CC BY
287
Для корреспонденции
Лукоянова Ольга Леонидовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения питания здорового и больного ребенка ФГБНУ «Научный центр здоровья детей» Адрес: 119991, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62 Телефон: (495) 132-26-00 E-mail: [email protected]
О.Л. Лукоянова1, Т.Э. Боровик1, 2
Нутритивная эпигенетика и эпигенетические эффекты грудного молока
Nutritional epigenetics and epigenetic effects of human breast milk
O.L. Lukoyanova1, T.E. Borovik1, 2
#
1 ФГБНУ «Научный центр здоровья детей», Москва
2 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
1 Scientific Centre of Children's Health, Moscow
2 Sechenov First Moscow State Medical University
В статье представлен обзор современной литературы по вопросам нут-ритивной эпигенетики. В настоящее время активно изучается вопрос о влиянии питания, особенно в раннем возрасте и в критические возрастные периоды, на модуляцию экспрессии генов, что в свою очередь оказывает определенное воздействие на здоровье человека в зрелом возрасте. Обозначен термин «нутритивная эпигенетика» - научное направление по изучению возможного влияния нутриентов на экспрессию генов. Хорошо известна роль грудного молока в профилактике некротического энтероколита, инфекционных болезней, а также неинфекционных заболеваний, таких как ожирение и связанных с ним расстройств. В статье обсуждаются возможные эпигенетические эффекты грудного молока и отдельных его компонентов. Несмотря на наличие данных, свидетельствующих о прямой связи отдельных компонентов грудного молока с эпигенетическими эффектами, эти механизмы остаются малоизученными.
Ключевые слова: нутритивная эпигенетика, грудное молоко, экспрессия генов, грудное вскармливание, генный полиморфизм, программирование питанием
The article provides an overview of the current literature on nutritional epigenetics. There are currently actively studied hypothesis that nutrition especially in early life or in critical periods of the development, may have a role in modulating gene expression, and, therefore, have later effects on health in adults. Nutritional epigenetics concerns knowledge about the possible effects of nutrients on gene expression. Human breast milk is well-known for its ability in preventing necrotizing enterocolitis, infectious diseases, and also non-communicable diseases, such as obesity and related disorders. This paper discusses about presumed epigenetic effects of human breast milk and some its components.
О.Л. Лукоянова, Т.Э. Боровик
While evidence suggests that a direct relationship may exist of some components of human breast milk with epigenetic changes, the mechanisms involved are stillunclear.
Keywords: nutritional epigenetics, human breast milk, gene expression, breastfeeding, genetic polymorphism, nutritional programming
Последние мол екул я рно-биологические исследования продемонстрировали, что нутриенты непосредственным образом способны значительно влиять на процесс считывания информации с гена - экспрессию генов [1]. Научное направление, изучающее влияние питания человека или иных живых существ на экспрессию генов, называется нутригеномикой. Конечной целью нутригеномики является разработка научно обоснованных персонализированных рекомендаций относительно оптимального питания на основании полученной генетической информации. Благодаря нутригеномике удастся идентифицировать механизмы, объясняющие индивидуальные изменения нутритивных потребностей, а также способность организма реагировать на интервенцию питанием. В этом смысле нутригеномика позволит обеспечить персонали-зацию нутритивных рекомендаций с целью улучшения профилактики и терапии заболеваний, к которым может быть предрасположен каждый индивидуум [2].
В нутригеномике выделяют 2 направления:
1) нутригенетика, изучающая влияние метаболизма нутриентов на состояние здоровья индивидуума;
2) нутритивная эпигенетика, изучающая влияние питания на экспрессию генов.
Нутригенетика - фундаментальное направление нутригеномики, имеющее целью выявление генетических изменений, влияющих на механизмы переваривания и метаблизма молекул, поступающих с пищей [3].
Благодаря развитию генетики стало понятно, что индивидуальная реакция человека на пищевые продукты обусловлена его генотипом. Отечественные ученые обозначают нутригенетику как новую область науки о питании, направленную на изучение генетических вариантов (изменений), их идентификацию, классификацию, влияние на потребление и метаболизм нутриентов и биологически активных веществ у различных групп населения [4].
О наличии этих изменений судят по обнаружению в последовательности ДНК одиночных нук-леотидных полиморфизмов (БИРв), которые представляют собой первичную форму человеческой генетической вариации. Анализ БЫРв позволяет выявить генетические вариации, связанные
с риском для индивидуума. Наличие различий в генетическом материале, даже за счет единственного нуклеотида, может объяснять начало не только определенного патологического процесса, но и различные ответные реакции на компоненты питания [5].
Примером применения концепции нутригене-тики является связь между генным полиморфизмом аполипопротеина Е и диетой. Так, у субъектов с полиморфизмом ароЕ гена-промоутера (219в/Т) определяется высокий уровень липо-протеинов низкой плотности в плазме крови после потребления пищи, богатой насыщенными жирными кислотами [6]. Поэтому присутствие полиморфизма 219в/Т может частично объяснять индивидуальные различия в ответе на использование рациона со сниженным содержанием насыщенных жирных кислот с целью профилактики гиперхо-лестеринемии у индивидумов, имеющих полиморфизм ароЕ гена-промоутера [7].
Современные рекомендации по питанию основываются на оценке средних потребностей нут-риентов и удовлетворения в них большинства индивидуумов популяции [8]. Однако в случае обнаружения у некоторых субъектов генного полиморфизма, очевидно, необходима персона-лизация нутритивных рекомендаций [9]. В связи с этим нутригенетика является многообещающим инструментом в уточнении существующих нутри-тивных рекомендаций и обеспечении персонали-зации этих рекомендаций для отдельных подгрупп популяции.
Нутритивная эпигенетика
Наличие данных, свидетельствующих о том, что геном способен влиять на метаболизм нутриен-тов [3], позволяет предположить, что и нутриенты могут воздействовать на экспрессию гена [10]. Термин «эпигенетика» дословно обозначает «над генетикой», он связан с процессами, вызываемыми наследственными изменениями в экспрессии гена без повреждения самой генной последовательности [5]. Эпигенетические процессы определяют, где и когда экспрессируют-ся специфические гены. Повреждения в эпигенетической регуляции генов могут привести к выраженным изменениям в фенотипе. Основ-
5
#
ными эпигенетическими процессами являются ДНК-метилирование, модификация гистона (ДНК-связывающего белка), реконструкция хроматина и микроРНК. На сегодняшний день большинство исследований эффектов влияния питания в раннем возрасте на эпигенетическую регуляцию генов сфокусированы на ДНК-метилировании [6, 11-13].
Аномальное метилирование (химический процесс, при котором метильная группа связывается с другими молекулами) приводит к серьезным нарушениям на протяжении всей жизни, являясь главной причиной различных заболеваний. Эта биохимическая реакция имеет большое значение для синтеза ДНК, включения и выключения генов в клетке и обмена веществ. Метилирование ДНК - это модификация молекулы ДНК без изменения самой нуклеотидной последовательности ДНК, что можно рассматривать как часть эпигенетической составляющей генома. В большинстве случаев ДНК-метилирование происходит в пределах (внутри) Срв-динуклеотидов, хотя в последние годы появились сообщения о возможности этого процесса вне связи с Срв [13]. Геном человека содержит около 30 млн Срв-динуклео-тидов, которые находятся в метилированном или неметилированном состоянии. Частые повторы Срв-динуклеотидов называются Срв-островками и встречаются на всем протяжении генома. Метилирование Срв-островков, локализованное в промоутерной области гена, происходит за счет транскрипции этого гена благодаря связи с метил-Срв-связанными белками, которые захватывают белки в промоутер гена, блокируя, таким образом, транскрипцию.
