CC BY
153
Обзор литературы
Т.Г. Решетова1, Н.Г. Соколова2
1 Ивановская государственная медицинская академия
2 ООО «Нутриция», Иваново
Нуклеотиды в питании детей
Контактная информация:
Решетова Татьяна Геннадьевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии Ивановской государственной медицинской академии Адрес: 153012, Иваново, пр-т Ф. Энгельса, д. 8, тел.: (4932) 32-77-42, e-mail: tatreshetova@yandex.ru Статья поступила: 15.11.2010 г., принята к печати: 13.12.2010 г.
Нуклеотиды участвуют во многих важнейших биологических процессах, обеспечивая пребиотическое бифидогенное, иммуномодулирующее, трофическое воздействие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, а также существенно влияя на жировой и углеводный обмен. В обзоре литературы обсуждаются вопросы влияния нуклеотидов и изменений их количественного состава в грудном и коровьем молоке на рост и развитие детей.
Ключевые слова: дети, нуклеотиды, питание, кишечная микрофлора, иммунная система, грудное молоко.
Нуклеотиды являются структурными компонентами ДНК и РНК клеток; в качестве вторичных посредников (в составе цАМФ и цГМФ1, кофакторов НАД, НАДФ и ФАД2) участвуют в метаболизме белков, углеводов, жиров и нуклеиновых кислот [1, 2]. В процессе репликации одной молекулы ДНК используется как минимум 109 нуклеотидов [3].
Эндогенными источниками нуклеотидов являются нуклеиновые кислоты. Кроме того, нуклеотиды могут синтезироваться de novo из аминокислот. Поскольку эти механизмы требуют значительных затрат энергии, метаболически более выгодно использовать нуклеотиды, поступающие извне. Это особенно важно для тканей, характеризующихся интенсивным ростом (лимфоидная, слизистая оболочка ЖКТ и т. п.), особенно в случаях, когда потребность в нуклеотидах превышает возможность их эндогенного синтеза. Особую роль нуклеотиды приобретают при различных заболеваниях, сопровождающихся гипотрофией, а также в период активного роста ребенка. В этих ситуациях дополнительное поступление нуклеотидов с продуктами пита-
ния уменьшает энергетические затраты организма на образование нуклеотидов в ходе обмена веществ или эндогенного синтеза [4].
Нуклеиновые кислоты (ДНК, РНК), поступающие в организм в составе продуктов питания (белков), в кишечнике расщепляются рибонуклеазами и дезоксирибонуклеазами до нуклеотидов. Затем нуклеотиды подвергаются воздействию ферментов (щелочная фосфатаза, нуклео-тидазы), расщепляющих их до нуклеозидов (аденозин и др.). Последние, в свою очередь, могут подвергаться дальнейшему распаду в просвете кишки под воздействием нуклеозидаз до пуриновых и пиримидиновых оснований, хотя некоторые авторы полагают, что нуклеозиды всасываются в неизмененном состоянии, и дальнейший процесс их превращения происходит в структуре энте-роцитов [1, 5]. При этом около 5 % нуклеозидов может транспортироваться к разным органам, образовывая тканевой пул (в первую очередь в печени, тонкой кишке и мышечной ткани) [6, 7]. В тонкой кишке всасывается около 90 % нуклеотидов, лишь небольшое их количество достигает толстой кишки и оказывает пребиотическое
1 цАМФ/цГМФ — циклические аденозинмонофосфат/гуанозинмонофосфат.
2 НАД (НАДФ) — никотинамидадениндинуклеотид (фосфат), ФАД — флавинадениндинуклеотид.
T.G. Reshetova1, N.G. Sokolova2
1 Ivanovo State Medical Academy
2 Nutricia, Ivanovo
Nucleotides in nutrition of children
Nucleotides are used in different significant biological processes, they have prebiotic, bifidogenic, immunomodulating, trophic effect on tunica mucosa of gastrointestinal tract, they also influence lipid and carbohydrate metabolism. The literature review describes influence of nucleotides and changes of its volume in cow’s and breast milk on growth and development of children.
Key words: children, nucleotides, nutrition, immune system, breast milk.
действие, метаболизируясь представителями кишечного микробиоценоза [8].
Лабораторные и клинические исследования по изучению роли нуклеотидов в организме свидетельствуют о следующих эффектах:
1) пребиотическом бифидогенном;
2) иммуномодулирующем;
3) трофическом (на слизистую оболочку ЖКТ);
4) липотропном;
5) регуляторном в отношение углеводного обмена.
