномену носительства ВГВ стало постепенно изменяться [42].
Тем не менее, на протяжение периода, когда больных ХГВ лечили только препаратами ИФН, сложилось представление о том, что лица с персистирующей HBs-антигенемией и нормальной активностью "печеночных" ферментов не нуждаются в какой-либо ПВТ и должны оставаться под динамическим клинико-лабораторным наблюдением.
В то же время, после широкого внедрения в клиническую практику молеку-лярно-амплификационных методов детекции вирусной ДНК и определение уровня вирусной нагрузки ряд исследователей первоначально высказали мнение о том, что любой пациент с определяемой вирусоной нагрузкой должен рассматриваться как больной ХГВ, нуждающийся в ПВТ [35].
Однако последующие длительные проспективные наблюдения за здоровыми носителями HBsAg с периодическим морфологическим исследованием биоптатов их печени показали, что у абсолютного большинства таких лиц на протяжение многих лет антиге-немия не сопровождается появлением лабораторных и гистологических признаков прогрессированием процесса и формирования ЦП [43].
Позднее, уже в первые годы ХХ1 в было установлено, что прогрессирование процесса и высокий риск возникновения ЦП и даже ее рака характерны лишь для носителей с постоянно высоким уровнем вирусной нагрузки. Это обусловило появление рекомендаций проводить ПВТ тем вирусоносителям, у которых постоянно выявлялась высокая вирусная нагрузка, а в отношение носителей с низкой вирусной нагрузкой или с отсутствием ДНК ВГВ в крови придерживаться традиционной тактики динамического наблюдения [44].
Сегодня, когда "неактивное носительство HBsAg" рассматривается как вариант течения персистирующей ВГВ-инфекцию без вы-
раженных воспалительно-некротического процесса в печени и признаков фиброза, решение о назначении ПВТ считается обоснованным лишь при одновременнном наличии у пациента двух критериев: 1) высокой или средней гистологической активности процесса в печени и 2) высокой вирусной нагрузки. При отсутствии хотя бы одного из этих критериев от лечения обычно воздерживаются и продолжают наблюдение.
Такая "стратегия" ведения пациентов-носителей ВГВ обусловлена тем, что несмотря на благоприятный в целом прогноз для большинства таких пациентов, состояние "неактивного вирусоносительства" не считается достаточно стабильным.
С одной стороны, у пациентов с таким состоянием, в среднем, в 0,5% случаев за каждый год может происходить спонтанная элиминация HBsAg и сероконверсия в форме появления anti-HBs, а с другой стороны, у этих пациентов возможна реактивация инфекции и развитие выраженного воспалительно-некротического процесса в печени. Более того, у этих пациентов не исключено и формирование ЦП и возникновение гепато-целлюлярного ряда. Именно эти соображения положены в основу "стратегии" ведения таких пациентов котороая состоит в необходимость динамического наблюдения за ними на протяжении всей жизни.
Таким образом, изложенное выше позволяет прийти к выводу о том, что к настоящему моменту в области ПВТ больных ХГВ удалось достичь вполне определенных успехов и уже сегодня, пользуясь ныне существующим ресурсом имеющихся лекарственных средств можно обеспечить адекватным лечением большей части больных ХГВ.
В частности, сегодня существует реальная возможность с помощью лекарственной терапии "освободить" от инфекции, как минимум, треть этих пациентов и, рационально применяя различные ПВП, добиться у значительной части остальных больных стабилизации патологического процесса в печени и долгосрочной ремиссии болезни, тем самым значительно снизить риск развития ЦП и существенно увеличить показатели выживае-
мости больных при сохранения удовлетворительного качества их жизни.
Вместе с тем, приходиться признать, что ряд вопросов в проблеме этиотропного лечения больных ХГВ все еще остается без определенного ответа и остается предметом активного обсуждения и дискуссий. При этом значительная часть этих вопросов связана с обоснованием выбора стратегии ПВТ в отношение конкретных больных, а постановка обусловлена не только многообразием форм и вариантов течения хронической ВГВ-инфекции, но и выраженной гетерогенностью пациентов в отношение целого ряда параметров, характеризующих как анамнестические и преморбидные особенности состояния их печени и других систем жизнеобеспечения.
Отсутствие единой позиции по этим вопросам находит выражение в том, что ныне используемые рекомендации по лечению ХГВ, разработанные экспертами континентальных гепатологических ассоциаций и рассмотренные на международных научных конференциях, все еще носят консенсусный (согласительный) характер [45, 46, 47].