В недавних исследованиях было показано, что профиль метилирования ДНК определяется не только внешними воздействиями, а зависит и от состояния генов, и от самой последовательности ДНК. Как уже было сказано выше, распространенное мнение состоит в том, что эпигенетическая регуляция транскрипции в значительной степени определяется внешними факторами, которые могут оказывать влияние на экспрессию генов. Известно, что в процесс эпигенетических модификаций генома вовлечены 3 фермента, способные присоединять к ДНК метильные группы -ДНК-метилтрансферазы. Оказалось, что на работу ДНК-метилтрансфераз влияет как генетическая активность, так и сама последовательность ДНК. Эти факторы определяют место посадки ферментов и области размещения метилированных участков. Таким образом, было показано, что процесс метилирования, влияющий на работу генов, сам зависит от генетической активности, что противоречит распространенному мнению о том, что эпигенетические модификации не зависят от последовательности ДНК [14].
Современная цель нутригенетики - персонали-зация нутритивных подходов на основании данных о генетических вариациях, влияющих на метаболизм различных нутриентов, которые поступают в организм с питанием.
Нутритивная эпигенетика и риск развития неинфекционных заболеваний
Эпигенетика дает объяснение тому, как факторы окружающей среды (например, биоактивные компоненты пищи, некоторые нутриенты, специфические диеты) могут влиять на риск развития многих распространенных заболеваний [6, 12]. Возраст, генетика, окружающая среда могут совместно воздействовать на эпигенетическую регуляцию. Эпигенетические факторы могут вмешиваться в любое время на протяжении всей жизни индивидуума [13]. Несколько исследований показали, что окружающая среда и питание на любой стадии развития могут влиять на экспрессию генов с краткосрочными или отдаленными последствиями для организма [6, 12, 15].
Данные, полученные на моделях животных, позволили предположить, что недостаточность питания женщины во время беременности приводит к задержке развития плода, а также к изменению экспрессии биохимических механизмов, связанных с эндокринологическим и метаболическим контролем [15]. Действительно, было показано, что потомство от матерей, получавших на протяжении всей беременности диету, дефицитную по белку, имеет измененный метаболический фенотип с наличием признаков, характерных для кардио-метаболических заболеваний человека, включающих гипертензию, увеличение отложения жира, повреждение гомеостаза глюкозы, дислипидемию и сосудистую дисфункцию [12]. У щенков, чьи матери получали низкобелковую диету, наблюдалось снижение метилирования и увеличение экспрессии гена PPARa, контролирующего жировой обмен в печени [13]. Похожие результаты наблюдались для гена глюкокортикоидного рецептора [13]. В недавних исследованиях было также показано, что низкобелковый рацион у свиней вызывает глобальное ДНК-метилирование у новорожденного потомства через экспрессию ДНК-метил-трансферазы как в печени, так и в скелетной мускулатуре [13].
Исследования, проводимые при участии людей, обнаружили, что риск заболеваний у взрослых ассоциируется с наличием неблагоприятных условий окружающей среды в раннем периоде развития. В частности риск развития ожирения может быть связан с продолжительностью ограничительной диеты женщины во время беременности [16]. Несколько исследований, посвящен-
6
#
О.Л. Лукоянова, Т.Э. Боровик
ных обследованию людей, перенесших внутриутробное голодание вследствие недостаточного питания их матерей в преконцептуальном периоде и I триместре беременности в Нидерландах зимой 1944 г., предоставили доказательства того, что индивидуумы имели более низкую массу тела при рождении по сравнению с теми, кто не испытывал голода, а во взрослом состоянии эти же индивидуумы демонстрировали повышенный риск развития ожирения и сердечно-сосудистой патологии [17]. У этих же людей через 60 лет было выявлено снижение процессов ДНК-метилирования гена инсулиноподобно-го фактора роста 2 (IGF 2) - ключевого фактора роста и развития человека - по сравнению с теми, кто не испытывал голода. Такая связь особенно специфична для преконцептуально-го периода (начиная за 4 нед до и заканчивая 8 нед после зачатия) - критического в плане установления и сохранения эпигенетических маркеров [17]. Изменения эпигенетических маркеров могут влиять на экспрессию фенотипа и быть связанными с повышением риска «взрослых» заболеваний. Это исследование является первым примером взаимосвязи между влиянием факторов окружающей среды в прекон-цептуальный период и ДНК-метилированием у человека [17].
В другом исследовании было показано, что ранний скачок роста у недоношенных детей, находящихся на искусственном вскармливании и имеющих сниженную жировую массу при рождении, влечет за собой повышенный риск развития кар-диометаболических состояний во взрослой жизни, включая ожирение [18]. Таким образом, питание как в пренатальном, так и раннем постнатальном периодах может влиять на риск развития ожирения в будущем [18].
Точные механизмы, объясняющие программирующее влияние раннего питания на развитие неинфекционных заболеваний, неизвестны, но предполагается, что они могут быть связаны с измененным развитием структуры органа или стойкими изменениями на клеточном уровне [29]. Некоторые авторы отмечают, что среди предполагаемых механизмов также могут быть острые или хронические изменения экспрессии генов вследствие многообразных эпигенетических процессов [29]. В течение чрезвычайно уязвимых периодов - внутриутробного или раннего постнатального развития - даже кратковременные неблагоприятные воздействия окружающей среды могут изменить развитие органа [29]. Эти сведения демонстрируют, что пренатальный и ранний постнатальный периоды играют критическую роль в развитии индивидуума, как утверждает D.J. Barker: «Многое в развитии человека завершается в первые 1000 дней после зачатия» [18].
Эпигенетические эффекты человеческого грудного молока
Грудное молоко (ГМ) является эталонным типом питания для ребенка с первых дней его жизни, но компоненты ГМ являются не только источником пищевого обепечения и энергии для детского организма. ГМ с его нутритивными и функциональными компонентами является настоящей биологической системой. Согласно существующим данным, грудное вскармливание (ГВ) ассоциируется не только с оптимальными параметрами физического развития, но и с лучшим нервно-психическим развитием, с профилактикой инфекционных и неинфекционных заболеваний [20-22]. Хорошо известна роль ГМ в профилактике острых и хронических инфекций. ГВ связывают со снижением случаев развития среднего отита, инфекций желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей [20, 21]. Подтверждена роль ГВ в достоверном снижении риска неонатального некротического энтероколита (НЭК) у недоношенных детей [23]. Протективный эффект ГВ продемонстрирован и в отношении аутоиммунных заболеваний (цели-акии, диабета 1 типа) и воспалительных заболеваний кишечника [20, 21]. Многими исследованиями подтвержден более низкий риск развития неинфекционной патологии в зрелом возрасте у индивидуумов, находившихся на ГВ, в частности, ожирения и связанных с ним метаболических нарушений, сахарного диабета 2 типа. ГВ ассоциируется с более низким уровнем артериального давления, общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в крови у взрослых индивидуумов [20, 21]. В 2008 г. были опубликованы результаты крупного рандомизированного исследования, представившего убедительные доказательства наличия более высокого уровня интеллектуального развития у детей, находившихся на исключительно ГВ в первые 3 мес жизни и дольше по сравнению с детьми на искусственном вскармливании ^ОВ1Т-вШСу) [24].
Крупномасштабное эпидемиологическое исследование (NUTRIMENTHE), результаты которого были опубликованы в 2013 г., продемонстрировало, что питание является одним из основных факторов, влияющих на развитие головного мозга с точки зрения не только морфологии, но и нейро-химии и нейрофизиологии [25]. Предполагается, что жирные кислоты, поступающие с ГМ, играют ключевую роль в этом отношении. В последних исследованиях подтверждается, что нервно-психические и когнитивные возможности могут быть улучшены с помощью раннего обеспечения организма ребенка длинноцепочечными полиненасыщенными жирными кислотами (ДЦПНЖК) семейства ш-3 через ГМ или диету, обогащенную этими нутриентами [26].
