Новые рекомендации по коррекции нарушений липидного обмена: роль комбинированной липидснижающей терапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Представленный недавно анализ показателя предстоящей здоровой жизни свидетельствует о том, что, несмотря на стабильное повышение на 2% в год в России, он остается низким среди европейских стран [1]. Во многом это связано с высокой сердечно-сосудистой заболеваемостью и смерт­ностью, особенно среди мужчин [2]. Поэтому одной из прио­ритетных задач в рамках национального проекта “Здравоохранение” является снижение смертности от болезней системы кровообращения до 450 случаев на 100 тыс. населения к 2024 г. Наибольший вклад в высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность вносят атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ) (ишемическая болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярные заболевания, заболевания артерий нижних конечностей и др.), в развитии и прогрессировании которых большое значение имеют нарушения липидного обмена [3, 4].

В проведенных за последние десятилетия исследованиях, включая экспериментальные, эпидемиологические и клинические исследования, была продемонстрирована сильная связь между уровнями общего холестерина и особенно холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и частотой сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также линейная связь между изменениями уровня ХС ЛПНП и риском развития АССЗ [4]. На основании результатов крупномасштабных клинических исследований были установлены безопасность и явные преимущества пожизненного поддержания низкого уровня ХС ЛПНП, с обоснованием принципа “чем ниже, тем лучше” для ХС ЛПНП во вторичной профилактике. Новые рекомендации Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) и Европейского общества атеросклероза (European Atherosclerosis Society, EAS) по ведению дислипидемий (2019 г.) и Российского кардиологического об­щества по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (VII пересмотр, 2020 г.) предполагают целевое содержание ХС ЛПНП ≤1,4 ммоль/л и минимальное снижение уровня ХС ЛПНП >50% от исходного у всех пациентов с очень высоким риском – с установленным диагнозом АССЗ [3, 4]. В рамках этой статьи будут рассмотрены имеющиеся в настоящее время варианты медикаментозного лечения для достижения указанных целей, чтобы максимально снизить остаточный риск, связанный с неконтролируемой гиперхолестеринемией. В табл. 1 представлены рекомендуемые в настоящее время гиполипидемические препараты для лечения пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском, у которых необходимо достичь значительного снижения уровня ХС ЛПНП – <1,4 ммоль/л.

Статины

Статины являются основным классом препаратов липидснижающей терапии, с назначения которых начинается контроль уровня ХС ЛПНП во вторичной профилактике (табл. 2). Они ингибируют синтез ХС в гепатоцитах путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим A редуктаза), лимитирующей скорость синтеза ХС в печени. Это вызывает уменьшение продукции ХС в печени и увеличение числа активных рецепторов ЛПНП на гепатоцитах, что приводит к снижению уровня циркулирующего ХС ЛПНП. Достигнутое снижение уровня ХС ЛПНП в основном зависит от выбранного статина и его дозы, однако надо учитывать описанные межиндивидуальные вариа­ции ответа на статины от очень выраженного, значительно превышающего средний ответ, до минимального. Эксперты определили “высокоинтенсивное лечение статинами” как препарат (и его доза), снижающий уровень ХС ЛПНП на >50%, что в большинстве случаев может быть безопасно достигнуто с помощью аторвастатина в дозе 40–80 мг и розувастатина в дозе 20–40 мг. Другие представители класса статинов (питавастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, ловастатин) даже в своих максимальных дозах не обеспечивают такого снижения уровня ХС ЛПНП и предназначены для контроля липидных показателей у пациентов с высоким, умеренным и низким риском. Помимо липидснижающего действия у статинов были описаны плейотропные эффекты, включая противовоспалительные и антиоксидантные эффекты [5]. В настоя­щее время клиническое значение этих эффектов остается неясным.

По результатам огромного количества крупномасштабных клинических исследований с оценкой сердечно-сосудистых исходов при использовании различных статинов в разных дозах был проведен метаанализ индивидуальных данных 5 исследований, включавших более 39 тыс. пациентов, со сроком наблюдения 5 лет, в которых сравнивали высокоинтенсивное и менее интенсивное лечение статинами, и 21 исследования, включавшего более 129 тыс. пациентов, с аналогичным сроком наблюдения, где сравнивали лечение статинами с контролем [6]. Более интенсивное лечение статинами ассоциировалось со средним снижением уровня ХС ЛПНП примерно на 0,51 ммоль/л, что привело к дальнейшему снижению частоты основных сердечно-сосудистых событий на 15%, включая снижение на 13% частоты коронарной смерти или нефатального инфаркта миокарда, снижение на 19% частоты коронарной реваскуляризации и снижение на 16% частоты ишемического инсульта (табл. 3).

