CC BY
28
А. У. Ишбаева (асп.), А. Ш. Сунагатуллина (студ.), Р. Н. Шахмаев (к.х.н., доц.), В. В. Зорин (чл.-корр. АН РБ, д.х.н., проф., зав. каф.)
Стереонаправленный синтез 1-[(2£',4£')-дека-2,4-диеноил]пиперидина
Уфимский государственный нефтяной технический университет кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2431935, e-mail: [email protected]
А. U. Ishbaeva, A. Sh. Sunagatullina, R. N. Shahmaev, V. V. Zorin
Stereoselective synthesis of 1-[(2JE’,4JE’)-deca-2,4-dienoyl]piperidme
Ufa State Petroleum Technological University
1, Kosmonavtov Str., 450062 Ufa, Russia; ph. (347) 2431935, e-mail: [email protected]
На основе безфосфиновой реакции Хека—Ми-зороки разработан и осуществлен стереонаправленный синтез природного алкалоида 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диеноил]пиперидина. Кросс-сочетание (Е)-1-иод-1-гептена, полученного последовательным гидроалюминировани-ем — иодированием 1-гептина, с метилакрила-том в присутствии Pd(OAc)2, основания и тетрабутиламмонийхлорида с высоким выходом приводит к метиловому эфиру (2Е,4Е)-дека-
2,4-диеновой кислоты. Последующий гидролиз полученного сложного эфира с образованием (2Е,4Е)-дека-2,4-диеновой кислоты, ее трансформация в хлорангидрид и амидирование последнего пиперидином приводят к требуемому соединению с общим выходом 58% на исходный 1-гептин.
Ключевые слова: 1-[(2£,4£)-дека-2,4-диено-ил]пиперидин; диенамиды; реакция Хека—Ми-зороки.
В последнее время природные (2Е, 4Е)-диенамиды привлекают внимание из-за широкого спектра их лечебного действия 1-7. 1-[(2£,4£)-Дека-2,4-диеноил]пиперидин (1) впервые выделен из экстрактов Achillea nabelikii, A. sudetuca, Piper nigrum, обладающих гастроинтестинальной, седативной, аналь-гетической и антибактериальной активностью *.
Нами исследована возможность стерео-направленного синтеза соединения 1 на основе олефинирования метилакрилата соответствующими алкенилгалогенидами (реакция Хека—Ми-зороки) 9-11.
Дата поступления 20.04.10
Stereoselective synthesis of natural alkaloid 1-[(2E,4E)-deca-2,4-dienoyl]piperidine was developed utilizing nonphosphine Mizoroki—Heck reaction. Cross-coupling reaction of (E)-1-iodohept-1-ene, obtained by hydroalumination— iodination 1-heptyne, with methyl acrylate in the presence of Pd(OAc)2, base and tetrabutylammonium chloride afforded methyl (2E,4E)-deca-2,4-dienoate in high yield. The hydrolysis of obtained ester leading to the formation of (2E,4E)-deca-
2,4-dienoic acid, transformation it to chloro-anhydride and amidation of the latter with piperidine afforded the desired product in 58% overall yield.
Key words: 1-[(2E,4E)-deca-2,4-dienoyl]piperidine; dienamides; Mizoroki—Heck reaction.
Установлено, что кросс-сочетание винил-иодида 2, полученного гидроалюминировани-ем — иодированием 1-гептина 3, с метилакри-латом в присутствии Р^ОАс)2, основания и тетрабутиламмонийхлорида с высоким выходом приводит к метиловому эфиру (2Е,4Е)-дека-2,4-диеновой кислоты (4). Стереохими-ческая чистота сложного эфира 4 подтверждена ГЖХ анализом на капиллярной колонке, а также данными спектров ЯМР 1Н и 13С. КССВ винильного атома водорода при атоме С2 составляет 15.3 Гц, что однозначно свидетельствует о трансоидной конфигурации двойной связи.
с,и,
ОМе
4,О
ои
5-0
N
где а — ДИБАГ, 12;
Ь — метилакрилат, Р^0Ас)2, Bu4NCl, К2С03; c — Li0H, Н20, ацетон; d — Б0С12, пиперидин.
Завершающие стадии — гидролиз сложного эфира 4 гидроксидом лития в водном ацетоне с образованием (2£,4£)-дека-2,4-диеновой кислоты (5), трансформация ее в хлорангид-рид и амидирование последнего пиперидином приводят к требуемому соединению 1 с общим выходом 58% на исходный 1-гептин 3.