7
#
С учетом вышесказанного становится совершенно очевидна необходимость как можно более раннего обеспечения ребенка оптимальным и наиболее физиологическим видом питания - ГМ. При этом не имеет значения, будет ли ребенок вскармливаться непосредственно из груди матери или получать сцеженное материнское молоко [27]. Приоритетным направлением в этой области является обеспечение ГМ наиболее нуждающихся категорий новорожденных детей - больных и недоношенных, которые часто по объективным причинам не имеют возможности быть приложенными к груди с первых дней своей жизни. С этой точки зрения очень важна организация ГВ таких детей в стационаре с возможностью создания как индивидуальных банков ГМ, так и использования донорского ГМ [28, 29].
В то время как наличие непосредственных и отдаленных положительных эффектов ГВ на сегодняшний день не вызывает никакого сомнения, дискуссионным является вопрос, могут ли они быть связаны с эпигенетическими процессами. В свою очередь изучение вероятной связи между питанием в раннем возрасте и геномом может позволить понять механизмы развития различных заболеваний и методы их профилактики.
Грудное вскармливание и неонатальный некротический энтероколит
НЭК - это тяжелое неспецифическое воспалительное поражение кишечника у новорожденных. Хотя патогенез данного состояния полностью не ясен, НЭК ассоциируется с недостаточностью врожденного иммунитета и чрезмерным воспалительным ответом незрелого кишечника ребенка. В нескольких исследованиях было показано, что случаи НЭК чаще встречаются у детей на искусственном вскармливании [30]. Исследования подтверждают снижение риска развития НЭК у детей на ГВ на 77% по сравнению с детьми на искусственном вскармливании [9]. Имеющийся дефицит продукции 1дА у недоношенных детей на искусственном вскармливании облегчает бактериальную транслокацию через слизистую кишечника, в то время как одним из объяснений снижения случаев НЭК у детей, получающих ГМ, является высокий синтез у них секреторного 1дА, что обеспечивает защиту против патогенных организмов. Кроме того, ГМ является источником огромного количества белков с противовоспалительными свойствами [31]. Большая роль в патогенезе НЭК принадлежит также аномальной колонизации кишечника ребенка и нарушению баланса между коммен-сальными и патогенными бактериями [32, 33]. Кишечник доношенного ребенка после вагинальных родов достаточно хорошо колонизи-
рован различными бактериальными группами. Тип вскармливания также значительно влияет на кишечную микробиоту ребенка [34]. К 6 мес жизни ребенка постепенно завершается процесс колонизации и формируется уникальный состав микробиоты, характерный для всей последующей жизни. На процессы колонизации влияют пребиотические эффекты олигосахаридов ГМ, являющиеся необходимым субстратом для продукции короткоцепочечных жирных кислот, обеспечивающих пролиферацию бифидобакте-рий и лактобацилл. В исследовании Y.M. Sjоgren продемонстрирована прямая связь между уровнем секреторного IgA и количеством бифидо-бактерий в кишечнике ребенка в первый месяц его жизни [35].
Таким образом, ГМ может играть профилактическую роль в развитии НЭК благодаря повышенной секреции IgA, влияющей на состав кишечной микробиоты. Дополнительно сами бактерии-комменсалы могут регулировать экспрессию генов, контролирующих барьерную функцию кишечника и переваривание пищи. Так, в исследованиях in vitro было показано, что многие штаммы коммен-сальных бактерий могут снижать воспалительную реакцию, ингибируя ядерный транскрипционный фактор «каппа-би» (NF-kB), усиливающий активацию B-клеток [16]. Важно принимать во внимание, что компоненты ГМ контролируют баланс про-и противовоспалительных реакций, являющихся решающими в сохранении нормальных функций кишечника. Доказательством служит исследование, проведенное in vitro, в котором было обнаружено, что ГМ подавляет активность в клетках кишечника гена промоутера 8, ответственного за продукцию IL-8 - одного из основных провоспали-тельных цитокинов, ингибируя активацию NF-kB -универсального фактора транскрипции, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла [36].
Некоторые исследования, посвященные имму-номодулирующей роли ГМ посредством регуляции экспрессии гена, связывают эти свойства с функциями лактоферрина, одного из доминирующих белков ГМ [37]. Лактоферрин способен связывать провоспалительную последовательность бактериальной ДНК (CpG-мотив - характерная последовательность нуклеотидов) в межклеточном пространстве, и это соединение, по всей видимости, ингибирует ДНК-индуцируемую активность NF-kB регулирующих генов, таких как IL-8 и IL-12, в B-клетках [37]. Бактериальная ДНК (CpG-мотив) может присутствовать на собственной пластинке слизистой оболочки кишечника и пейеровых бляшках вследствие лизиса энтеропатогенов, а лактоферрин ГМ может модулировать иммунный ответ в отношении лимфоидных фолликулов в кишечнике младенца [37].
8
#
О.Л. Лукоянова, Т.Э. Боровик
Таким образом, согласно данным литературы, предполагается наличие непосредственной (прямой) или через кишечную микробиоту программирующей эпигенетической роли ГМ в профилактике НЭК путем подавления NF-кB сигнального пути, вовлеченного в регуляцию провоспалительных генов цитокинов, таких как ^-8.
Грудное вскармливание, инфекционные заболевания и расстройства иммунной системы
Профилактика инфекций - один из важнейших эффектов, связанных с ГВ [9, 60]. Известно, что ГВ снижает риск инфекций гастроинтестиналь-ного тракта и острого среднего отита [20, 21]. В исследованиях было показано, что некоторые компоненты ГМ, такие как противовоспалительные цитокины и патоген-нейтрализующие в1дА антитела, могут влиять на восприимчивость ребенка к инфекциям [31].
Интересное наблюдение было опубликовано J.A. Ра!в! и соавт. в 2006 г. по поводу ГВ и среднего отита. Обнаружение у детей генного полиморфизма провоспалительных цитокинов, таких как TNFa и интерлейкин-6 (TNFa-308 и ^-6-174), связывали с повышенной восприимчивостью организма к развитию среднего отита [38]. Оказалось, что ГВ может защищать от развития среднего отита даже детей - носителей этих генов (TNF-a-308 и ^-6-174). Это можно рассматривать как доказательство того, что окружающие факторы, такие как ГВ, могут влиять на развитие заболеваний у генетически предрасположенных к ним субъектов [38].
Кроме того, различный состав кишечной мик-робиоты у детей на ГВ и на искусственном вскармливании также может отражать превентивный характер ГВ, принимая во внимание, что кишечная микробиота может играть роль в формировании неуязвимого фенотипа [39, 40].
Таким образом, эпигенетический эффект ГМ в профилактике инфекционных болезней или иммунных нарушений, проявляющийся напрямую или через кишечную микробиоту, может быть связан с регуляцией генов провоспалительных цитокинов.
Грудное вскармливание, ожирение и связанные с ним расстройства
По сравнению с искусственным вскармливанием ГВ ассоциируется со сниженным риском развития ожирения, сахарного диабета 2 типа, низким уровнем общего холестерина и артериального давления [20, 21]. Вероятными причинами таких эффектов могут быть особые компоненты ГМ и специфическое пищевое поведение ребенка на ГВ.