Пребиотические эффекты нуклеотидов
Бифидогенный эффект нуклеотидов был продемонстрирован в ряде исследований in vitro [1, 9, 10]. Позднее, в двух клинических исследованиях были получены противоречивые результаты относительно влияния нуклеотидов на состояние кишечной микрофлоры младенцев.
А. Gil и соавт. распределили детей на 3 группы в зависимости от характера вскармливания (грудное молоко, смесь с нуклеотидами, стандартная смесь) [11]. В ходе анализа состава микробиоценоза было показано, что у младенцев на грудном вскармливании и у детей, получавших смесь с нуклеотидами, доминировала бифидо-флора, в то время как при искусственном вскармливании стандартной смесью преобладали энтеробактерии. В другом исследовании, проведенном несколько позже S. E. Balmer и соавт., бифидогенное действие нуклеотидов не было подтверждено. В противоположность полученным ранее результатам в составе микрофлоры младенцев, получавших смесь с нуклеотидами, преобладали Escherichia coli при снижении количества бифидобактерий [12].
Следует отметить, что в указанных исследованиях участвовало небольшое число пациентов, и использовался бактериологический метод, который не является высокочувствительным. С целью уточнения пребиотическо-го действия нуклеотидов в последующем исследовании А. Singhal и соавт. был использован молекулярный метод, позволивший более точно оценить состояние микробиоценоза младенцев в зависимости от характера вскармливания [8]. В рандомизированном исследовании были выделены 3 группы детей в зависимости от получаемого питания (грудное молоко; смесь, содержащая нуклеотиды в количестве 31 мг/л; стандартная смесь). Нуклеотиды были представлены в смеси в следующем соотношении: ЦМФ (цитидинмонофосфат) — 15 мг/л, ГМФ (гуа-нозинмонофосфат) — 2 мг/л, ИМФ (инозинмонофос-фат) — 3 мг/л, АМФ (аденозинмонофосфат) — 6 мг/л, УМФ (уридинмонофосфат) — 5 мг/л. В ходе исследования проводилось клиническое наблюдение, оценивался характер стула, фиксировались возможные эпизоды диареи. Лабораторное исследование включало в себя определение специфических рРНК последовательностей, характерных для 4 видов представителей кишечного микробиоценоза: бифидобактерий, лактобактерий, энтеробактерий и группы анаэробов ВРР (бактероиды — пор-фиромоны — превотеллы), что позволяло в дальнейшем судить об общем количестве тех или иных представителей микрофлоры в кале младенцев. На основании лабора-
торных данных было установлено, что соотношение рРНК ВВР группы к рРНК бифидобактерий в группе младенцев на грудном вскармливании оказалось ниже, чем при вскармливании стандартной смесью, но достоверно не отличалось от соотношения у детей, получавших смесь с нуклеотидами. Общее содержание анаэробов ВРР в группе детей, вскармливаемых смесью с нуклеотидами, было также ниже, чем в контроле, при этом различий в содержании лакто-, энтеро- и бифидобактерий между 2 группами детей на искусственном вскармливании не отмечено. Также было продемонстрировано, что у младенцев на грудном вскармливании было меньше эпизодов диареи в течение 20 нед наблюдения, чем у детей на искусственном вскармливании. Статистически значимых различий в частоте диареи между группами детей, получавших смеси, не выявлено. Различия в консистенции стула у младенцев, получавших смесь, отмечались только в возрасте 8 нед жизни: стул был более мягким у младенцев на фоне вскармливания смесью с нуклеотидами по сравнению с таковым при использовании стандартной смеси. Аналогичных различий у этих же детей, но в возрасте 16 и 20 нед не выявлено. Частота стула у детей в сравниваемых группах не различалась. При этом у детей на грудном вскармливании она была выше, а консистенция кала мягче [8]. Таким образом, проведенные исследования позволяют предположить, что нуклеотиды обладают пребиотическим эффектом, внося свой вклад в формирование микробиоценоза младенцев, характеризующегося доминированием бифидобактерий.