Экспериментальная часть
ИК спектры записаны в тонком слое на ИК Фурье-спектрофотометре ШРгев^е-21 SHIMADZU. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны в CDClз на приборе Вгикег АМ-300 (рабочая частота 300 и 75.47 МГц соответственно), в качестве внутреннего стандарта использовали остаточный сигнал хлороформа (5Н=7.26 и 5С=77.00). Хроматографический анализ проводили на аппаратно-программном комплексе Хроматэк-Кристалл 5000 с масс-селективным детектором Finnigan DSQ (электронная ионизация при 70 эВ). Использовали капиллярную колонку Иев1ек Шх-5ш8 (5% дифенилполиси-локсан, 95% диметилполисилоксан, длина 15 м), температура испарителя 250 оС, температура ионизационной камеры 250 оС. Анализ проводили в режиме программирования температуры от 50 до 250 оС со скоростью 10 оС/мин, газ-носитель — гелий (1.1 мл/мин).
(Е)-1-Иод-1-гептен (2). Получен по модифицированной методике 12. К раствору 0.96 г 1-гептина в 10 мл абсолютного гексана в инертной атмосфере Аг приливали 15 мл 1М раствора диизобутилалюминийгидрида (ДИБАГ) в гексане и перемешивали 6 ч при 55 оС. Реакционную смесь охлаждали до —50 оС и прибавляли раствор 2.79 г иода в 10 мл безводного ТГФ в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревали в течение 1 ч до комнатной температуры, перемешивали еще 12 ч и приливали при охлаждении льдом 25 мл 10%-го раствора серной кислоты. Органический слой отделяли, водный экстрагировали гексаном (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором №С1, сушили над №2Б04 и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (гексан хлороформ, 6:1). Выход 1.98 г (88%). ИК спектр, V, см-1: 2955, 2924, 2855, 1605, 1458, 1209, 1173, 939. Спектр ЯМР *Н, 8, м.д.: 0.87 т (3Н, СН3), 1.21-1.43 м (6Н, 3СН2), 2.03 к (2Н, СН2СН=, J 6.9 Гц), 5.96 д (1Н, С*Н=, J 14.4 Гц), 6.45-6.54 м (1Н, С2Н=). Спектр ЯМР 13С, 8, м.д.: 13.91 (С7), 22.33 (С6), 27.96 (С4), 31.02 (С5), 35.93 (С3), 74.24 (С1), 146.65 (С2).
Метиловый эфир (2Е, 4Е)-дека-2,4-дие-новой кислоты (4). К раствору 1.79 г (Е)-1-иод-1-гептена (2) в 5 мл ДМФА прибавляли 1.72 г метилакрилата, 1.66 г К2С03, 2.23 г Ви^СІ и 35.9 мг Р^0Ас)2. Реакционную смесь перемешивали под аргоном при комнатной температуре в течение 6 ч, приливали 10 мл пентана и 10 мл воды. Органический слой отделяли, водный экстрагировали пента-ном (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором №С1, сушили №2Б04 и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (гексан Еі20, 9:1). Выход 1.38 г (95%). ИК спектр, н, см-1: 2955, 2928, 2859, 1721 (С=О), 1645, 1616, 1435, 1267, 1246, 1142, 1001. Спектр ЯМР *Н, 8, м. д.: 0.85 т (3Н, СН3), 1.18-1.43 м (6Н, 3СН2), 2.12 к (2Н, СН2СН=, J 7 Гц), 3.69 с (3Н, СН30), 5.75 д (1Н, С2Н=, J 15.5 Гц), 6.08-6.13 м (2Н, 2СН=), 7.18-7.27 м (1Н, СН=). Спектр ЯМР 13С, 8, м.д.: 13.84 (С10), 22.35 (С9), 28.26 (С7), 31.25 (С8), 32.84 (С6), 51.23 (СН30), 118.58 (С2), 128.23 (С4), 144.80 (С5 или С3), 145.25 (С3 или С5), 167.60 (С1).
(2Е,4Е)-Дека-2,4-диеновая кислота (5). К 0.91 г эфира 4 приливали смесь 10 мл ацетона и 10 мл 2М водного раствора Li0H. Реак-
2
3
О
4
а
с
С5Иі5
5
а
С5Иі5
ционную смесь перемешивали 2 ч при нагревании с обратным холодильником и затем удаляли ацетон под пониженным давлением. Остаток подкисляли концентрированной НС1 и образовавшуюся свободную кислоту экстрагировали хлороформом (5x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором №С1, сушили №^04 и концентрировали. Выход 0.72 г (86%), т. пл. 48—49 оС. Спектр ЯМР *Н, 5, м. д.: 0.88 т (3Н, СН3), 1.19-1.47 м (6Н, 3СН2), 2.13-2.19 м (2Н, СН^СН=), 5.77 д (1Н, С2Н=, J 15.1 Гц), 6.12-
6.19 м (2Н, 2СН=), 7.29-7.38 м (1Н, СН=), 10.57 ш. с (1Н, ОН). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 13.87 (С10), 22.38 (С9), 28.23 (С7), 31.28 (С8), 32.96 (С6), 118.28 (С2), 128.17 (С4), 146.15 (С5 или С3), 147.44 (С3 или С5), 172.81 (С1).