Действительно, более низкие содержание белка и энергетическая ценность ГМ по сравнению с молочными смесями одновременно с высоким уровнем в ГМ ДЦПНЖК, холестерина и непереваривае-мых углеводов (основного питательного субстрата для бифидобактерий и лактобацилл), которые могут действовать синергично, в дополнение к лучшей саморегуляции голода и насыщения у детей на ГВ (связанной, возможно, с некоторыми гормонами или гормоноподобными соединениями, например, грелином или лептином) определяют лучшие исходы для здоровья лиц, находящихся на ГВ [41].
Известно, что риск развития ожирения зависит от взаимодействия между генотипом и образом жизни, от окружающей среды и питания на ранних этапах развития [16-18]. Эпигенетическая регуляция специфических генов также может стать решающей в установлении индивидуального риска развития ожирения. Так, фактор транскрипции PPARY2, первоначально представленный в адипоцитах, является представителем семейства ядерных гормональных рецепторов, влияющих на энергетический гомеостаз посредством трех главных метаболических путей: дифферен-цировки адипоцитов, чувствительности к инсулину, метаболизму липопротеина [14]. Установлено несколько разновидностей РРЛЙу2 гена, наиболее встречаемый Рго12А!а с заменой кодона (триплета) 12 [42-44]. В исследованиях было показано, что наличие этого полиморфизма ассоциируется со сниженной способностью к трансактивации ответственных промоутеров и у взрослых с повышенным индексом массы тела (ИМТ), окружностью талии и риском ожирения [42-44]. В недавнем исследовании было продемонстрировано, что обнаружение у взрослых, не имевших ГВ, генного полиморфизма PPARY (А!а12 аллели), совпадало с наличием у них высоких индексов ожирения (ИМТ, окружность талии, сумма толщины кожных складок), в то время как у носителей А!а12, получавших ГВ даже в течение короткого периода, этих ассоциаций не замечено [45]. Этот результат может свидетельствовать как о том, что ГВ играет профилактическую роль в развитии ожирения в старшем возрасте у генетически предрасположенных к нему лиц, так и о том, что ГМ может проявлять эпигенетический эффект в отношении ожирения и связанных с ним нарушений. Это может быть подтверждено еще и тем, что ГМ является источником естественных лигандов белка PPARY - простаглан-дина J2, арахидоновой кислоты и ее производных (простагландины, лейкотриены, хемотаксичес-кие липиды) [45]. Видимо, поэтому наблюдается определенный компенсаторный эффект компонентов ГМ у носителей А!а12-аллели, имеющих исходно сниженную транскрипционную активность PPARY2.
9
#
В экспериментальных исследованиях экспрессия PPARY считается также значимой в уменьшении фиброгенеза печени [46]. В самом деле, при неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), расстройстве, связанном с ожирением, PPARY-экс-прессия рассматривается как возможная мишень для терапевтических подходов [47]. Недавно несколько авторов выдвинули гипотезу протектив-ной роли продолжительного ГВ на прогрессирова-ние НЖБП, неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени [48]. Эта протективная роль ГВ может считаться эпигенетическим механизмом.
В одном исследовании было продемонстрировано, что ПНЖК семейства ш-3, особенно доко-загексаеновая (ДГК), вовлеченные в защитные механизмы против развития фиброза, могут также влиять на активацию PPAR (а и у) [47]. Было обнаружено, что диета, обогащенная ДГК, снижает риск развития печеночного стеатоза у животных, подавляя липогенез и биосинтезхо-лестерина [49].
Вероятность того, что тип вскармливания ребенка в раннем возрасте влияет на уровень холестерина в крови, подтверждена многими исследованиями [20, 21]. Так, ГВ ассоциируют с повышенным уровнем общего холестерина и холестерина низкой плотности у младенцев, но пониженными значениями этих показателей в зрелом возрасте [50, 51]. Потребление холестерина с питанием в младенчестве рассматривается как главный определяющий фактор уровня общего холестерина в зрелом возрасте, и высокое содержание холестерина в ГМ может нести за это вполне определенную ответственность [51].
Считается, что высокое потребление холестерина с ГМ в дальнейшем может снижать эндогенный синтез холестерина, возможно, за счет подавления печеночной 3-гидрокси-3-метилглю-тарил-коэнзим А (НМвСоА) редуктазы [42, 43]. В то же время в исследованиях на животных было показано, что ш-3 ДЦПНЖК также могут регулировать экспрессию НМвСоА [52]. Этот эпигенетический механизм возможного влияния ДЦПНЖК и высокого уровеня холестерина в ГМ на угнетение регуляции НМвСоА редуктазы требует дальнейшего изучения.
На генном уровне ПНЖК семейства ш-3 и ш-6 контролируют генную экспрессию в различных органах и тканях, что было установлено методом ДНК-микрочипирования. Регуляция генной экспрессии ПНЖК осуществляется через взаимодействия со специфическими и неспецифическими лигандами, которые связываются в ответ на факторы, действующие на цис-регуляторные элементы гена, включающие или выключающие синтез мРНК [53]. В изучении этих механизмов большая роль принадлежит нутриметаболомным методам исследования [54].
В последнее время получено много данных о механизмах влияния кишечной микробиоты на развитие ожирения и связанных с ним расстройств, включая диабет, атеросклероз, неалкогольную жировую болезнь печени, хотя и эти аспекты нуждаются в большем числе исследований [11, 55]. С этой точки зрения протективный эффект ГВ в отношении развития ожирения и вызываемых им расстройств может быть частично связан и с оптимальным составом микробиома кишечника у детей на ГВ, поддерживаемым уникальными компонентами ГМ, в частности неперевариваемыми олигосахаридами.
Грудное вскармливание и рак молочной железы
Известно, что ГВ оказывает положительные эффекты не только на ребенка, но и на его мать. Принимая во внимание существование доказанной обратной корреляции между продолжительностью ГВ и риском развития рака молочной железы [56], в 2004 г. было проведено исследование среди женщин - носителей опасных мутаций генов БЙ0Л1 и БЯ0Л2 [57]. Результаты показали, что у женщин с BRCA1-мутацией, кормящих грудью в общей сложности более 1 года, риск развития рака молочных желез был статистически ниже, чем у тех, кто не кормил грудью своих детей [57]. ГВ может снижать риск развития рака груди как напрямую, в связи с изменением гормонального фона, так и косвенно, благодаря задержке восстановления овуляции путем вызываемых изменений в ткани молочных желез [57]. Исследование, проведенное в 2013 г., показало, что ДГК - естественный лиганд рецепторов, активируемых перок-сисомными пролифераторами PPARs, способна изменять экспрессию микроРНК гена PPARp, инги-бирующую рост раковых клеток груди [58].
Дальнейшие исследования требуются для обнаружения возможной эпигенетической связи между компонентами ГМ и профилактикой рака груди.
Грудное вскармливание и курение как эпигенетический фактор
Курение матери во время беременности ассоциируется со сниженным содержанием ш-3 ДЦПНЖК в ГМ (особенно ДГК), уменьшая таким образом потребление этих ключевых нутриентов младенцами [59]. Воздействие табачного дыма может негативно влиять на синтез ДЦПНЖК класса ш-3 из своих предшественников в клетках молочной железы. Действительно, в исследованиях in vitro было показано, что существует дозозависимый эффект между курением и подавлением как синтеза ш-3 ДЦПНЖК из альфа-линолевой кислоты, так и стадии D5-десатурации [60].