Эффекты снижения уровня ХС ЛПНП на 1,0 ммоль/л у пациентов при сравнении низкоинтенсивной терапии с высокоинтенсивной были аналогичны таковым при сравнении статинов с контролем. При комбинировании данных обоих исследований было установлено одинаковое пропорцио­нальное влияние на риск развития основных сердечно-сосудистых событий (относительный риск (ОР) 0,78; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,76–0,80) при снижении уровня ХС ЛПНП на 1,0 ммоль/л независимо от его исходной концентрации или профиля пациента. В целом наблюдалось снижение риска смерти от всех причин на 10% при снижении уровня ХС ЛПНП на 1,0 ммоль/л.

Терапия статинами в целом хорошо переносится, однако необходимо помнить о некоторых нежелательных явлениях, включая миопатию, сахарный диабет (СД) и геморрагический инсульт, а также о некоторых лекарственных взаи­модействиях [10]. В то время как случаи рабдомиолиза были зарегистрированы и, по оценкам, их частота составляла 1–3 на 100 000 пациенто-лет, большинство мышечных симптомов, о которых сообщали пациенты, не сопровождаются значительным повышением уровня креатинкиназы и суммируются как “статин-ассоциированные мышечные симптомы”. Существует несколько подходов к лечению пациентов с мышечными симптомами, включая определение креатинфосфокиназы, использование шкалы клинической балльной оценки, отмену непереносимого препарата с его вымыванием и повторный прием другого статина в рекомендуемой или более низкой дозе либо назначение статинов по схеме через день или 2 раза в неделю [4, 11]. Неспособность переносить ≥2 статинов в разных дозировках часто классифицируется как “непереносимость статинов”. Лечение статинами, особенно в более высоких дозах, у пожилых людей увеличивает риск развития СД (число, необходимое для нанесения вреда, – 255 за 4 года лечения). Тем не менее описанные выше преимущества лечения статинами по снижению сердечно-сосудистого риска явно перевешивают небольшое увеличение риска развития СД.

В представленном выше метаанализе также было отмечено относительное увеличение риска геморрагического инсульта на 21% при снижении уровня ХС ЛПНП на 1,0 ммоль/л, однако этот эффект нивелировался большим снижением риска развития других форм инсульта. Все статины, кроме розувастатина и правастатина, подвергаются метаболизму через пути цитохрома Р450; таким образом, одновременное применение с другими препаратами, метаболизируемыми через пути этого цитохрома, может увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Вышеупомянутые положительные воспроизводимые и постоянные эффекты, а также многолетний опыт безопасного применения высокоинтенсивных статинов сделали их основой вторичной профилактики. В этой группе пациентов следует применять только высокоинтенсивное лечение статинами с ожидаемым снижением уровня ХС ЛПНП не менее чем на 50% (аторвастатин 40–80 мг, розувастатин 20–40 мг). Современные рекомендации ESC/EAS, как и российские, предлагают их в качестве терапии первой линии с высшим уровнем доказательности IA [3, 4]. В настоящее время формируется новое направление – назначение сразу двойной (комбинированной) липидснижающей терапии пациентам, у которых ожидаемое (расчетное) снижение уровня ХС ЛПНП не достигнет терапевтической цели <1,4 ммоль/л.

Эзетимиб

Как ингибитор абсорбции ХС, эзетимиб угнетает его всасывание в кишечнике путем взаимодействия с NPC1L1 (Ниманна–Пика-С1-подобный белок), ответственным за первичное всасывание ХС в кишечнике, а также его реабсорбцию из желчи в печени. Снижение доставки ХС в печень вызывает увеличение экспрессии рецепторов ЛПНП на гепатоцитах, что приводит к дальнейшему снижению уровня циркулирующего ХС ЛПНП. Эзетимиб в качестве монотерапии в рекомендуемой дозе 10 мг 1 раз в день ассоции­руется примерно с 18,5% снижением уровня ХС ЛПНП в крови, в то время как добавление эзетимиба к терапии статинами дополнительно снижает уровень ХС ЛПНП еще на 23% (см. табл. 1) [12]. В долгосрочных наблюдательных исследованиях было продемонстрировано, что профиль безопасности препарата не отличается от плацебо [13].

