CC BY
47
УДК 547.394
А. У. Ишбаева (асп.), Р. Н. Шахмаев (к.х.н., доц.), В. В. Зорин (чл.-корр. АН РБ, д.х.н., проф., зав. каф.)
Новый подход к синтезу пеллиторина
Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2431935, e-mail: [email protected]
А. U. Ishbaeva, R. N. Shakhmaev, V. V. Zorin
A new approach to the synthesis of pellitorine
Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str, 450062 Ufa, Russia; ph. (347) 2431935, e-mail: [email protected]
На основе бесфосфиновой реакции Мизороки-Хека разработан стереонаправленный метод синтеза природного алкалоида пеллиторина — (2£,4£)-Ы-изобутилдека-2,4-диенамида. Кросс-сочетание (1Е)-1-иодгепт-1-ена, полученного гидроалюминированием-иодированием 1-гепти-на, с Ы-изобутилакриламидом, синтезированным амидированием акрилхлорида изобутила-мином, в присутствии Р^ОЛс)2, основания и тетрабутиламмонийхлорида в ДМФА с высоким выходом приводит к целевому продукту с незначительным содержанием изомерных соединений (~1%). Общий выход пеллиторина составляет 79% на исходный 1-гептин.
Ключевые слова: диенамиды; инсектицид; пеллиторин; реакция Мизороки-Хека; стереосе-лективность.
The stereoselective method for the synthesis of natural alkaloid pellitorine — (2£,4£)-N-isobutyldeca-2,4-dienamide has been developed using nonphosphine Mizoroki-Heck reaction. A cross-coupling reaction of (E)-1-iodohept-1-ene, obtained by hydroalumination—iodination 1-heptyne, with N-isobutylacrylamide, synthesized by amidation of the acryloyl chloride by isobutylamine, in the presence of Pd(OAc)2, base and tetrabutylammonium chloride in DMF afforded target product in high yield with insignificant content of isomeric compounds (~1%). The overall yield of pellitorine calculated from 1-heptyne is 79%.
Key words: dienamides; insecticide; pellitorine; Mizoroki-Heck reaction; stereoselectivity.
Природные (2£,4£)-диенамиды привлекают повышенное внимание 1-8 из-за широкого спектра их лечебного и инсектицидного действия. Пеллиторин — (2£,4£)-Ы-изобутилде-ка-2,4-диенамид (1), выделенный из различных видов Р1ретасеае 9, является хорошо известным природным инсектицидом 9'10 и обладает противотуберкулезной, анальгетической,
антибактериальной и противогрибковой актив-
1 5 9 11
ностью I'5'9'".
Основной задачей в синтезе пеллиторина является стереоселективное построение сопряженной (2£,4£)-диеновой системы, связанной с амидной функцией. В известных работах для этой цели использовались конденсация Кневе-нагеля 12, термолиз ^)-2,5-диалкил-3-сульфо-линов 13, гомологенизация 2,4-пентадиенил-1-карбонильных предшественников 14' 15 и изомеризация алкиниламидов 16'17. Данные методы характеризуются низким общим выходом целевого продукта и невысокой стереоселектив-ностью.
Дата поступления 25.05.11
Нами исследована возможность стерео-направленного синтеза пеллиторина 1 на основе прямого кросс-сочетания (1£)-1-иодгепт-1-ена (2) с Ы-изобутилакриламидом (3) (реакция Мизороки—Хека) 18-20. Исходный (1£)-1-иод-гепт-1-ен (2) был получен гидроалюминирова-нием—иодированием 1-гептина (4) с 93% выходом по оптимизированной методике 21. Другой блок в реакции кросс-сочетания — Ы-изобутилак-риламид (3) был синтезирован амидированием акрилхлорида 5 изобутиламином.
Установлено, что при взаимодействии (1£)-1-иодгепт-1-ена (2) с Ы-изобутилакрил-амидом (3) в присутствии Р^ОАс)2, основания и тетрабутиламмонийхлорида в ДМФА с высоким выходом образуется пеллиторин 1 с незначительным содержанием изомерных соединений (-1%). Общий выход целевого продукта составляет 79% на исходный 1-гептин (4).
Структура и стереохимическая чистота пеллиторина 1 подтверждена данными ЯМР1Н-,
13С-спектроскопии, хроматомасс-спектромет-рии, а также ГЖХ анализом на капиллярной колонке. КССВ винильного атома водорода при атоме С 2 составляет 15.0 Гц, что однозначно свидетельствует о трансоидной конфигурации двойной связи.