10
О.Л. Лукоянова, Т.Э. Боровик
Эпигенетические эффекты отдельных компонентов грудного молока
Компонент грудного молока Профилактический эффект в отношении Экспрессия гена
Лактоферрин НЭК Нарушений иммунной системы ^-кВ (снижение)*
Простагландин J Ожирения и связанных с ним нарушений РРДЯу (повышение)**
ДЦПНЖК семейства ю-3 НЖБП Прогрессирования НЖБП Высокого уровня холестерина в зрелом возрасте Печеночный липогенез и ферменты биосинтеза холестерина (снижение)* РРДЯ а и у (повышение)** ШгеСоД редуктаза (снижение)*
Холестерин Высокого уровня холестерина в зрелом возрасте НМЮСоД редуктаза (снижение)**
Неперевариваемые олиго-сахариды Кишечного дисбиоза и связанных с ним состояний (НЭК, инфекционные заболевания кишечника, нарушения иммунной системы, ожирение и связанные с ним состояния ) Воздействие на экспрессию различных генов, например ^-кВ**
П р и м е ч а н и е. * - доказано in vitro и/или на животных; ** - выдвинута гипотеза в отношении человека.
Обсуждение
Хотя многие эпигенетические механизмы остаются неясными, польза ГВ в отношении снижения риска развития НЭК, инфекционной патологии, ожирения и связанных с ним метаболических расстройств а также, рака груди может частично объясняться эпигенетической моделью. ГМ, влияя на экспрессию гена без изменения нуклеотидной последовательности ДНК, может в положительную сторону менять фенотип и исходы развития заболевания, даже если есть генетическая предрасположенность к той или иной патологии. Возможные эпигенетические эффекты отдельных компонентов ГМ, влияющие на развитие ребенка, суммированы в таблице.
Дальнейшие исследования должны обеспечить лучшее объяснение наличию прямой связи между компонентами ГМ и экспрессией гена, особенно в отношении неинфекционных болезней у детей -носителей генетического полиморфизма, связанного с риском развития этих заболеваний.
Заключение
Современная цель нутригенетики - персона-лизация нутритивных рекомендаций с учетом
выявленных генетических вариаций, влияющих на переваривание и метаболизм нутриентов, поступающих с пищей. Нутритивная эпигенетика освещает вопросы влияния питания на экспрессию генов. Хорошо известны профилактические свойства ГМ в отношении некоторых инфекционных и неинфекционных заболеваний в младенческом и зрелом возрасте. Дети, находящиеся на ГВ, имеют сниженный риск развития НЭК, инфекционных заболеваний, ожирения и связанных с ним нарушений. Кормящие грудью женщины имеют меньший риск развития рака груди даже в случае генетической предрасположенности к этому заболеванию. Причиной всех этих положительных эффектов для здоровья человека может быть уникальный состав ГМ. Преимущества для здоровья, связанные с ГВ, могут быть частично объяснены эпигенетическими процессами, хотя многие из них до сих пор неясны. Дальнейшие исследования позволят расширить знания о взаимосвязи между ГМ и экспрессией гена, особенно в отношении профилактики неинфекционных болезней не только в раннем возрасте, но и в последующие годы жизни.
Учитывая наличие доказанных положительных отдаленных последствий вскармливания ГМ на здоровье человека, поддержка и продвижение ГВ должны стать приоритетным и стратегическим направлением в развитии любого общества.
Сведения об авторах
Лукоянова Ольга Леонидовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения питания здорового и больного ребенка ФГБНУ «Научный центр здоровья детей» (Москва) E-mail: [email protected]
Боровик Татьяна Эдуардовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением питания здорового и больного ребенка ФГБНУ «Научный центр здоровья детей», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Литература
#
1. Mead M.N. Nutrigenomics: The genome food-interface // Environ. 23. Health Perspect. 2007. Vol. 115. P. A582-A589.
2. Zeisel S.H. Nutrigenomics and metabolomics will change clinical nutrition and public health practice: Insights from studies on dietary requirements for choline // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 86. 24. P. 542-548.
3. Mutch D.M., Wahli W., Williamson G. Nutrigenomics and nutrige-netics: The emerging faces of nutrition // FASEB J. 2005. Vol. 19. 25. P. 1602-1616.
4. Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В., Тутельян. В.А. Генетические подходы к персонализации питания // Вопр. питания. 26. 2012. № 6. С. 4-11.
5. Stover P.J., Caudill M.A. Genetic and epigenetic contributions to human nutrition and health: Managing genome-diet interactions // 27. J. Am. Diet. Assoc. 2008. Vol. 108. P. 1480-1487.
6. Liotto N., Miozzo M., Gianni M.L., Taroni F. et al. Early nutrition: The 28. role of genetics and epigenetics // Pediatr. Med. Chir. 2009. Vol. 31.
P. 65-71.
7. Moreno J.A., Perez-Jimenez F., Marin C., Gomez P. et al. Apolipopro-
tein E gene promoter -219G^T polymorphism increases LDL-cho- 29. lesterol concentrations and susceptibility to oxidation in response to a diet rich in saturated fat // Am. J. Clin. Nutr. 2004. Vol. 80. P. 1404-1409.
8. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on establishing Food-Based Dietary Guidelines // EFSA J. 2010. Vol. 8. P. 1460-1502. 30.
9. Hurlimann T., Menuz V., Graham J., Robitaille J. et al. Risk of nutrigenomics and nutrigenetics? What the scientists say // Genes Nutr. 2014. Vol. 9. P. 370.
10. Ho E., Zempleni J. Overview to symposium «Nutrients and epi- 31. genetic regulation of gene expression» // J. Nutr. 2009. Vol. 139.
P. 2387-2388.
11. Vos M.B. Nutrition, nonalcoholic fatty liver disease and the microbi- 32. ome: Recent progress in the field // Curr. Opin. Lipidol. 2014. Vol. 25.
P. 61-66.
12. Cutfield W.S., Hofman P.L., Mitchell M., Morison I.M. Could epigenetics play a role in the developmental origins of health and 33. disease? // Pediatr. Res. 2007. Vol. 61. P. 68R-75R.
13. Tammen S.A., Friso S., Choi S.W. Epigenetics: The link between nature and nurture // Mol. Aspects Med. 2013. Vol. 34. P. 753-764.
14. Sharma A.M., Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptor 34. gamma and adipose tissue - understanding obesity-related changes
in regulation of lipid and glucose metabolism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 386-395. 35.
15. Waterland R.A., Michels K.B. Epigenetic epidemiology of the developmental origins hypothesis // Annu. Rev. Nutr. 2007. Vol. 27. P. 363-388.
16. Lillycrop K.A., Burdge G.C. Epigenetic changes in early life and future 36. risk of obesity // Int. J. Obes. 2011. Vol. 35. P. 72-83.
17. Heijmans B.T., Tobi E.W., Stein A.D., Putter H. et al. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine
in humans // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105. P. 17046- 37. 17049.
18. Barker D.J. Developmental origins of chronic disease // Public Health. 2012. Vol. 126. P. 185-189.
19. Koletzko B., Brands B., Poston L., Godfrey K. et al. Early Nutrition 38. Project. Early nutrition programming of long-term health // Proc. Nutr. Soc. 2012. Vol. 71. P. 371-378.
20. American Academy of Pediatrics. Breastfeeding and the use 39. of human milk // Pediatrics. 2012. Vol. 29. P. e827-e841.
21. World Health Organization. Long-Term Effects of Breastfeeding:
A Systematic Review; WHO: Geneva, Switzerland, 2013. URL: http:// 40. www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/breastfeed-ing_long_term_effects/en/ (accessed on 19 April 2014).
22. Mortensen E.L., Michaelsen K.F., Sanders S.A., Reinisch J.M. The 41. association between duration of breastfeeding and adult intelligence // JAMA. 2002. Vol. 287. P. 2365-2371.