Трофическое воздействие нуклеотидов на слизистую ЖКТ
В кишечнике внеклеточные нуклеотиды имеют важное значение для быстро делящихся клеток, обладающих ограниченной способностью или не способных к синтезу нуклеотидов de novo. R. Uauy и соавт. показали, что дополнительное использование нуклеотидов способствует повышению содержания белка и ДНК в составе слизи, покрывающей эпителий, определяет высоту ворсинок и стимулирует дисахаридазную активность энтероцитов [1]. В исследовании N. LeLeiko и соавт. было продемонстрировано, что нуклеотиды могут влиять на процессы экспрессии генов, кодирующих образование ферментов в ЖКТ [13]. При оценке состояния подвздошной кишки у лабораторных животных в зависимости от характера вскармливания установлено, что на фоне обычной диеты у животных отмечалась меньшая высота ворсинок и меньшее соотношение ворсинка-крипта, чем при обогащении рациона нуклеотидами [14]. М. Nunez и соавт. показали, что на фоне применения нуклеотидов восстановление слизистой оболочки кишечника у животных при хронической диарее происходит быстрее [15]. В ходе клинических исследований было также выявлено, что вскармливание смесью, обогащенной нуклеотидами, уменьшает риск развития диареи у младенцев [16, 17].
Имеются данные, указывающие на то, что нуклеотиды способны оказывать определенное влияние на состояние мезентериального кровотока, уменьшая вязкость крови у младенцев после приема пищи [18].
Трофическое воздействие нуклеотидов на слизистую оболочку ЖКТ может приобретать особое значение у младенцев, рожденных с признаками внутриутробной гипотрофии. Внутриутробный дефицит нутриентов, приводящий к нарушению развития плода, пагубно сказывается также на состоянии слизистой оболочки кишечника и экзокрин-ной функции поджелудочной железы. Это ведет к нарушению процессов переваривания и всасывания пищи, нарушая тем самым нормальные темпы роста и развития младенца в неонатальном периоде. Для младенцев, рожденных с признаками внутриутробной гипотрофии, исключительно важно восстановление дефицита массы тела и роста в первые месяцы жизни. Имеются данные, что у младенцев со скачком роста в раннем постнаталь-ном периоде в дальнейшем отмечаются нормальные темпы физического и нервно-психического развития.
В двойном слепом рандомизированном исследовании M. Cosgrove и соавт. оценивали влияние нуклеотидов на рост младенцев с внутриутробной гипотрофией посредством благоприятного воздействия на состояние слизистой оболочки кишечника [19]. В исследование были включены доношенные младенцы, у которых показатели массы тела при рождении находились ниже 5-го перцентиля. Из исследования были исключены дети с хромосомными заболеваниями и врожденными аномалиями развития. В зависимости от характера вскармливания дети распределялись в 2 группы (стандартная смесь и смесь, обогащенная нуклеотидами в количестве 40 мг/л). Антропометрические показатели на момент включения в исследование не различались. Катамнестическое наблюдение осуществлялось в течение 6 мес. При оценке антропометрических показателей у младенцев в возрасте 2 и 6 мес было выявлено, что у детей, получавших смесь с нуклеотидами, отмечались достоверно более высокие темпы прибавки массы тела и роста, чем при использовании стандартной смеси. Обсуждалось несколько механизмов подобного благоприятного воздействия нуклеотидов на процессы роста детей. Основным считается их благоприятное трофическое воздействие на слизистую оболочку кишечника, что ведет к нормализации процессов переваривания и всасывания нутриентов, способствует их адекватному поступлению в организм и обеспечивает нормальные темпы роста и развития.
Обсуждалось также возможное трофическое влияние нуклеотидов на состояние поджелудочной железы у младенцев с внутриутробной гипотрофией. Основанием для данного предположения явились результаты предыдущих исследований, показавших, что содержание в кале химотрипсина (маркер экзокринной функции органа) значительно ниже у младенцев, рожденных с признаками гипотрофии, что связано с нарушением созревания железы в условиях внутриутробного дефицита нутриентов [20]. Однако в 1997 г. M. Cosgrove и соавт. провели еще одно исследование, целью которого стало изучение влияния нуклеотидов на состояние функции поджелудочной железы у младенцев с гипотрофией [21]. В исследовании участвовали 3 группы детей, объединенные с учетом характера вскармливания (грудное молоко; смесь, обогащенная нуклеотидами; стандартная смесь). Различий в уровне фекального антитрипсина у младенцев, нахо-
дящихся на искусственном вскармливании, не было. Это подтверждает, что основной эффект нуклеотидов опосредован преимущественно их трофическим воздействием на слизистую оболочку. Уровень антитрипсина в кале младенцев, находящихся на грудном вскармливании, был ниже, чем при искусственном вскармливании, что, возможно, является следствием меньшего содержания белка в грудном молоке, сбалансированным составом макронутриентов и наличием в нем собственной ферментативной активности.