Единственным исследованием, в котором изучали влия­ние эзетимиба на течение и исходы у пациентов с АССЗ, было клиническое исследование IMPROVE-IT, в котором эзетимиб в дозе 10 мг 1 раз в день был добавлен к терапии симвастатином в дозе 40 мг более чем у 18 000 пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС) [7]. Пациенты, получавшие только симвастатин, достигали в среднем уровня ХС ЛПНП 1,8 ммоль/л, в то время как пациенты в группе комбинированной терапии достигали уровня ХС ЛПНП 1,4 ммоль/л, что приводило к небольшому, хотя и статистически значимому снижению частоты сердечно-сосудистых событий. Эти результаты имели несколько важных последствий для повседневной клинической практики. С одной стороны, было показано, что нестатиновая терапия, снижающая уровень ХС ЛПНП, приводит к снижению частоты сердечно-сосудистых событий. С другой стороны, было показано, что более низкий достигнутый уровень ХС ЛПНП, чем рекомендовалось на момент начала исследования, сопровождается большим снижением риска развития сердечно-сосудистых событий.

Эти данные стали основанием для экспертов ESC/EAS рекомендовать эзетимиб в качестве терапии второй линии для пациентов с АССЗ, у которых не достигается целевой уровень ХС ЛПНП при максимальной переносимой дозе статина, с классом рекомендаций IB, а также для тех, кто не переносит лечение статинами, с классом рекомендаций IIaC [4]. Можно ожидать, что двойная гиполипидемическая терапия, состоящая из высоких доз статина и эзетимиба, приведет к снижению уровня ХС ЛПНП приблизительно на 65%. Поскольку снижение уровня ХС ЛПНП в ответ на высокоинтенсивную монотерапию статинами может составить 50%, несколько кардиологических центров внедрили локальные протоколы ведения пациентов, предлагающие начальную двойную гиполипидемическую высокоинтенсивную терапию статинами и эзетимибом у пациентов с уровнем ХС ЛПНП >2,6 ммоль/л (в отсутствие лечения) во время первоначальной госпитализации [14]. Поскольку данные наблюдательных исследований по-прежнему свидетельствуют о низкой приверженности рекомендациям, крайне важно, чтобы крупные кардиологические клиники и академические центры подавали пример, инициируя научно обоснованную мощную гиполипидемическую терапию при очень высоком исходном уровне ХС ЛПНП во время первоначальной госпитализации, особенно учитывая тот факт, что эзетимиб теперь доступен в составе комбинации с высокоинтенсивными статинами, например розува­статином.

Ингибиторы PCSK9

Прошло всего 14 лет от момента первого описания гена PCSK9 (пропротеин-конвертаза субтилизин/кексин типа 9) в семье с семейной гиперхолестеринемией (СГХС) до публикации результатов рандомизированных клинических исследований III фазы, в которых оценивалась терапия ингибиторами PCSK9 у пациентов с различными формами ИБС. История появления этого нового класса препаратов гиполипидемической терапии началась в 2003 г., когда была описана семья с усилением функции PCSK9, приводящим к очень тяжелой форме СГХС [15]. Вскоре после этого было опуб­ликовано исследование с участием лиц с потерей функции PCSK9, приводящей, напротив, к низкой активности PCSK9, очень низкому уровню ХС ЛПНП и последующей низкой частотой развития АССЗ [16]. Данные этого исследования сделали ингибирование PCSK9 перспективным терапевтическим направлением, поскольку пациенты с потерей функции PCSK9 были практически здоровыми, у них был очень низкий уровень ХС ЛПНП и значительно меньшая распространенность АССЗ. Примерно через 10 лет появились первые моноклональные антитела, нацеленные на PCSK9, – два полностью гуманизированных антитела (эволокумаб и алирокумаб). При связывании ХС ЛПНП с рецептором ЛПНП на поверхности гепатоцитов новообразованный комплекс ЛПНП­–рецептор ЛПНП интернализуется в эндосомах, что вызывает конформационное изменение, приводящее к высвобождению ЛПНП из рецептора ЛПНП. Затем рецептор ЛПНП возвращается обратно в плазматическую мембрану. Связывание PCSK9 с этим комплексом предотвращает указанное конформационное изменение, вызывающее лизосомальную деградацию рецептора ЛПНП, тем самым приводя к повышенному уровню циркулирующего ХС ЛПНП. Этот механизм и данные наблюдений за пациентами с мутациями потери функции PCSK9 делают ингибирование PCSK9 очень перспективным подходом к снижению уровня липидов. Поскольку лечение статинами способствует увеличению количества PCSK9, комбинированная терапия становится особенно привлекательной и обеспечивает приблизительно 75% снижение уровня циркулирующего ХС ЛПНП, в то время как монотерапия ингибиторами PCSK9 снижает уровень ХС ЛПНП только на 50–60%.