Экспериментальная часть
ИК спектры записаны в тонком слое на ИК Фурье-спектрофотометре IRPrestige-21 SHIMADZU. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны в CDCl3 на приборе Bruker АМ-300 (рабочая частота 300 и 75.47 МГц соответственно), в качестве внутреннего стандарта использовали остаточный сигнал хлороформа (SH=7.26 и 8С=77.00). Хроматографический и масс-спект-ральный анализ проводили на хроматомасс-спектрометре GCMS-QP2010S SHIMADZU (электронная ионизация при 70 эВ). Использовали капиллярную колонку HP-1MS (30 м, 0.25 мм, 0.25 um), температура испарителя 280 oC, температура ионизационной камеры 250 oC. Анализ проводили в режиме программирования температуры от 50 до 280 oC со скоростью 10 °0/мин, газ-носитель — гелий (1.1 мл/мин).
(1Е)-1-Иод-1-гептен (2). Получен по модифицированной методике 21. К раствору 0.96 г 1-гептина (0.01 моль) (4) в 10 мл абсолютного гексана приливали 15 мл 1М раствора диизо-бутилалюминийгидрида в гексане и перемешивали 8 ч при 55 оС в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждали до —60 оС и прибавляли раствор 2.79 г (0.011 моль) иода в 15 мл безводного ТГФ в течение 50 мин. Затем реакционную смесь нагревали в течение 1.5 ч до комнатной температуры, перемешивали при этой температуре еще 15 ч и приливали при ох-
лаждении льдом 25 мл 10% раствора серной кислоты. Органический слой отделяли, водный экстрагировали гексаном (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили Na2SO4 и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (гексан — хлороформ, 6:1). Выход 2.08 г (93%). ИК спектр, v, см-1: 2955, 2924, 2855, 1605, 1458, 1209, 1173, 939. Спектр ЯМР *H, 8, м.д.: 0.87 т (3H, CH3), 1.21-1.43 м (6H, 3CH2), 2.03 к (2H, CH2CH=, J 6.9 Гц), 5.96 д (1H, C*H=, J 14.4 Гц), 6.45-6.54 м (1H, C2H=). Спектр ЯМР 13С, 8, м.д.: 13.91 (С7), 22.33 (C6), 27.96 (C4), 31.02 (C5), 35.93 (C3), 74.24 (C1), 146.65 (C2). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 224 (34) [M]+, 167 (24), 154 (55), 97 (22), 69 (13), 55 (100), 41 (23), 39 (13).
N-Изобутилакриламид (3). К 0.91 г (0.01 моль) акрилхлорида (5) в 10 мл абсолютного дихлорэтана медленно приливали 1.46 г (0.02 моль) изобутиламина в 10 мл абсолютного дихлорэтана при 0-5 оС. Реакционную смесь перемешивали на магнитной мешалке в течение 3 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок фильтровали и промывали дихлорметаном (2x5 мл). Органический слой последовательно промывали 5 мл воды, 1 мл 5% раствора HCl, 2 мл насыщенного раствора NaHCO3 и сушили Na2SO4. Растворитель упаривали на роторном испарителе, сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, гексан-этилацетатат, 5:1—>1:1). Выход 0.98 г (77%). ИК спектр, v, см-1: 3287, 2961, 2928, 1656, 1626, 1555, 1244, 988, 955. Спектр ЯМР *H, 8, м.д.: 0.92 д (6H, 2CH3), 1.76-1.89 м (1H, CH), 3.13 т (2H, CH2NH), 5.57-5.62 м (1H, CH=), 6.21-6.36 м (2H,
CH2=). Спектр ЯМР 13С, 8, м.д.: 19.90 (2СН3), 28.20 (CH), 46.77 (CH2), 125.39 (CH2=), 131.11 (CH=), 165.92 (C=O). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 127 (17) [M]+, 112 (36), 85 (11), 84 (87), 72 (25), 55 (100), 43 (14), 41 (21), 39 (12).
