CC BY
5
A STUDY INTO THE POSSIBILITY OF ENDOGENOUS SYNTHESIS OF CARCINOGENIC N-NITROSO COMPOUNDS
A. P. Iinitskiy, N. L. Vlasenko, V. M. Voronin, and T. Kh. Basieva
It has been shown on mice that carcinogenic nitroso compounds can be synthetized endogenously after peroral administration of small doses of their precursors such as nitrate, nitrite, morpholine, or dimethylamine. To approach the experimental conditions more closely to reality, the doses of these precursors were calculated on the basis of their MACs established for bodies of water or of concentrations that were multiples of the MACs. It is concluded that the ingestion of even very small amounts of precursors may give rise to tumors under certain conditions.
УДК 615.917-222
Кандидаты мед. наук В. Р. Ну лая и Т. И. Бонашевская, В. М. Шайпак,
канд. хим. наук В. В. Зыкова
О КОМБИНИРОВАННОМ ДЕЙСТВИИ НА ОРГАНИЗМ НЕКОТОРЫХ ХЛОРПРОИЗВОДНЫХ УГЛЕВОДОРОДОВ
Институт общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва
Целью настоящей работы7являлось экспериментальное изучение характера комбинированного действия нескольких хлоралканов-1,2-дихлор-пропана (ДХП), 1,2,3-трихлорпропана (ТХП) и перхлорэтилена (ПХЭ) при их ингаляционном поступлении в организм. Методика оценки характера комбинированного действия основывалась на установлении изоэффек-тивных концентраций по кривым зависимости концентрация — время (М. А. Пинигин) и включала следующие этапы: получение кривых зависимости времени наступления определенных токсических эффектов от концентраций веществ при раздельном ингаляционном поступлении в организм, установление времени наступления тех же эффектов при комбинированном действии веществ на разных уровнях воздействия, измерение коэффициентов комбинированного действия.
С целью изучения зависимости концентрация — время при ингаляционном воздействии ДХП, ТХП и ПХЭ на организм были проведены исследования не белых крысах-самцах. Животных подвергали воздействию 6 концентраций каждого вещества: ДХП — 2000, 1000, 500, 100, 9 и 1,5 мг/м3, ТХП — 800, 350, 100, 20, 4 и 0,2 мг/м3, ПХЭ — 2750, 1250, 500, 100, 19 и 4,2 мг/м3 (в диапазоне от высоких до малых уровней). Биологическое действие веществ оценивали по следующим показателям: массе тела животных, активности каталазы и холинэстеразы крови, суммационно-пороговому показателю (СПП), количеству эритроцитов, лейкоцитов и гемоглобина в крови. Длительность экспериментов в зависимости от уровня концентраций составляла от 7 до 86 сут.
В конце опытов проводили гистоструктурное изучение легких и печени, измеряли содержание РНК и активность окислительных ферментов в этих органах (СДГ, НАД- и НАДФ-диафоразы), плоидность гепатоцитов и состояние тучноклеточной ристемы подкожной соединительной ткани, выполняли электронно-микроскопическое исследование легких животных, подвергавшихся воздействию ДХП. Вдыхание изучаемых веществ сопровождалось изменением СПП, активности холинэстеразы и каталазы крови. С уменьшением концентраций веществ увеличивалось время наступления достоверных изменений этих показателен. Графически зависимость времени наступления эффектов от уровня воздействующих концентраций каждого вещества на сетке с логарифмическим масштабом выразилась в виде прямых линий. Эти данные использовали для оценки комбинированного действия веществ. Статистически недостоверными оказались изменения количества эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина в крови, а также масса тела животных всех опытных и контрольных групп.
Результаты морфологических исследований показали, что изучаемые вещества обладают одинаковой направленностью воздействия, оказывая в максимальных концентрациях выраженное токсическое влияние на легкие и печень. В легких обнаружены признаки сдвигов сосудистой проницаемости, усиление десквама-тивно - пролиферативных процессов, активация мак-рофагальной системы. В печени на фоне микроцир-куляторных нарушений выявлены дистрофические изменения гепатоцитов центролобулярных отде-ов печеночных долек со снижением в них содержания РНК и угнетением активности окислительных ферментов. При этом в периферических отделах печеночных долек клетки сохранили свою структуру и имели значительное содержание РНК, а также высокую активность окислительных ферментов. Количество глнкогена в печени было заметно снижено.
При действии малых концентраций хлорпроизводных углеводородов улавливались только небольшие гистоферментативные сдвиги в сторону их усиления в эпителии легких и печени, что являлось лимитирующим показателем биологической активности веществ.
В то же время такие интегральные критерии, как функциональная активность тучноклеточной системы и состояние коры надпочечников, соответствовали контрольным показателям.
