CC BY
117Группы пациентов с атеросклерозом, требующие особого внимания и использования интенсивной липидснижающей терапии с помощью ингибиторов PCSK9
Ю.А. Карпов
В настоящее время уделяется пристальное внимание дислипидемии вследствие ее высокой распространенности, большой значимости в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом, а также в связи с наличием эффективных методов ее коррекции. С внедрением в клиническую практику принципиально нового класса препаратов липидснижающего действия - моноклональных антител, ингибирующих активность белка РСБК9, потенциал терапии по контролю холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в значительной степени возрос. Получены доказательства дополнительного снижения риска сердечно-сосудистых событий при достижении более низких уровней ХС ЛПНП, чем было рекомендовано ранее. Предложенное недавно дополнительное выделение категории экстремального сердечно-сосудистого риска позволит более рационально использовать имеющиеся ресурсы, назначая ингибиторы РсвК9 в первую очередь таким пациентам.
Ключевые слова: холестерин липопротеидов низкой плотности, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, ингибиторы РСБК9, экстремальный сердечно-сосудистый риск.
За последние 20 лет достигнуты значительные успехи в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, причем это связано не столько с внедрением высокотехнологичных методов инвазивного лечения, сколько с успехами в контроле основных и независимых факторов риска артериальной гипертонии и дислипидемии [1]. В настоящее время уделяется пристальное внимание дис-липидемии вследствие ее высокой распространенности, большой значимости в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ассоциированных с атеросклерозом, а также в связи с наличием эффективных методов ее коррекции [2, 3]. В новых американских рекомендациях по первичной профилактике в числе 10 главных принципов, которым необходимо следовать, указывается, что статины являются препаратами первой линии в первичной профилактике заболеваний, связанных с атеросклерозом, у пациентов с повышенным уровнем холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (>190 мг/дл), с сахарным диабетом (СД), в возрасте от 40 до 75 лет, а также у тех, у кого определен достаточно высокий сердечно-сосудистый риск после совместного его обсуждения врачом и пациентом [3]. Снижение уровня ХС ЛПНП с достижением его целевых значений занимает одну из ключевых позиций в комплексе
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru
мероприятии по лечению пациентов с уже установленным диагнозом ССЗ, связанного с атеросклерозом [2-4]. К ним относятся многочисленные группы пациентов с острыми и хроническими формами ишемической болезни сердца (ИБС), с СД с органными поражениями, после ишемическо-го инсульта, с поражением периферических артерий и др.
Следует отметить, что потенциал липидснижающей терапии в контроле уровня ХС ЛПНП за истекшее 5-летие в значительной степени возрос. Во-первых, это было связано с успешным завершением в 2015 г. длительного клинического исследования IMPROVE-IT (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [5]. В нем было установлено, что дальнейшее по отношению к рекомендуемому показателю 70 мг/дл снижение уровня ХС ЛПНП и дополнительные клинические преимущества может обеспечить назначение эзетимиба в комбинации со статинами. В исследование IMPROVE-IT было включено 18 144 пациента с острым коронарным синдромом (ОКС) и уровнем ХС ЛПНП <125 мл/дл (<2,5 ммоль/л), которым назначали либо эзетимиб 10 мг + симвастатин 40 мг, либо плацебо + симвастатин 40 мг [5]. В течение 7 лет наблюдения события первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда (ИМ), госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, коронарная реваскуля-ризация и инсульт) отмечались достоверно реже в группе комбинированной терапии, чем в группе монотерапии ста-тинами (32,7 против 34,7%; отношение рисков (ОР) 0,94; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,89-0,99; p < 0,016).
Исходя из результатов этого исследования, дальнейшее снижение уровня XC ЛПНП при помощи эзетимиба следует обсуждать у пациентов после OKC с уровнем XC ЛПНП >70 мг/дл (>1,8 ммоль/л), несмотря на прием максимальной переносимой дозы статина [5].
Во-вторых, возрастанию потенциала липидснижающей терапии способствовало создание и внедрение в клиническую практику принципиально нового класса препаратов липидснижающего действия - моноклональных антител, ингибирующих активность белка PCSK9 [6]. Более детально история поисков новой мишени и разработки новых препаратов была описана ранее [7]. Коротко напомним, что английской аббревиатурой PCSK9 обозначен протео-литический фермент (сериновая протеиназа), синтезирующийся в клетках паренхимы печени и, в меньшей степени, тонкого кишечника и почек. Полное название фермента -proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (пропротеино-вая конвертаза субтилизин/кексин типа 9), он был открыт в 2003 г. Эволокумаб, один из препаратов этого класса, представляет собой моноклональные человеческие антитела к PCSK9. Будучи секреторным белком, PCSK9 присутствует на поверхности гепатоцитов и в крови, это позволяет эволокумабу при системном введении эффективно инак-тивировать фермент, предотвращая его связывание с XC ЛПНП, что удлиняет время полужизни ЛПНП-рецепторов и способствует увеличению захвата XC ЛПНП гепатоцитами. Обладая длительным периодом полужизни, эволокумаб сохраняет терапевтический уровень в течение 2 нед после подкожного введения в дозе 140 мг и в течение 1 мес - при введении в дозе 420 мг. В исследованиях II-III фазы у больных с гиперлипидемией эволокумаб снижал уровень XC ЛПНП на 50-75% в сравнении с плацебо [8, 9].