Sullivan S., Schanler R.J., Kim J.H., Patel A.L. et al. An exclusively human milk-based diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based products // J. Pediatr. 2010. Vol. 156. P. 562-567.e1. Kramer M.S., Aboud F., Mironova E., Vanilovich I. et al. Breastfeeding and child cognitive development: New evidence from a large randomized trial // Arch. Gen. Psychiatry. 2008. Vol. 65. P. 578-584. Anjos T., Altmae S., Emmett P., Tiemeier H. et al. Nutrition and neurodevelopment in children: Focus on NUTRIMENTHE project // Eur. J. Nutr. 2013. Vol. 52. P. 1825-1842.
Campoy C., Escolano-Margarit M.V., Anjos T., Szajewska H. et al. Omega 3 fatty acids on child growth, visual acuity and neurodevelopment // Br. J. Nutr. 2012. Vol. 107. P. S85-S106. Лукоянова О.Л. Сцеженное материнское молоко: за и против // Вопр. соврем. педиатрии. 2010. Т. 9, № 2. С. 70-73. Лукоянова О.Л., Боровик Т.Э., Яцык Г.В., Беляева И.А. и др. Создание индивидуального «банка» грудного молока: потребности и возможности // Вопр. соврем. педиатрии. 2014. Т. 13, № 2. С. 101-106.
Лукоянова О.Л., Боровик Т.Э., Беляева И.А., Намазова-Бара-нова Л.С. и др. Необходимость и возможность создания банков донорского грудного молока: результаты социлогического опроса в рамках пилотного проекта банка донорского молока на базе ФГБНУ «Научный центр здоровья детей» // Вопр. соврем. педиатрии. 2015. Т. 14, № 1. С. 145-154. Quigley M.A., Henderson G., Anthony M.Y., McGuire W. Formula milk versus donor breast milk for feeding preterm or low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. Issue 4. doi:10.1002/14651858.CD002971 pub2.
Chatterton D.E., Nguyen D.N., Bering S.B., Sangild P.T. Anti-inflammatory mechanisms of bioactive milk proteins in the intestine of newborns // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2013. Vol. 45. P. 1730-1747. Chen A.C., Chung M.Y., Chang J.H., Lin H.C. Pathogenesis implication for necrotizing enterocolitis prevention in preterm very-low-birth-weight infants // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014. Vol. 58. P. 7-11.
Morrow A.L., Lagomarcino A.J., Schibler K.R., Taft D.H. et al. Early microbial and metabolomic signatures predict later onset of necro-tizing enterocolitis in preterm infants // Microbiome. 2013. Vol. 1. P. 13.
Fanaro S., Chierici R., Guerrini P., Vigi V. Intestinal microflora in early infancy: Composition and development // Acta Paediatr. Suppl. 2003. Vol. 91. P. 48-55.
Sjogren Y.M., Tomicic S., Lundberg A., Bottcher M.F. et al. Influence of early gut microbiota on the maturation of childhood mucosal and systemic immune responses // Clin. Exp. Allergy. 2009. Vol. 39. P. 1842-1851.
Minekawa R., Takeda T., Sakata M., Hayashi M. et al. Human breast milk suppresses the transcriptional regulation of IL-1beta-induced NF-kB signaling in human intestinal cells // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2004. Vol. 287. P. C1404-C1411. Mulligan P., White R.J.N., Monteleone G., Wang P. et al. Breast Milk Lactoferrin Regulates Gene Expression by Binding Bacterial DNA CpG Motifs but Not Genomic DNA Promoters in Model Intestinal Cells // Pediatr. Res. 2006. Vol. 59. P. 656-661. Patel J.A., Nair S., Revai K., Grady J. et al. Association of Proinflammatory Cytokines Gene Polymorphisms with Susceptibility to Otitis Media // Pediatrics. 2006. Vol. 118. P. 2273-2279. Weng M., Walker W.A. The role of gut microbiota in programming the immue phenotype // J. Dev. Orig. Health Dis. 2013. Vol. 4. doi:10.1017/S2040174412000712.
Moloney R.D., Desbonnet L., Clarke G., Dinan T.G. et al. The microbiome: Stress, health and disease // Mamm. Genome. 2014. Vol. 25. P. 49-74.
Agostoni C., Baselli L., Mazzoni M.B. Early nutrition patterns and diseases of adulthood: A plausible link? // Eur. J. Intern. Med. 2013. Vol. 24. P. 5-10.
12
О.Л. Лукоянова, Т.Э. Боровик
42. Beamer B.A., Yen Beamer B.A., Yen C.J., Andersen R.E. et al. Association of the Pro12Ala variant in the peroxisome proliferator-acti-vated receptor-y 2 gene with obesity in two Caucasian populations // Diabetes. 1998. Vol. 47. P. 1806-1808.
43. Cole S.A., Mitchell B.D., Hsueh W.C., Pineda P. et al. The Pro12Ala variant of peroxisome proliferator-activated receptor-y 2 (PPAR-y 2) is associated with measures of obesity in Mexican Americans // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. Vol. 24. P. 522-524.
44. Meirhaeghe A., Fajas L., Helbecque N., Cottel D. et al. Impact of the peroxisome proliferator activated receptor y 2 Pro12Ala polymorphism on adiposity, lipids and non-insulin-dependent diabetes mel-litus // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. Vol. 24. P. 195-199.
45. Verier C., Meirhaeghe A., Bokor S., Breidenassel C. et al. Breast-feeding modulates the influence of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARG2) Pro12Ala polymorphism on adiposity in adolescents: The Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence (HELENA) cross-sectional study // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P. 190-196.
46. Yang L., Chan C.C., Kwon O.S., Liu S. et al. Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in liver fibrosis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006. Vol. 291. P. G902-G911.
47. Svegliati-Baroni G., Candelaresi C., Saccomanno S., Ferretti G. et al. A model of insulin resistance and nonalcoholic steatohepatitis in rats: Role of peroxisome proliferatoractivated receptor-a and n-3 polyunsaturated fatty acid treatment on liver injury // Am. J. Pathol. 2006. Vol. 169. P. 846-860.
48. Nobili V., Bedogni G., Alisi A., Pietrobattista A. et al. A protective effect of breastfeeding on the profression of non-alcoholic fatty liver disease // Arch. Dis. Child. 2009. Vol. 94. P. 801-805.
49. Rossmeisl M., Medrikova D., van Schothorst E.M., Pavlisova J. et al. Omega-3 phospholipids from fish suppress hepatic steatosis by integrated inhibition of biosynthetic pathways in dietary obese mice // Biochim. Biophys. Acta. 2013. Vol. 1841. P. 267-278.
50. Owen C.G., Whincup P.H., Odoki K., Gilg J.A. et al. Infant feeding and blood cholesterol: A study in adolescents and a systematic review // Pediatrics. 2002. Vol. 110. P. 597-608.
51. Owen C.G., Whincup P.H., Kaye S.J., Martin R.M. et al. Does initial breastfeeding lead to lower blood cholesterol in adult life? A quan-
titative review of the evidence // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88. P. 305-314.
52. Boschetti E., di Nunzio M., Danesi F., Tugnoli V. et al. Influence of genotype on the modulation of gene and protein expression by n-3 LCPUFA in rats // Genes Nutr. 2013. Vol. 8. P. 589-600.
53. Васильев А.В., Шаранова Н.Э., Кулакова С.Н. Нутриметаболоми-ка — новый этап развития биохимии питания. Роль нутрилипи-домных исследований // Вопр. питания. 2014. № 1. C. 4-11.
54. Кирбаева Н.В., Шаранова Н.Э., Перцов С.С. Современные методы нутриметаболомных и протеомных исследований в биохимии питания // Вопр. питания. 2014. № 2. С. 4-15.