Иммуномодулирующее действие нуклеотидов
Иммунотропное действие нуклеотидов активно изучалось как в лабораторных, так и в клинических исследованиях. Результаты этих исследований свидетельствуют, что нуклеотиды стимулируют:
• пролиферацию лимфоцитов [22];
• активность естественных киллеров [23] и фагоцитарную активность макрофагов [24];
• продукцию иммуноглобулинов лимфоцитами [25]. Показано также, что при недостаточном содержании нуклеотидов в диете снижается активность реакций клеточного иммунитета. Это проявляется меньшей частотой реакций отторжения трансплантата, развитием реакций гиперчувствительности замедленного типа и антиген-индуцированной лимфопролиферации у животных, получающих питание с низким содержанием нуклеотидов [26-28]. Кроме того, имеются доказательства, что на фоне безнуклеотидной диеты резко снижается резистентность организма к таким патогенам, как Staphylococcus aureus [29] и Candida albicans [30]. Представленные данные указывают на то, что нуклеотиды играют важную роль в Т-клеточных реакциях иммунного ответа, преимущественно в начальной фазе презентации антигена и пролиферации лимфоцитов.
Продемонстрированы также иммуномодулирующие эффекты нуклеотидов. Так, в 1991 г. J. D. Carver и соавт. изучали влияние нуклеотидов на активность естественных киллеров и синтез интерлейкина 2 у младенцев. Наблюдаемые дети были разделены на 3 группы в зависимости от характера вскармливания (грудное молоко; смесь, обогащенная нуклеотидами 32 мг/л; стандартная смесь). В возрасте 2 и 4 мес активность естественных киллеров была значительно выше в группах детей, получающих грудное молоко или смесь с нуклеотидами. Активность синтеза интерлейкина 2 стимулированными мононуклеарными клетками в исследуемой группе была также достоверно выше [31].
В рандомизированном клиническом исследовании проводилась оценка влияния нуклеотидов на поствакци-нальную продукцию антител в группе детей первого года жизни. Младенцы были разделены на 3 группы в зависимости от характера вскармливания (грудное молоко; стандартная смесь; смесь, обогащенная нуклеотидами). Вакцинация осуществлялась в соответствии с календарем, утвержденным Американской академией педиатрии. В возрасте 6, 7 и 12 мес оценивали уровень сывороточных антител к гемофильной палочке b, дифтерии, столбняку и полиомиелиту. После 3-го тура вакцинации в возрасте 7 мес у детей, получавших смесь с нуклеоти-
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 6
Нуклеотиды Среднее содержание (женское молоко) Диапазон Среднее содержание
зрелое молоко молозиво разброса (коровье молоко)
ЦМФ 4,6 17,8 1,5-18,0 6,7
АМФ 1,7 11,6 ,6 7, - ,5 О 4,0
УМФ 1,8 5,7 0,7-12,4 -
ИФМ 2,3 - 0,5-6,4 3
ГМФ 1,4 1,2 0,6-3,7 -
дами, был отмечен более высокий уровень антител к дифтерии и гемофильной палочке типа Ь, чем у получавших стандартную смесь. При этом более высокий уровень антиН1В-антител сохранялся и при исследовании в возрасте 12 мес. Ответ на вакцинацию против столбняка и полиомиелита не зависел от содержания нуклеотидов в диете. На фоне грудного вскармливания выявлены достоверно более высокие титры антител к полиомиелиту, чем в группах искусственного вскармливания [32]. Точный механизм влияния нуклеотидов на иммунную систему остается не выясненным. Важное значение имеет тот факт, что нуклеотиды являются универсальным источником энергии, а также важнейшим материалом для синтеза ДНК активно делящимися иммунными клетками [33].