(2E, 4E)-N-Изобутилдека-2,4-диенамид (пеллиторин) (1). К смеси 0.346 г (2.5 ммоль) К2СО3, 0.278 г (1 ммоль) Bu4NCl, 0.224 г (1 ммоль) (Ш-1-гепт-1-ена (2) и 0.127 г (2 ммоль) N-изобутилакриламида (3) в 0.7 мл ДМФА приливали раствор 4.5 мг (0.02 ммоль) Pd(OAc)2 в 0.1 мл ДМФА. Реакционную смесь продували аргоном и нагревали при перемешивании в течение 5 ч при 70 оС. После полной конверсии (1£)-1-иодалк-1-ена (2) (контроль по ТСХ) добавляли 3 мл воды и 3 мл гексана. Органический слой отделяли, а водный экстрагировали гексаном (2x3 мл). Объединенный органический слой промывали водой (5 мл), сушили Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии (гексан - этилацетат, 9:1—1:1). Выход 0.190 г (85%). ИК спектр, v, см-1: 3296, 2955, 2926, 2868,1655, 1628,1551, 1466,1256, 995. Спектр ЯМР *H, 8, м. д.: 0.86-0.95 м (9H, 3CH3), 1.22-1.46 м (6H, 3CH2), 1.741.87 м (1H, CH(CH3)2), 2.13 к (2H, CH^CH=), 3.14 т (2H, CH2NH), 5.93 д (1H, C2H=, J 15.0 Гц), 5.99-6.17 м (2H, ^H=, C5H=), 7.13-7.22 м (1H, C3H=). Спектр ЯМР 13С, 8, м.д.: 13.82 (С10), 20.02 (CH(CH3)2), 22.30 (C9), 28.35 (C7), 28.44 (CH(CH3)2), 31.20 (C8), 32.72 (C6), 46.86 (CH2NH), 122.15 (C2), 128.26 (C4), 140.69 (С5 или С3), 142.55 (C3 или C5), 166.63 (C1). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 223 (19) [M]+, 152 (36), 151 (100), 113 (24), 110 (21), 96 (87), 95 (31), 81 (86), 79 (20), 69 (32), 67 (33), 66 (22), 57 (21), 55 (25), 53 (27), 44 (27), 41 (40).
Литература
1. Silva R. V., Navickiene H. M. D., Kato M. J. Bolzani V. S., Meda C. I., Young M.C.M. Furlan M. // Phytochemistry.- 2002.- V.59.-P. 521.
2. Tsukamoto S., Tomise K., Miyakawa K., Cha B. C., Abe T., Hamada T., Hirota H., Ohta T. // Bioorg. Med. Chem.- 2002.- V.10.- P. 2981.
3. Stohr J. R., Xiao P. G., Bauer R. // J. of Ethnopharmacology.- 2001.- V.75.- P. 133.
4. Venkatasamy R., Faas L., Young A.R., Ramah A., Hider R. C. // Bioorg. Med. Chem.- 2004.-Vol.12.- P. 1905.
5. Reddy S. V., Srinivas P. V., Praveen B., Kishore K. H., Raju B. C., Murthy U. S., Rao J. M. // Phytomedicine.- 2004.- V.11.- P. 697.
6. Hinz B., Woelkart K., Bauer R. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2007.- V. 360.-P.441.
7. Lee S. W., Kim Y. K., Kim K., Lee H. S., Choi J. H., Lee W. S., Jun C. D., Park J. H., Lee J. M., Rho M.C. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. -Vol. 18. - P. 4544.
8. Ишбаева А. У., Сунагатуллина А. Ш., Шахма-ев Р. Н., Зорин В. В. // БХЖ.- 2010.- Т.17, №3.- С. 53.
9. Strunz G. M. // Stud. Nat. Prod. Chem.-2000.- V.24.- P. 683.
10. Saadali B., Boriky D., Blaghen M., Vanhaelen M., Talbi M. // Phytochemistry.- 2001.- V. 58.- P. 1083.
11. Rukachaisirikul T., Siriwattanakit P., Sukcha-roenphol K., Wongvein C., Ruttanaweang P., Wongwattanavuch P., Suksamrarn A. // J. of Ethnopharmacology.- 2004.- V. 93.- P. 173.
12. Jacobson М. J. // J. Amer. Chem. Soc.- 1953.-V. 75.- P. 2584.
13. Bloch R., Hassan-Gonzales D. // Tetrahedron.-1986.- V.42.- P. 4975.
14. Lewis N., McKen P. W., Taylor R.J.K. // Synlett.- 1991.- P. 898.
15. Babudri F., Fiandanese V., Naso F., Punzi A. // Tetrahedron Lett.- 1994.- V. 35.- P. 2067.
16. Ma D., Lu X. // Tetrahedron.- 1990.- V.46.-P. 3189.
17. Trost B. M., Kazmaier U. // J. Amer. Chem. Soc.- 1992.- V.114.- P. 7933.
18. Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis. Ed. E. Negishi. N.- Y.: Wiley interscince, 2002.
19. Ишбаева А. У., Шахмаев Р. Н., Спирихин Л. В., Зорин В. В. // БХЖ. - 2009.- Т. 16, №1.- С. 30.
20. Ишбаева А. У., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // ЖОрХ.- 2010.- Т.46.- Вып.2.- С.183.
21. Zweifel G., Whitney C. C. // J. Am. Chem. Soc.- 1967.- V.89.- P. 2753.