При изучении комбинированного действия веществ в 6 различных концентрациях (см. таблицу) установлено, что при высоких достоверные изменения ферментов крови и СПИ наступали раньше, чем при воздействии смесей в низких концентрациях. Зная время наступления изменений определенных эффектов при комбинированном действии вещества (как и при изолированном — это первые достоверные изменения показателей), определяли нзоэффективные концентрации веществ при их раздельном поступлении в организм по полученным графикам зависимости концентрация — время, а затем рассчитывали коэффициенты комбинированного действия в соответствии с формулой Финни. Расчеты проведены со всеми смесями веществ. Коэффициенты комбинированного действия смесей (по тестам) колебались следующим образом: в отношении холинэстеразы — от 1,25 до 1,11 (среднее 1,15), каталазы — от 1,10 до 1,02 (среднее 1,05), СПП — от 1,73 (при действии наибольших концентраций) до 0,96 (среднее 1,19).
Зависимость времени наступления изменений уровня холинэстеразы, каталазы и СПП от концентраций веществ в смесях
Время наступления изменений ч
Вещество н его концентрация, мг/м' а • « о я X О. Я- V S — и а л о = a. s я CZ Н «а 0» h о. а Р СПП Р
Смесь № 1
ДХП, 680 ТХП, 270 ПХЭ, 1200 — — 4 0,05 48 0,05
Смесь № 2
ДХП, 320 ТХП, 120 ПХЭ, 430 12 0,05 12 0,05 72 0,01
Смесь № 3
ДХП, 190 ТХП, 35 ПХЭ, 210 24 0,05 24 0,05 120 0,01
Смесь № 4
ДХП, 35 ТХП, 7 ПХЭ, 50 120 0,05 144 0,01 360 0,05
Смесь № 5
ДХП, 24 ТХП, 3 ПХЭ, 10 192 0,05 360 0,05 600 0,01
Смесь № 6
ДХП, 4,5 ТХП, 2,0 ПХЭ, 3,5 600 0,05 1008 0,05 1140 0,05
Примечание. (— дили. -) — определение не прово-
Таким образом, коэффициент комбинированного действия ДХП, ТХП и ПХЭ близок к 1. Поэтому можно считать, что при совместном присутствии действие указанных веществ происходит по типу суммации эффектов. При анализе эффектов в зависимости от уровней воздействующих смесей оказалось, что при высоких концентрациях (смеси № 1 и 2) по СПП эффект проявлялся несколько слабее, чем при опытах с более низкими концентрациями. Примерно одинаковы коэффициенты комбинированного действия, полученные в отношении изменений активности каталазы и холин-эстеразы крови. По результатам морфологических исследований не представляется возможным дать количественную оценку действия смесей веществ, однако следует отметить, что обнаруженные как при раздельном, так и при совместном присутствии их изменения в различных органах и системах имели общую направленность.
Суммирование токсических эффектов при комбинированном действии ДХП, ТХП и ПХЭ, по-видимому, можно объяснить однонаправленностью действия этих веществ, что согласуется с данными некоторых исследователей, наблюдавших аддитивный эффект при комбинированном действии химических веществ, близких по направленности действия на организм (3. X. Филиппова; И. П. Уланова, и др.).
Выводы
1. При непрерывном ингаляционном воздействии ДХП, ТХП и ПХЭ на организм зависимость концентрация — время графически выражается в виде прямых (на сетке с логарифмическим масштабом).
2. Для оценки характера комбинированного действия необходимо выявление изоэффективных концентраций компонентов, что может быть осуществлено с помощью графиков зависимости концентрация — время.
3. Характер комбинированного действия ДХП, ТХП и ПХЭ близок к суммации эффектов.
4. Действие изученных смесей веществ в высоких и низких концентрациях принципиально не различается.
ЛИТЕРАТУРА
Пинигин М. А. — В кн.: Фармакология. Химиотерапевтические средства. Токсикология. Проблемы токсикологии. М., 1977, с. 83—120. Уланова И. П. — В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ.
М., 1969, вып. 11, с. 33—38. Филиппова 3. X. — В кн.: Съезд гигиенистов и санитарных врачей Азербайджанской ССР. 2-й. Материалы. Баку, 1968, с. 189—190.
Поотупила 24/VIII 1978 г.
COMBINED EFFECTS OF SOME CHLOROHYDROCARBONS V. R. Tsu'aya, T. /. Bonashevskaya, V. M. Shaipak, and V. V. Zykova
Combined effects of substances having similar types of toxic action were studied with special reference to several chlorine derivatives of hydrocarbons (1,2-dichloropro-pane, 1,2,3-trichloropropane, perchloroethylene). The effects of mixtures containing these substances in various concentrations frcm high to low, actually present in the air, were of the same type irrespective of the concentrations and approached closely the sum of effects produced individually by mixture components when applied separately.