Влияние нуклеотидов на процессы обмена веществ и функциональное состояние печени
В ряде лабораторных исследований продемонстрировано, что нуклеотиды способны оказывать влияние на структурное и функциональное состояние печени. При гистологическом исследовании органа мышей, находящихся на безнуклеотидной диете, было выявлено, что содержание липидов в паренхиме органа достоверно выше, а гликогена — достоверно ниже, чем у животных, получавших нуклеотиды [34]. Ранее многими исследователями было показано, что в печени внеклеточный пул нуклеотидов активно участвует в процессе роста и дифференцировки гепатоцитов, а также в синтезе гликогена [35, 36].
S. Ogoshi и соавт. установили, что при обогащении состава для парентерального питания животных нуклеотидами быстрее восстанавливались структура и функции печени после повреждения [37].
Имеются данные, что нуклеотиды способны положительно влиять на процесс жирового обмена. Так, в клинических исследованиях А. Sаnchez-Pozo и соавт. обнаружено, что на фоне вскармливания младенцев смесью с нуклеотидами в течение первых 4 нед жизни в сыворотке крови возрастает уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), как и при естественном вскармливании. При кормлении стандартными смесями такого повышения уровня ЛПВП не отмечалось [38].
Известно, что нуклеотиды присутствуют в женском грудном молоке в значительно большей концентрации, чем
в молоке млекопитающих. Содержание нуклеотидов в грудном молоке составляет от 30 до 70 мг/л (табл.). В процессе лактации содержание нуклеотидов в женском молоке постепенно снижается. В молозиве определяются более высокие концентрации ЦМФ, АМФ и УМФ, однако в течение первых 2 нед их количество уменьшается более чем в 2 раза, сохраняясь стабильным в дальнейшем [39-41]. Коровье молоко, в отличие от женского, не содержит УМФ и ГМФ.
Рекомендации, касающиеся добавления нуклеотидов в смеси для здоровых и больных детей первого года жизни, указывают на то, что их содержание должно соответствовать концентрации в грудном молоке. Одним из таких продуктов является известная смесь «Малютка» (Истра-Нутриция, Россия), в составе которой оптимальное количество нуклеотидов (2,8 мг/100 мл смеси) сочетается с пребиотиками (инулин), что дает двойной защитный эффект. Являясь синергистами, они обеспечивают адекватную пищевую поддержку младенца, нормальный рост, развитие органов и систем, снижают риск формирования хронических заболеваний, болезней с необратимыми остаточными явлениями в последующие периоды жизни. Эти эффекты смеси были подтверждены в клиническом исследовании «Оценка эффективности использования в питании детей первого года жизни продукта детского питания для детей раннего возраста сухой молочной смеси «Малютка 1» с пищевыми волокнами», проведенном в НИИ питания РАМН [42].
Заключение
Нуклеотиды играют ключевую роль во многих биологических процессах: они являются строительным материалом для синтеза нуклеиновых кислот, участвуют в обмене веществ и энергии. Нуклеотиды оказывают местное трофическое действие на рост и развитие тонкой кишки, способствуют формированию микробиоценоза. Современные смеси, обогащенные нуклеотидами, позволяют обеспечить нормальные росто-весовые показатели, правильное функциональное развитие органов и систем, снижают риск формирования хронических заболеваний за счет иммунотропного действия. Молочные смеси «Малютка» можно рекомендовать для смешанного и искусственного вскармливания здоровых детей первого года жизни.
О улучшение пищеварения 0 сбалансированное питание О здоровый рост
МАЛЮТКА
4етС1
молочная
с^сь
мапютка
*=» ая сі*еь
МАЛЮТКА „3
***»» молочная у*ес‘
2 л
, --
Подтверждено результатами клинических исследований1
р<0,01
р<0,05
Данные исследования продемонстрировали, что молочная смесь для детского питания Малютка® 1 с пищевыми волокнами способствует росту здоровой микрофлоры и обеспечивает регулярный мягкий стул.
0 до приема смеси Малютка® 1 Ц после приема смеси Малютка® 1 с пребиотиками с пребиотиками
бифидобактерии
лактобактерии
Результаты мультицентрового исследования клинико-физиологической эффективности сухой адаптированной молочной смеси «Малютка® 1» с пищевыми волокнами в питании детей первого года жизни. Длительность приема молочной смеси Малютка® 1 с пребиотиками - 2-4 недели. В исследовании приняли участие 156 детей (июнь-сентябрь 2009 год).
Врачу следует объяснить матери преимущества грудного вскармливания, обучить способам сохранения лактации, а так же предупредить, что перед применением смеси необходимо проконсультироваться с врачом. Для питания детей раннего возраста предпочтительнее грудное вскармливание.