55. Fukada S., Ohno H. Gut microbiome and metabolic diseases // Semin. Immunopathol. 2014. Vol. 36. P. 103-114.
56. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: Collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50,302 women with breast cancer and 96,973 women without the disease // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 187-195.
57. Jernstrom H., Lubinski J., Lynch H.T., Ghadirian P. et al. Breastfeeding and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // J. Natl Cancer Inst. 2004. Vol. 96. P. 1094-1098.
58. Wannous R., Bon E., Mahеo K., Goupille C. et al. PPAR mRNA expression, reduced by n-3 PUFA diet in mammary tumor, controls breast cancer cell growth // Biochim. Biophys. Acta. 2013. Vol. 1831. P. 1618-1625.
59. Marangoni F., Colombo C., de Angelis L., Gambaro V. et al. Cigarette smoke negatively and dose-dependently affects the biosynthetic pathway of the n-3 polyunsaturated fatty acid series in human mammary epithelial cells // Lipids. 2004. Vol. 39. P. 633-637.
60. Agostoni C., Marangoni F., Grandi F., Lammardo A.M. et al. Earlier smoking habits are associated with higher serum lipids and lower milk fat and polyunsaturated fatty acid content in the first 6 months of lactation // Eur. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 57. P. 1466-1472.
61. Schubeler D. Genomic profiling of DNA methyltransferases reveals a role for DNMT3B in genic methylation // Nature. 2015 Jan. doi: 10.1038/nature14176.
62. Verduci E., Banderali G., Barberi S., Radaelli G. et al. Epigenetic effects of human breast Milk // Nutrients. 2014. Vol. 6. P. 17111724.
References
Mead M.N. Nutrigenomics: The genome food-interface. Environ 9. Health Perspect. 2007; Vol. 115: A582-9. Zeisel S.H. Nutrigenomics and metabolomics will change clinical nutrition and public health practice: Insights from studies on dietary 10. requirements for choline. Am J Clin Nutr. 2007; Vol. 86: 542-8. Mutch D.M., Wahli W., Williamson G. Nutrigenomics and nutrige- 11. netics: The emerging faces of nutrition. FASEB J. 2005; Vol. 19: 1602-16.
Baturin A.K., Sorokina E.Yu., Pogozheva A.V., Tutelyan V.A. Genetic 12. approaches to nutrition personalization. Vopr Pitan [Probl Nutrition]. 2012; Vol. 81 (6): 4-11 (in Russian).
Stover P.J., Caudill M.A. Genetic and epigenetic contributions to 13. human nutrition and health: Managing genome-diet interactions. J Am Diet Assoc. 2008; Vol. 108: 1480-7. 14.
Liotto N., Miozzo M., Gianni M.L., Taroni F. et al. Early nutrition: The role of genetics and epigenetics. Pediatr Med Chir. 2009; Vol. 31: 65-71.
Moreno J.A., Perez-Jimenez F., Marin C., Gomez P. et al. Apoli- 15. poprotein E gene promoter -219G^T polymorphism increases LDL-cholesterol concentrations and susceptibility to oxidation in response to a diet rich in saturated fat. Am J Clin Nutr. 2004; Vol. 80: 16. 1404-9.
EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Sci- 17. entific Opinion on establishing Food-Based Dietary Guidelines. EFSA J. 2010; Vol. 8: 1460-502.
Hurlimann T., Menuz V., Graham J., Robitaille J. et al. Risk of nutrigenomics and nutrigenetics? What the scientists say. Genes Nutr. 2014; Vol. 9: 370.
Ho E., Zempleni J. Overview to symposium «Nutrients and epigenetic regulation of gene expression». J Nutr. 2009; Vol. 139: 2387-8. Vos M.B. Nutrition, nonalcoholic fatty liver disease and the microbiome: Recent progress in the field. Curr Opin Lipidol. 2014; Vol. 25: 61-6.
Cutfield W.S., Hofman P.L., Mitchell M., Morison I.M. Could epi-genetics play a role in the developmental origins of health and disease? Pediatr Res. 2007; Vol. 61: 68R-75R. Tammen S.A., Friso S., Choi S.W. Epigenetics: The link between nature and nurture. Mol Aspects Med. 2013; Vol. 34: 753-64. Sharma A.M., Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma and adipose tissue - understanding obesity-related changes in regulation of lipid and glucose metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2007; Vol. 92: 386-95.
Waterland R.A., Michels K.B. Epigenetic epidemiology of the developmental origins hypothesis. Annu Rev Nutr. 2007; Vol. 27: 363-88.
Lillycrop K.A., Burdge G.C. Epigenetic changes in early life and future risk of obesity. Int J Obes. 2011; Vol. 35: 72-83. Heijmans B.T., Tobi E.W., Stein A.D., Putter H. et al. Persistent epi-genetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; Vol. 105: 17046-9.
13
2
6.
7
8.
□■Z^HZŒI
ф
18. Barker D.J. Developmental origins of chronic disease. Public Health. 38. 2012; Vol. 126: 185-9.
19. Koletzko B., Brands B., Poston L., Godfrey K. et al. Early Nutrition Project. Early nutrition programming of long-term health. Proc Nutr 39. Soc. 2012; Vol. 71: 371-8.
20. American Academy of Pediatrics. Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics. 2012; Vol. 29: e827-41. 40.
21. World Health Organization. Long-Term Effects of Breastfeeding: A Systematic Review; WHO: Geneva, Switzerland, 2013. URL: http:// www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/breastfeed- 41. ing_long_term_effects/en/ (accessed on 19 April 2014).
22. Mortensen E.L., Michaelsen K.F., Sanders S.A., Reinisch J.M. The association between duration of breastfeeding and adult intelligence. 42. JAMA. 2002. Vol. 287. P. 2365-2371.
23. Sullivan S., Schanler R.J., Kim J.H., Patel A.L. et al. An exclusively human milk-based diet is associated with a lower rate of necrotiz-
ing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based 43. products. J Pediatr. 2010; Vol. 156: 562-7.e1.
24. Kramer M.S., Aboud F., Mironova E., Vanilovich I. et al. Breastfeeding and child cognitive development: New evidence from a large randomized trial. Arch Gen Psychiatry. 2008; Vol. 65: 578-84. 44.
25. Anjos T., Altmae S., Emmett P., Tiemeier H. et al. Nutrition and neurodevelopment in children: Focus on NUTRIMENTHE project. Eur J Nutr. 2013; Vol. 52: 1825-42.
26. Campoy C., Escolano-Margarit M.V., Anjos T., Szajewska H. et al. 45. Omega 3 fatty acids on child growth, visual acuity and neurodevelopment. Br J Nutr. 2012; Vol. 107: S85-106.
27. Lukoyanova O.L. Strained of breast milk: pro and contra. Voprosy sovremennoy pediatrii [Current Pediatrics]. 2010; Vol. 9 (2): 70-3. (in Russian)
28. Lukoyanova O.L., Borovik T.E., Yatsyk G.V., Belyaeva I.A., Phurtsev 46. V.I. Individual breast milk «banking». Voprosy sovremennoy pediatrii [Current Pediatrics]. 2014; Vol. 13 (2): 101-6. (in Russian)
29. Lukoyanova O.L., Borovik T.E., Belyaeva I.A., Namazova-Baranova 47. L.S. et al. The development of donated breast milk banks in Russia: necessity and possibilities. Survey results within the pilot project of
a donated breast milk bank powered by the federal state budgetary scientific institution «Scientific centre of children's health». Voprosy sovremennoy pediatrii [Current Pediatrics]. 2015; Vol. 14 (1): 48. 145-54. (in Russian)
30. Quigley M.A., Henderson G., Anthony M.Y., McGuire W. Formula milk versus donor breast milk for feeding preterm or low 49. birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2007; Is. 4. doi:10.1002/14651858.CD002971.pub2.