Несмотря на это именно указанные рекомендации сегодня считаются оптимальными, поскольку при их разработке были учтены важнейшие современные взгляды на клини-ко-патогенетическое значение нескольких различных показателей, используемых для характеристики формы и варианта течения хронической ВГВ-инфекции - степень изменений печеночной ткани, уровень вирусной нагрузки, генетический тип вируса, антиген-но-антительный профиль конкретного пациента, биохимические показатели крови и некоторые другие.
Приняв во внимание важное клиническое значение перечисленных выше показателей в оценке переспектив ПВТ больных ХГВ, в заключительном обзоре, посвященном современным проблемам этиотропной терапии этих больных, мы планируем более детально рассмотреть эти показатели и охарактеризовать в процессе выбора стратегии лечения различных категорий указанного контингента больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мамедов М.К. Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В: мультивариантность естественной эволюции и исходов, как основа клинико-патогенетического полиморфизма хронического гепатита В.// Биомедицина, 2012, N.1, с.3-13;
2. Мамедов М.К. Успехи, проблемы и перспективы этиотроп-ной терапии больных хроническим гепатитом В. //Современные достижения азербайджанской медицины, 2012, N.1, с.3-12;
3. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты. Рига: Звайгзне, 1988, 412 с.
4. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. Возможности управления. М.: Время, 2002, 352 с.
5. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.: Теза, 1998;
6. Мамедов М.К., Шапиро Б.Я. Лечение трансфузионных вирусных гепатитов рекомбинантным альфа-интерфероном. Под ред.М.В.Невского. Ташкент: Юлдыз, 1999, 100 с.
7. Koff R. Viral h^attis./ Diseases of the liver. Eds. L. Shiff, E.Shiff. Ph.: Lippincott Сотр., 1997, v.1, р.492-577.
8. Сатро N., Dardano G., Caglieris S. et al. Efficacy of la- mivudine ^гару in patients with HBV related liver disease. // J.Hepatology, 1998, v.28, N.1S, р.195.
9. Крель П.Г., Апросина З.Г. Основные принципы лечения, прогноз и профилактика хронического гепатита./ Хронический вирусный гепатит. Под ред. В.В.Серова и З.Г.Апросиной. М.: Медицина, 2002. c.339-380;
10. Hollinger F., Purcell R., Gerin J. et al. Viral hepati- tis. Philadelphia: Lippincott Willams & Wilkins, 2002, 226 р;
11. Viral hepatitis. Eds. H.Thomas, S.Lemon, A.Zuckerman. 3-th ed. Malden-Oxford-Victoria: Blackwell Publ., 2005, 876 р;
12. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Современные принципы ведения пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В: клиническое значение уровня вирусной нагрузки. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2006, N.5, c.18-24;
13. Мамедов М.К., Кадырова А.А. Интерфероны и их применение в клинической медицине. М.: Кристалл, 2005, 288 с.
14. Lok A., Heathcote E., Hoofnagle J. Management of hepati- tis B. // Gastroenterology, 2001, v.120, р.1828-1853.
15. Lock A., McMahon B. Chronic Hepatitis В. // Amer.ASLD Practical Guidelines. 2002, р.225-1241;
16. Lai C., Chien R., Leung N. et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B // New Engl. J. Med., 1998, v.339, р.61-68;
17. Liaw Y., Sung J., Chow W. et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. // New Engl. J. Med., 2004, v.351, р.1521-1531;
18. Fung S., Lock A. Management of patients with hepatitis В virus-induced cirrhosis // Hepatology, 2005, v.42, р.54-64;
19. EASL Int.Consensus Conference on Hepatitis B. Geneva, 2002;
20. Clinical care options management of hepatitis B virus 2006 National Institutes of Health Workshop. Bethesda, 2006.
21. Hochman J., Balistreri W. Chronic viral hepatitis: always be current. // Pediatr Rev., 2003, v.24, р.399-410
22. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. М.: ГЕО-ТАРМедицина, 2010, 288 c.
23. Fournier C., Zoulim F. Antiviral therapy of chronic hepatitis B: prevention of drug resistance // Clin. Liver Dis., 2007, v.11, р.869-892;
24. Мамедов М.К., Кадырова А.А., Дадашева А.Э. Лекарственная резистентность вирусов гепатита В и иммунодефицита человека и методы ее лабораторной индикации.// Современные достижения азерб. медицины, 2009, N1. c.29-32;
25. Lok A., Hussain M. Antiviral drug-resistant HBV: standar- tiza-tion of nomenclature and assays and recommendations for management // Hepatology, 2007, v.46, р.254-265;
26. Мамедов М.К., Кадырова А.А. Этиотропная терапия СПИД - успехи, проблемы и перспективы. // Биомедицина, 2007, N.2,
с.35-40;
27. Раци Г. Комбинированная терапия при хронических вирусных гепатитов.// Российск. Ж. гастроэнтерологии, 2003, N.5, c.58-65;
28. Coen D., Richman D. Antiviral agents./ Fields virology. Eds.D.Knipe, P.Howly. Philade^hia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007, v. 1, р.447-486.