МтР71/оз.ю Только для работников системы здравоохранения.
СОВРЕМЕННЫЕ „ТЕХНОЛОГИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Uauy R. Dietary nucleotides and requirements in early life. — New York: Raven Press, 1989. — С. 265-280.
2. Martin D. W. Nucleotides. Harper's review of biochemistry. — Los Altos, CA: Lang. Med. Publications, 1981. — С. 323-330.
3. Roux J. M. Nucleotide supply of the developing animal: role of the so-called salvage pathways // Enzyme. — 1973; 15 (1): 361-377.
4. Carver J. D. Advances in nutritional modifications of infant formulas // Am. J. Clin. Nutrition. — 2003; 77 (6): 1550-1554.
5. Sonoda T., Tatibana M. Metabolic fate of pyrimidines and purines in dietary nucleic acids ingested by mice // Biochim. Biophys. Acta. — 1978; 521: 55-66.
6. Burridge P. W., Woods R. A., Henderson J. F. Utilization of dietary nucleic acid purines for nucleotide and nucleic acid synthesis in the mouse // Can. J. Biochem. — 1976; 54: 500-506.
7. Saviano D. A., Clifford A. J. Absorption, tissue incorporation and excretion of free purine bases in the rat // Nutr. Rep. Int. — 1978; 17: 551-556.
8. Singhal А., Macfarlane G., Macfarlane S. et al. Dietary nucleotides and fecal microbiota in formula-fed infants: a randomized controlled trial // Am. J. Clin. Nutrition. — 2008; 87 (6): 1785-1792.
9. Gyllenberg H., Carlberg G. The nutritional characteristics of the bifid bacteria (Lactobacillus bifidus) of infants // Acta. Pathol. Microbiol. Scand. — 1958; 44: 287-292.
10. Tanaka R., Mutai M. Improved medium for selective isolation and enumeration of Bifidobacterium // Appl. Environ. Microbiol. — 1980; 40: 866-869.
11. Gil A., Corral E., Martinez A., Molina J. A. Effects of the addition of nucleotides to an adapted milk formula on the microbial pattern of faeces in at term newborn infants // J. Clin. Nutr. Gastroenterol. — 1986; 1: 127-132.
12. Balmer S. E., Wharton B. A. Diet and faecal flora in the newborn: breast-milk and infant formula // Arch. Dis. Child. — 1989; 64: 1672-1677.
13. LeLeiko N. S., Walsh M. J., Abraham S. Gene expression in the intestine: the effect of dietary nucleotides. — Mosby-Year Book, 1995. — С. 145-169.
14. Carver J., Bustamante S., Novak D., Barness L. Dietary nucleotides may act as growth factors in liver and intestine // J. FASEB. — 1993; 7: 643.
15. Nunez M. C., Ayudarte M. V., Morales D. et al. Effect of dietary nucleotides on intestinal repair in rats with experimental chronic diarrhea // Parenter. Enter. Nutr. — 1990; 14: 598-604.
16. Brunser 0., Espinoza I., Araya M. et al. Effect of dietary nucleotide supplementation on diarrhoeal disease in infants // Acta. Paediatr. — 1994; 83: 188-191.
17. Pickering L. K., Granoff D. M., Erickson J. R. et al. Modulation of the immune system by human milk and infant formula containing nucleotides // Pediatrics. — 1998; 101: 242-249.
18. Carver J. D., Saste M., Sosa R. et al. The effects of dietary nucleotides on intestinal blood flow in preterm infants // Pediatr. Res. — 2002; 52: 425-429.
19. Cosgrove M., Davies D. P., Jenkins H. R. Nucleotide supplementation and the growth of term small for gestational age infants // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. — 1996; 74: 122-125.
20. Kolacek S., Puntis J. W., Lloyd D. R. et al. Ontogeny of pancreatic exocrine function // Arch. Dis. Child. — 1990; 65: 178-181.
21. Cosgrove M., Losty H., Jenkins H. R., Davies D. P. Faecal chymotrypsin in small for gestational age infants: effects of nucleotides and breast feeding // Arch. Dis. Child. — 1997; 76: 201-202.
22. Rudolph F. B., Kulkarni A. D., Schandle V. B., Van Buren C. T. Involvement of dietary nucleotides in T lymphocyte function // Adv. Exp. Med. Biol. — 1984; 165: 175-178.