31. Chatterton D.E., Nguyen D.N., Bering S.B., Sangild P.T. Anti-inflammatory mechanisms of bioactive milk proteins in the intestine 50. of newborns. Int J Biochem Cell Biol. 2013; Vol. 45: 1730-47.
32. Chen A.C., Chung M.Y., Chang J.H., Lin H.C. Pathogenesis implication for necrotizing enterocolitis prevention in preterm very- 51. low-birth-weight infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;
Vol. 58: 7-11.
33. Morrow A.L., Lagomarcino A.J., Schibler K.R., Taft D.H. et al. Early 52. microbial and metabolomic signatures predict later onset of necro-tizing enterocolitis in preterm infants. Microbiome. 2013; Vol. 1: 13.
34. Fanaro S., Chierici R., Guerrini P., Vigi V. Intestinal microflora in early 53. infancy: Composition and development. Acta Paediatr Suppl. 2003;
Vol. 91: 48-55.
35. Sjogren Y.M., Tomicic S., Lundberg A., Bottcher M.F. et al. Influence
of early gut microbiota on the maturation of childhood mucosal 54. and systemic immune responses // Clin Exp Allergy. 2009. Vol. 39. P. 1842-1851.
36. Minekawa R., Takeda T., Sakata M., Hayashi M. et al. Human breast
milk suppresses the transcriptional regulation of IL-1beta-induced 55. NF-kB signaling in human intestinal cells // Am J Physiol Cell Physiol. 2004. Vol. 287. P. C1404-C1411. 56.
37. Mulligan P., White R.J.N., Monteleone G., Wang P. et al. Breast Milk Lactoferrin Regulates Gene Expression by Binding Bacterial DNA CpG Motifs but Not Genomic DNA Promoters in Model Intestinal Cells // Pediatr Res. 2006. Vol. 59. P. 656-661.
Patel J.A., Nair S., Revai K., Grady J. et al. Association of Proinflammatory Cytokines Gene Polymorphisms with Susceptibility to Otitis Media. Pediatrics. 2006; Vol. 118: 2273-9. Weng M., Walker W.A. The role of gut microbiota in programming the immue phenotype. J Dev Orig Health Dis. 2013; Vol. 4. doi:10.1017/ S2040174412000712.
Moloney R.D., Desbonnet L., Clarke G., Dinan T.G. et al. The microbiome: Stress, health and disease. Mamm Genome. 2014; Vol. 25: 49-74.
Agostoni C., Baselli L., Mazzoni M.B. Early nutrition patterns and diseases of adulthood: A plausible link? Eur J Intern Med. 2013; Vol. 24: 5-10.
Beamer B.A., Yen Beamer B.A., Yen C.J., Andersen R.E. et al. Association of the Pro12Ala variant in the peroxisome proliferator-acti-vated receptor-y 2 gene with obesity in two Caucasian populations. Diabetes. 1998; Vol. 47: 1806-8.
Cole S.A., Mitchell B.D., Hsueh W.C., Pineda P. et al. The Pro12Ala variant of peroxisome proliferator-activated receptor-y 2 (PPAR-y 2) is associated with measures of obesity in Mexican Americans. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000; Vol. 24: 522-4. Meirhaeghe A., Fajas L., Helbecque N., Cottel D. et al. Impact of the peroxisome proliferator activated receptor y 2 Pro12Ala polymorphism on adiposity, lipids and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000; Vol. 24: 195-9. Verier C., Meirhaeghe A., Bokor S., Breidenassel C. et al. Breast-feeding modulates the influence of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARG2) Pro12Ala polymorphism on adiposity in adolescents: The Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence (HELENA) cross-sectional study. Diabetes Care. 2010; Vol. 33: 190-6.
Yang L., Chan C.C., Kwon O.S., Liu S. et al. Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in liver fibrosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006; Vol. 291: G902-11. Svegliati-Baroni G., Candelaresi C., Saccomanno S., Ferretti G. et al. A model of insulin resistance and nonalcoholic steatohepatitis in rats: Role of peroxisome proliferatoractivated receptor-a and n-3 polyunsaturated fatty acid treatment on liver injury. Am J Pathol. 2006; Vol. 169: 846-60.
Nobili V., Bedogni G., Alisi A., Pietrobattista A. et al. A protective
effect of breastfeeding on the profression of non-alcoholic fatty liver
disease. Arch Dis Child. 2009; Vol. 94: 801-5.
Rossmeisl M., Medrikova D., van Schothorst E.M., Pavlisova J. et
al. Omega-3 phospholipids from fish suppress hepatic steatosis by
integrated inhibition of biosynthetic pathways in dietary obese mice.
Biochim Biophys Acta. 2013; Vol. 1841: 267-78.
Owen C.G., Whincup P.H., Odoki K., Gilg J.A. et al. Infant feeding and
blood cholesterol: A study in adolescents and a systematic review.
Pediatrics. 2002; Vol. 110: 597-608.
Owen C.G., Whincup P.H., Kaye S.J., Martin R.M. et al. Does initial breastfeeding lead to lower blood cholesterol in adult life? A quantitative review of the evidence. Am J Clin Nutr. 2008; Vol. 88: 305-14. Boschetti E., di Nunzio M., Danesi F., Tugnoli V. et al. Influence of genotype on the modulation of gene and protein expression by n-3 LCPUFA in rats. Genes Nutr. 2013; Vol. 8: 589-600. Vasilyev A.V., Sharanova N.E., Kulakova S.N. Nutrimetabolo-mics — the new stage of biochemistry of nutrition. The role of nutri-lipidomic analysis. Vopr Pitan [Probl Nutrition]. 2014; Vol. 83 (1): 4-11. (in Russian)
Kirbaeva N.V., Sharanova N.E., Pertsov S.S. A review of current methods for nutrimetabolomic and proteomic research in biochemistry of nutrition. Vopr Pitan [Probl Nutrition]. 2014; Vol. 83 (2): 4-15. (in Russian)
Fukada S., Ohno H. Gut microbiome and metabolic diseases. Semin Immunopathol. 2014; Vol. 36: 103-14.
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: Collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50,302 women with breast cancer and 96,973 women without the disease. Lancet. 2002; Vol. 360: 187-95.
14
О.Л. Лукоянова, Т.Э. Боровик
57. Jernstrom H., Lubinski J., Lynch H.T., Ghadirian P. et al. Breastfeed- 60. ing and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2004; Vol. 96: 1094-8.
58. Wannous R., Bon E., Maheo K., Goupille C. et al. PPAR mRNA expression, reduced by n-3 PUFA diet in mammary tumor, controls breast 61. cancer cell growth. Biochim Biophys Acta. 2013; Vol. 1831: 1618-25.
59. Marangoni F., Colombo C., de Angelis L., Gambaro V. et al. Cigarette smoke negatively and dose-dependently affects the biosynthetic 62. pathway of the n-3 polyunsaturated fatty acid series in human mammary epithelial cells. Lipids. 2004; Vol. 39: 633-7.
Agostoni C., Marangoni F., Grandi F., Lammardo A.M. et al. Earlier smoking habits are associated with higher serum lipids and lower milk fat and polyunsaturated fatty acid content in the first 6 months of lactation. Eur J Clin Nutr. 2003; Vol. 57: 1466-72. Schubeler D. Genomic profiling of DNA methyltransferases reveals a role for DNMT3B in genic methylation. Nature. 2015 Jan. doi: 10.1038/nature14176.
Verduci E., Banderali G., Barberi S., Radaelli G. et al. Epigenetic effects of human breast Milk. Nutrients. 2014. Vol. 6. P. 17111724.
15