До настоящего времени были проведены два основных рандомизированных клинических исследования III фазы с оценкой сердечно-сосудистых исходов – FOURIER и ODYSSEY OUTCOMES, в которых изучались эффективность и безопасность подкожно вводимых моноклональных антител эволокумаба и алирокумаба в дополнение к базовой терапии статинами [8, 9].

В исследование FOURIER включали пациентов со стабильной ИБС, заболеваниями периферических артерий или перенесших инсульт, в то время как в исследовании ODYSSEY OUTCOMES участвовали пациенты после недавнего ОКС. Оба исследования имели относительно короткий период наблюдения (2,2 и 2,8 года соответственно), уровень ХС ЛПНП у пациентов был снижен до 30 мг/дл (0,8 ммоль/л) и 48 мг/дл (1,2 ммоль/л) соответственно, и в обоих исследованиях отмечалось снижение риска достижения первичных сердечно-сосудистых композитных конечных точек на 15–20%. Наиболее распространенными побочными эффектами были реакции в месте инъекции и гриппоподобные симптомы. Результаты ранних работ позволяли предполагать наличие нейрокогнитивных эффектов, о которых сообщали пациенты, что стало основанием для организации клинического исследования EBBINGHAUS, специально направленного на оценку изменений когнитивных функций [17]. В этом исследовании были получены нейтральные результаты, сравнимые с данными исследований FOURIER и ODYSSEY OUTCOMES. До настоящего времени зарегистрировано очень мало случаев появления антител к эволокумабу и алирокумабу, при этом не описано никакого влияния на эффект по снижению уровня ХС ЛПНП.

Таким образом, в рекомендации ESC/EAS 2019 г. вошло положение о терапии ингибиторами PCSK9 во вторичной профилактике у пациентов с АССЗ, не достигающих целевого уровня ХС ЛПНП на фоне максимально переносимой дозы статина и эзетимиба, с высшим классом рекомендаций IА, а также у пациентов с СГХС и очень высоким риском (АССЗ или другим основным фактором риска) с классом рекомендаций IC [4]. У пациентов, которые не переносят режим на основе статинов в любой дозировке даже после повторного приема, современные рекомендации предлагают добавить ингибитор PCSK9 к терапии эзетимибом (уровень IIbC). Такие факторы, как повышенные (хотя они и постоянно снижаются) затраты, а также относительно непродолжительный период наблюдения за их безопасностью в сравнении с другими гиполипидемическими препаратами (статины и др.) до сих пор ограничивали применение ингибиторов PCSK9 у пациентов очень высокого риска с установленным АССЗ и у пациентов с СГХС.

Контроль ХС ЛПНП –

реалии клинической практики

Общеевропейское наблюдательное исследование по использованию липидмодифицирующей терапии во вторичной и первичной профилактике DA VINCI, по сути, отражает сложившуюся клиническую практику по достижению целевых уровней ХС ЛПНП, включая применение комбинированной терапии [18]. В рекомендациях ESC/EAS по дислипидемиям 2016 и 2019 годов указывается, что у пациентов в соответствии со степенью риска должны быть достигнуты целевые уровни ХС ЛПНП или у пациентов с очень высоким риском – его снижение на 50% [4, 19]. В недавних исследованиях, в которых оценивалось использование гиполипидемической терапии и достижение целевых уровней ХС ЛПНП в соответствии с рекомендациями 2016 г., у пациентов с ИБС была отмечена низкая частота их достижения [20]. Следует напомнить, что еще более низкие целевые уровни ХС ЛПНП установлены в рекомендациях 2019 г. для пациентов с очень высоким, высоким и умеренным риском. В исследовании DA VINCI изучали частоту достижения этих более низких целевых показателей ХС ЛПНП и достаточность использования монотерапии статинами для их достижения. Таким образом, это исследование было проведено для получения самой современной информации о контроле липидных показателей у пациентов по всей Европе в различных медицинских учреждениях.