29. Janssen H., van Zonneveld M., Senturk H. et al. Pegilated interferon alfa 2b alone or in combination with lamivudine for HbeAg-positive chronic hepatitis B: a randomized trial // Lancet, 2005, v.365, р. 123-129;
30. Marcellin P., Lau G., Bonino F. et al. Peginterferon al- pha-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B // New Engl. J. Med., 2004, v. 351, р.1206-1217;
31. Suoglu D., Elkabes B., Sokucu S., Saner G. Thymosin al- pha1 and lamivudine combination Ангару in pediatric patients with chronic hepatitis B infection unresponsive to previous treatments: a pilot study. // Gut, 2001, v.49S. Abs 1639;
32. Ахмедбейли Х.Ф., Мамедов М.К., Дадашева А.Э. и др. За-даксин в этиотропной терапии больных трансфузионными вирусными гепатитами. // Современные достижения азербайджанской медицины, 2008, N.1, c.84-91;
33. Мамедов М.К., Ахмедбейли Х.Ф., Дадашева А.Э., Кадырова А.А. Результаты комбинированного лечения больных хроническим гепатитом В тимозином-альфа1 и ламивудином. // Мир вирусных гепатитов, 2005, N.1, c.9-10;
34. Ахмедбейли Х.Ф., Мамедов М.К.,Дадашева А.Э.,Сафарова С.М. Отдаленные результаты изолированного и сочетанного применения тимозина-альфа1 при лечении больных хроническим гепатитом В. // Биомедицина, 2012, N.1, c.46-48;
35. Hoofnagle J., Doo E., Liang T. Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop. // Hepatology, 2007, v.45, р.1056-1075;
36. Галимова С.Ф., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Современные подходы к лечению больных хроническим гепатитом В. // Российский Ж. гастроэнтерологии, 2009, N.3, c.13-20
36. Keeffe E., Zeuzem S., Koff R. et al. Report of an inter- national workshop: roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B.//Clin. Gastroenterol. Hepa- tol., 2007, v.5, р. 890-897;
38. Chen C., Yang H., Su J. et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B vi- rus DNA level. // J.Amer. Med. Ass., 2006, v.295, р.65-73;
39. Gerety R. Hepatitis B. N.Y.Acad.Press., 1985, 429 р.
40. Hoognagle J., Shafritz D., Popper H. Chronic type B hepatitis and the "healthy" HBsAg carrier state. // Hepatology, 1987, v.7, р.758-763.
41. Popper H., Shafritz D., Hoofnagle J. Relation of the hepatitis B virus carrier state to hepatocellular carcinoma. // Hepatology, 1987, v.7, р.764-777.
42. Майер К. Гепатит и последствия гепатита. М.: Геотар, 1999
43. Noeje U., Yang H., Su J. et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating Hepatitis B viral load. // Gastroenterology,
2006, v. 130, р.678-686;
44. Lok A., McMahon B. Chronic hepatitis B: ^date 2009. // Hepatology, 2009; v.50: р.661-662.
45. Lok A., McMahon B. AASLD (American Assoc. Study of liver diseases) practice guidelines. Chronic hepatitis B. // Hepatology,
2007, v.45, р.507-539;
46. Liaw Y, Leung N., Kao J. et al. APASL (Asian-Pacific) consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 ^date. // Hepatology Intern., 2008. v.2, р.263-283;
47. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. // J. Hepatology, 2009, v.50, р.227-242.
SUMMARY
Chronic hepatitis B viral infection: clinical and pathogenetical polymorphism of chronic viral hepatitis as a reason of pluralism of strategies of management and treatment of patients M.Mamedov
National Center of Oncology, Baku
The paper is second part of the review which and dedicated to main characteristics of two modern strategies of antiviral therapy (AVT) applicated in chronic hepatitis B (CHB)
patients.
The author demonstrated that pluralism of such strategies is directly due to clinical and pathogenetical polymorphism of CHB and het-erogenity of CHB patients. Two main AVT strategies application permit to treat majority of CHB patients with different forms and course variant of the infection. It was note that development of third AVT strategy - application combined AVT has some perspective in the future.
Поступила 11.04.2012