1-[(2Е, 4Е)-Дека-2,4-диеноил]пиперидин (1). К раствору 0.336 г (2£,4£)-дека-2,4-дие-новой кислоты (5) в 10 мл абсолютного СН2С12 добавляли 0.3 мл свежеперегнанного S0C12 и нагревали с обратным холодильником 1 ч. Избыток тионилхлорида вместе с растворителем удаляли под пониженным давлением, снова добавляли 10 мл СН2С12 и к этому раствору медленно приливали 0.2 г пиперидина в 4 мл того же растворителя. Реакционную смесь перемешивали 1 ч, органический слой промывали водой (2x10 мл), сушили №^04 и упаривали. Сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии (гексан — этилацетат, 9:1 —>4:6). Выход 0.38 г (81%). ИК спектр, V, см-1: 3373 ш (N0, 2930, 2857, 1719 (С=О), 1649, 1624, 1603, 1439, 1254, 1138, 1018, 999. Спектр ЯМР *Н, 5, м. д.: 0.82 т (3Н, СН3), 1.16-1.40 м (6Н, 3СН2), 1.45-1.63 (6Н, 3СН2), 2.08 к (2Н, СН2СН=, J 7.0 Гц), 3.36-3.60 м (4Н, СН2Ю, 5.88-6.12 м (2Н, 2СН=), 6.20 д
(1H, C2H=, J 14.9 Гц), 7.13-7.21 м (1H, CH=). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 13.81 (С10), 22.29 (C9), 24.48 (CH2CH2CH2N), 25.35
(CH2CH2N), 26.58 (CH2CH2N), 28.34 (C7),
31.19 (C8), 32.72 (C6), 43.96 (CH2N), 46.68 (CH2N), 118.41 (C2), 128.71 (C4), 142.28 (С5 или С3), 142.61 (C3 или C5), 165.50 (C1).
Литература
1. Silva R. V., Navickiene H. M. D., Kato M. J., Bolzani V. S., Meda C.I., Young M.C.M., Fur-lan M.// Phytochemistry.— 2002.— Vol. 59.— P. 521.
2. Tsukamoto S., Tomise K., Miyakawa K., Cha B. C., Abe T., Hamada T., Hirota H., Ohta T.// Bioorg. Med. Chem.— 2002.— Vol. 10.— P. 2981.
3. Stohr J. R., Xiao P. G., Bauer R.// Journal of Ethnopharmacology.— 2001.— Vol. 75.— P. 133.
4. Venkatasamy R., Faas L., Young A.R., Ramah A., Hider R.C.// Bioorg. Med. Chem.— 2004.— Vol. 12.- P. 1905.
5. Reddy S. V., Srivinas P. V., Praveen B., Kisho-
re K. H., Raju B. C., Murthy U. S., Rao J.M.// Phytomedicine.— 2004.- Vol. 11.- P. 697.
6. Hinz B., Woelkart K., Bauer R.// Biochem.
Biophys. Res. Commun.— 2007.— Vol. 360.— P. 441.
7. Lee S. W., Kim Y. K., Kim K., Lee H. S., Choi J. H.,
Lee W. S., Jun C. D., Park J.H., Lee J. M.,
Rho M.C.// Bioorg. Med. Chem. Lett.— 2008.— Vol. 18.— P. 4544.
8. Strunz G. M.// Stud. Nat. Prod. Chem.— 2000.— Vol. 24.— P. 683.
9. Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis. Ed. E. Negishi. N.-Y.: Wiley Interscience, 2002.— 3424 p.
10. Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Спирихин Л.В., Зорин В.В. // Баш. хим. ж.— 2009.— Т. 16, №1.— С. 30.
11. Ишбаева А.У., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. // ЖОрХ.— 2010.— Т. 46.— Вып. 2.— С. 183.
12. Zweifel G., Whitney C. C.// J. Am. Chem. Soc.— 1967.— Vol. 89.— P. 2753.