DA VINCI – это перекрестное наблюдательное исследование, в которое было включено 5888 пациентов, получавших липидснижающую терапию в рамках первичной (n = 3000) и вторичной (n = 2888) профилактики, в 18 европейских странах с июня 2017 г. по ноябрь 2018 г. [18]. Данные были собраны из медицинских карт при однократном (регистрационном) посещении медучреждения. Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших основанных на риске целевых уровней ХС ЛПНП в соответствии с рекомендациями ESC/EAS 2016 г. [19]. В условиях первичной профилактики риск пациентов был классифицирован как низкий, умеренный, высокий или очень высокий на основании 10-летнего риска смерти от ССЗ с использованием шкалы SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation – систематическая оценка коронарного риска). Пациенты в условиях вторичной профилактики были отнесены к категории очень высокого риска, а 10-летний риск сердечно-сосудистых событий оценивался с помощью шкалы исследования REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health). Также был проведен post hoc анализ доли пациентов, достигших целевых уровней ХC ЛПНП в соответствии с рекомендациями 2019 г. [4].

Было установлено, что среди лиц, получавших липид­сни­жаю­щую терапию, статины принимали 94% пациентов, которым требовалась первичная профилактика, и 94% пациентов с установленным АССЗ, а высокоинтенсивное лечение статинами получали 22 и 42% соответственно. Среднеинтенсивная монотерапия статинами была наиболее частым режимом лечения во всех категориях риска. Эзетимиб в комбинации со статинами применялся у 9% всех пациентов, а ингибиторы PCSK9 – только у 1%. Целевой показатель ХС ЛПНП (критерии 2016 г.) был достигнут у 54% (95% ДИ 52–56) пациентов (рисунок). Среди лиц с низким, умеренным, высоким и очень высоким риском ССЗ этот показатель составил 63% (95% ДИ 56–70), 75% (95% ДИ 73–78), 63% (95% ДИ 59–67) и 39% (95% ДИ 37–41) соответственно.

В группе первичной профилактики частота достижения цели при использовании низкоинтенсивной терапии статинами была выше у пациентов с умеренным риском (67%; 95% ДИ 55–78), чем у пациентов с очень высоким риском (25%; 95% ДИ 5–70). У немногих пациентов с очень высоким риском были достигнуты целевые уровни ХС ЛПНП независимо от режима приема статинов. Только 2 пациента в этой группе получали комбинацию высокоинтенсивного статина и эзетимиба и не достигли целевых показателей. В группе вторичной профилактики 39% (95% ДИ 37–41) пациентов достигли целевых уровней ХС ЛПНП. Достижение целевых показателей было более вероятным при использовании режима высокоинтенсивной статинотерапии (45%; 95% ДИ 42–49) в комбинации с эзетимибом (54%; 95% ДИ 47–61) или с ингибитором PCSK9 (67%; 95% ДИ 47–82).

В целом меньше пациентов достигли целевых уровней ХС ЛПНП по критериям 2019 г., чем по критериям 2016 г. (33%; 95% ДИ 32–35 против 54%; 95% ДИ 52–56), вероят­ность достижения цели уменьшалась с увеличением риска. Частота достижения целевых показателей, основанных на рекомендациях 2019 г. [4], у пациентов с очень высоким риском составила 18% (95% ДИ 17–20). В группе первичной профилактики у лиц с высоким и очень высоким риском час­тота достижения целевых показателей по рекомендациям 2019 г. была почти в 2 раза меньше, чем по рекомендациям 2016 г. (25 против 63% и 11 против 21% соответст­венно). В группе пациентов с АССЗ частота достижения целевых показателей по рекомендациям 2019 г. была примерно в 2 раза меньше, чем по рекомендациям 2016 г. (18 против 39%).

Был сделан вывод, что среди пациентов, получавших липидснижающую терапию, 54% достигли целевых уровней ХС ЛПНП в соответствии со степенью риска в контексте рекомендаций 2016 г. и 33% – в контексте рекомендаций 2019 г. [4, 19]. Авторы считают, что даже при более частом использовании оптимальной статинотерапии, включая высокоинтенсивную, более широкое назначение комбинированной терапии с включением эзетимиба и/или ингибиторов PCSK9 совершенно необходимо для устранения явных проблем при ведении пациентов с очень высоким риском.