23. Carver I. D., Cox W. I., Barness L. A. Dietary nucleotide effects upon murine natural killer cell activity and macrophage activation // IPEN. — 199G; 14: 18-22.
24. Carver J. D. Dietary nucleotides: effects on the immune and gastrointestinal systems // Acta. Paediatr. — 1999; 43G: 83-87. 2б. Jyonouchi H., Zhang L., Tomita Y. Studies of immunomodulating action of RNA/nucleotides. RNA/nucleotides enhance in vitro immunoglobulin production by human peripheral blood mononuclear cells in response to T-dependent stimuli // Pediatr. Res. — 1993; 33: 4б8-4бб.
26. Van Buren C. T., Kulkarni A. D., Schandle V. B., Rudolph F. B. The influence of dietary nucleotides on cell-mediated immunity // Transplantation. — 1983; Зб: 350-352.
27. Van Buren C. T., Kulkami A., Rudolph F. Synergistic effect of a nucleotide-free diet and cyclosporine on allograft survival // Transplant. Proc. — 1983; 1б (1): 29б7-29б8.
28. Van Buren C. T., Kulkarni A. D., Fanslow W. C., Rudolph F. B. Dietary nucleotides, a requirement for helper/inducer T lymphocytes // Transplantation. — 198б; 4G: б94-б97.
29. Kulkarni A. D., Fanslow W. C., Rudolph F. B., Van Buren C. T. Effect of dietary nucleotides on response to bacterial infections // J. Parenter. Enterai Nutr. — 1988; 1G: 1б9-171.
3G. Fanslow W. C., Kulkarni A. D., Van Buren C. T., Rudolph F. B. Effect of nucleotide restriction and supplementation on resistance to experimental murine candidiasis // J. Parenter. Enteral Nutr. — 1988; 12: 49-б2.
31. Carver J. D., Pimentel B., Cox W. I., Barness L. A. Dietary nucleotide effects upon immune function in infants // Pediatrics. — 1991; 88: 359-363.
32. Pickering L. K., Granoff D. M., Erickson J. R. et al. Modulation of the Immune System by Human Milk and Infant Formula Containing Nucleotides // Pediatrics. — 1998; 1G1 (2): 242-249.
33. Barankiewicz J., Cohen A. Furine nucleotide metabolism in phytohemagglutinin-induced human T lymphocytes // Arch. Biochem. Biophys. — 1987; 2б8: 1б7-17б.
34. Novak D. A., Carver J. D., Barness L. A. Dietary nucleotides affect hepatic growth and composition in the weanling mouse // J. Parenter. Enterai Nutr. — 1994; 18 (1): б2-бб.
Зб. Ohyanagi H., Nishimatsu S., Kanbara Y. et al. Effects of nucleosides and a nucleotide on DNA and RNA syntheses by the salvage and de novo pathway in primary monolayer cultures of hepatocytes and hepatoma cells // J. Parenter. Enterai Nutr. — 1989; 13: б1-б8.
36. Yamaguchi N., Kodama M., Ueda K. Diadenosine tetraphosphate as a signal molecule linked with the functional state of rat liver // Gastroenterology. — 198б; 89: 723-731.
37. Ogoshi S., Iwasa M., Kitagawa S. et al. Effects of total parenteral nutrition with nucleoside and nucleotide mixture on D-galacto-samine-induced liver injury in rats // J. Parenter. Enter. Nutr. — 1988; 12: 53-57.
38. Sаnchez-Pozo A., Pita M. L., Martinez A. et al. Effects of dietary nucleotides upon lipoprotein pattern of newborn infants // Nutr. Res. — 198б; б: 7б3-771.
39. Department of Health and Social Security. Composition of mature milk (report 12). — London: HMSO, 1977.
4G. Janas L. M., Picciano M. F. The nucleotide profile of human milk // Pediatr. Res. — 1982; 1б: бб9-б2.
41. Gil A., Sanchez-Medina F. Acid soluble nucleotides of human milk at different stages of lactation // J. Dairy Res. — 1982; 49: 3G1-3G7.
42. Конь И. Я., Куркова В. И., Абрамова Т. В. и др. Результаты мультицентрового исследования клинической эффективности сухой адаптированной молочной смеси с пищевыми волокнами в питании детей первого года жизни // ВПП. — 2G1G; б (2): 29-37.