Что касается ситуации с назначением статинов и контролем уровня ХС ЛПНП в Российской Федерации, она может быть расценена как неудовлетворительная. По результатам целого ряда исследований, включая российское эпидемиологическое исследование ЭССЭ-РФ, было отмечено, что назначение статинов в нашей стране даже пациентам с самой высокой степенью риска явно недостаточное [21]. Согласно данным этого исследования, только 42% пациентов со стабильной ИБС знают свой уровень ХС, меньше 10% получают статины и менее 10% из них достигли целевого уровня ХС ЛПНП. Данные о частоте применения комбинированной липидснижающей терапии практически отсутствуют.

Перспективы улучшения

контроля ХС ЛПНП

Согласно современной концепции гиполипидемических стратегий снижения частоты ССЗ, улучшение контроля с достижением целевых показателей ХС ЛПНП может быть реализовано в 3 основных направлениях:

изменение концепции I: раннее начало меньшего “липидного воздействия” приводит к предотвращению образования атером;

изменение концепции II: лечение (гораздо более агрессивное) от желательной цели до “элиминации ХС ЛПНП в крови”;

изменение концепции III: использование комбинированной терапии статин + эзетимиб (±ингибиторы PCSK9); индуцированное снижение уровня ХС ЛПНП уменьшает риск развития ССЗ и их осложнений.

Более раннее назначение статинов для меньшего “липидного воздействия” будет препятствовать появлению и прогрессированию атеросклеротических бляшек (атером). Должно проводиться более агрессивное снижение уровня ХС ЛПНП, направленное на максимальную элиминацию ХС ЛПНП в крови, в рамках сформировавшейся за последние годы на основании результатов клинических исследований концепции “чем ниже, тем лучше”. Следует напомнить, что при повторно возникающих в течение 2-летнего периода ишемических событиях на фоне достигнутого целевого уровня ХС ЛПНП рекомендуется еще больше снижать уровень ХС ЛПНП (<1,0 ммоль/л) [3, 4]. Более широкое использование комбинированной терапии статин + эзетимиб с включением при необходимости ингибиторов PCSK9 с дополнительным снижением уровня ХС ЛПНП будет способствовать достижению более низких показателей ХС ЛПНП и, вне всякого сомнения, улучшению прогноза и увеличению продолжительности жизни пациентов, в первую очередь в когорте с АССЗ.

Заключение

Правильная оценка степени сердечно-сосудистого риска и назначение более эффективных и удобных, с хорошей переносимостью алгоритмов лечения, в частности комбинаций липидснижающих препаратов (розувастатин + + эзетимиб) с подключением при необходимости ингибиторов PCSK9, будут способствовать формированию нового порядка приема лекарственных препаратов и приведут к снижению связанных с атеросклерозом заболеваемости и смертности.

Список литературы

GBD 2019 Demographics Collaborators. Global age-sex-specific fertility, mortality, healthy life expectancy (HALE), and population estimates in 204 countries and territories, 1950–2019: a comprehensive demographic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet 2020 Oct;396(10258):1160-203.

Федеральная служба государственной статистики (Росстат) 2019. Доступно по: https://rosstat.gov.ru/ Ссылка активна на 25.11.20.

Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии 2020;1(38):7-42.

Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen MR, Tokgöz­oglu L, Wiklund O; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020 Jan;41(1):111-88.

Oesterle A, Laufs U, Liao JK. Pleiotropic effects of statins on the cardiovascular system. Circulation Research 2017 Jan;120(1):229-43.

Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. The Lancet 2010 Nov;376(9753):1670-81.

Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2015 Jun;372(25):2387-97.

Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardio­vascular disease. The New England Journal of Medicine 2017 May;376(18):1713-22.

Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardio­vascular outcomes after acute coronary syndrome. The New England Journal of Medicine 2018 Nov;379(22):2097-107.

Mach F, Ray KK, Wiklund O, Corsini A, Catapano AL, Bruckert E, De Backer G, Hegele RA, Hovingh GK, Jacobson TA, Krauss RM, Laufs U, Leiter LA, März W, Nordestgaard BG, Raal FJ, Roden M, Santos RD, Stein EA, Stroes ES, Thompson PD, Tokgözoglu L, Vladutiu GD, Gencer B, Stock JK, Ginsberg HN, Chapman MJ; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence – focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. European Heart Journal 2018 Jul;39(27):2526-39.

Rosenson RS, Miller K, Bayliss M, Sanchez RJ, Baccara-Dinet MT, Chibedi-De-Roche D, Taylor B, Khan I, Manvelian G, White M, Jacobson TA. The Statin-Associated Muscle Symptom Clinical Index (SAMS-CI): revision for clinical use, content validation, and inter-rater reliability. Cardiovascular Drugs and Therapy 2017 Apr;31(2):179-86.

Pearson TA, Ballantyne CM, Veltri E, Shah A, Bird S, Lin J, Rosenberg E, Tershakovec AM. Pooled analyses of effects on C-reactive protein and low density lipoprotein cholesterol in placebo-controlled trials of ezetimibe monotherapy or ezetimibe added to baseline statin therapy. The American Journal of Cardiology 2009 Feb;103(3):369-74.

Kashani A, Sallam T, Bheemreddy S, Mann DL, Wang Y, Foody JM. Review of side-effect profile of combination ezetimibe and statin therapy in randomized clinical trials. The American Journal of Cardiology 2008 Jun;101(11):1606-13.

Schiele F, Farnier M, Krempf M, Bruckert E, Ferrières J; French Group. A consensus statement on lipid management after acute coronary syndrome. European Heart Journal. Acute Cardiovascular Care 2018 Sep;7(6):532-43.

Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derré A, Villéger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C. Mutations in PCSK9 cause auto­somal dominant hypercholesterolemia. Nature Genetics 2003 Jun;34(2):154-6.

Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. The New England Journal of Medicine 2016 Mar;354(12):1264-72.

Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, Kurtz C, Im K, Kanevsky E, Schneider J, Wang H, Keech A, Pedersen TR, Sabatine MS, Sever PS, Robinson JG, Honarpour N, Wasserman SM, Ott BR; EBBINGHAUS Investigators. Cognitive function in a randomized trial of evolocumab. The New England Journal of Medicine 2017 Aug;377(7):633-43.

Ray KK, Molemans B, Schoonen WM, Giovas P, Bray S, Kiru G, Murphy J, Banach M, De Servi S, Gaita D, Gouni-Berthold I, Hovingh GK, Jozwiak JJ, Jukema JW, Kiss RG, Kownator S, Iversen HK, Maher V, Masana L, Parkhomenko A, Peeters A, Clifford P, Raslova K, Siostrzonek P, Romeo S, Tousoulis D, Vlachopoulos C, Vrablik M, Catapano AL, Poulter NR; DA VINCI study. EU-wide cross-sectional observational study of lipid-modifying therapy use in secondary and primary care: the DA VINCI study. European Journal of Preventive Cardiology 2020 Aug; zwaa047. doi.org/10.1093/eurjpc/zwaa047.

Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, Hoes AW, Jennings CS, Landmesser U, Pedersen TR, Reiner Z, Riccardi G, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Verschuren WMM, Vlachopoulos C, Wood DA, Zamorano JL, Cooney MT; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2016 Oct;37(39):2999-3058.

Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D, Rydén L, Hoes A, Grobbee D, Maggioni A, Marques-Vidal P, Jennings C, Abreu A, Aguiar C, Badariene J, Bruthans J, Castro Conde A, Cifkova R, Crowley J, Davletov K, Deckers J, De Smedt D, De Sutter J, Dilic M, Dolzhenko M, Dzerve V, Erglis A, Fras Z, Gaita D, Gotcheva N, Heuschmann P, Hasan-Ali H, Jankowski P, Lalic N, Lehto S, Lovic D, Mancas S, Mellbin L, Milicic D, Mirrakhimov E, Oganov R, Pogosova N, Reiner Z, Stöerk S, Tokgözoğlu L, Tsioufis C, Vulic D, Wood D; EUROASPIRE Investigators. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. European Journal of Preventive Cardiology 2019 May;26(8):824-35.

Шальнова С.А., Деев А.Д., Метельская В.А., Евстифеева С.Е., Ротарь О.П., Жернакова Ю.В., Бойцов С.А. от имени участников исследования ЭССЕ-РФ. Информированность и особенности терапии статинами у лиц с различным сердечно-сосудистым риском: исследование ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2016;15(4):29-37.