бедует напомнить, что один из ведущих факторов, влияющих на эффективность гиполипидемической терапии, - это невозможность назначения необходимой дозы статинов из-за развития явлений непереносимости. В картине явлений непереносимости статинов преобладают мышечно-скелетные жалобы (более 50%): миалгии, мышечная слабость, утомляемость, боли в суставах и др. [10]. Во французском исследовании PRIMO (The Prédiction du Risque Musculaire en Observationnel), в которое было включено более 7000 пациентов учреждений первичного звена здравоохранения, получавших высокоинтенсивную терапию статинами, мышечные симптомы наблюдались у 10,5% больных [11]. В настоящее время разработан и опубликован специальный документ европейских э^пертов, в котором приводятся принципы диагностики мышечных симптомов, связанных с приемом статинов, и алгоритм ведения таких пациентов, в том числе с назначением ингибиторов PCSK9 [12]. На рис. 1 представлен алгоритм ведения пациентов с мышечными симптомами, связанными с приемом статинов.
Другой причиной недостижения целевого уровня ХС ЛПНП на фоне терапии статинами, в том числе после присоединения эзетимиба, является большая распространенность в популяции семейных форм гиперхолесте-ринемии с высокими исходными уровнями ХС ЛПНП [13]. Такие больные наряду с пациентами с непереносимостью статинов в наибольшей степени нуждаются в новых эффективных средствах гиполипидемической терапии. И новые гиполипидемические препараты из группы ингибиторов PCSK9, зарегистрированные в нашей стране (эволокумаб в 2016 г, алирокумаб в 2017 г), изначально были адресованы прежде всего этим категориям больных.
Следующим, еще более важным этапом стало доказательство не только мощного липидснижающего действия ингибиторов PCSK9, в том числе на фоне приема ранее назначенных статинов, но и дополнительного снижения риска развития сердечно-сосудистых событий. Впервые это было доказано в исследовании FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), в котором дополнительно к статинам назначался эволокумаб [14]. В этом международном многоцентровом (27 564 пациента в 49 странах) плацебоконтро-лируемом двойном слепом исследовании в параллельных группах изучалась клиническая эффективность (снижение риска сердечно-сосудистых событий) и безопасность (более значительное снижение уровня ХС ЛПНП) эволокума-ба при его добавлении к терапии статинами у пациентов с клинически выраженным атеросклерозом. В исследование включались пациенты в возрасте 40-85 лет с клиническими проявлениями обусловленного атеросклерозом заболевания, к которым относилось наличие в анамнезе перенесенного ИМ, ишемического инсульта или гемодинамически значимого атеросклероза артерий нижних конечностей. Дополнительно у пациента должно было быть >1 фактора риска ССЗ и уровень ХС ЛПНП >1,8 ммоль/л на фоне терапии аторвастатином в дозе >20 мг (или эквивалентной дозе другого статина) в комбинации с эзетимибом или без него.
Изучалось влияние препарата на риск развития комбинированной первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или коронарная реваскуляризация миокарда) и основной вторичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт). В исследование включались пациенты с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов: у 22 040 участников (81,1%) в анамнезе был ИМ, у 5330 (19,3%) - ишемический инсульт и у 3640 (13,2%) - периферический атеросклероз на фоне проведения адекватной гиполипидемической терапии (69% получали высокоинтенсивную и 30% - умеренно интенсивную терапию статинами; 5% дополнительно к статинам получали эзетимиб). Участники, рандомизированные в группу активного лечения, получали эволокумаб подкожно в дозе 140 мг 1 раз в 2 нед или 420 мг/мес (на
с
Рис. 1. Алгоритм ведения пациентов со статин-ассоциированными мышечными симптомами [12]. * Эффективные статины, такие как аторвастатин или розувастатин. ВГН - верхняя граница нормы.
выбор пациента), пациенты группы контроля получали плацебо 1 раз в 2 нед или 1 раз в месяц (на выбор пациента).
В исследовании (медиана наблюдения 2,2 года), как и в ранее проведенных работах [8, 9], наблюдалась высокая липидснижающая эффективность эволокумаба со снижением уровня ХС ЛПНП на 59% от исходных значений - с 2,40 до 0,78 ммоль/л. Было отмечено положительное влияние терапии эволокумабом на сердечно-сосудистые исходы с достоверным снижением в группе лечения риска развития событий первичной конечной точки на 15% (рис. 2), а основной вторичной точки - на 20% в сравнении с группой плацебо. Эффективность эволокумаба не зависела от исходных клинико-демографических характеристик пациентов, включая тех из них, которые на момент начала терапии относились к нижнему квартилю по уровню ХС ЛПНП с медианой 1,9 ммоль/л. Несмотря на значительное снижение уровня ХС ЛПНП, профиль нежелательных явлений не различался между группами эволокумаба и плацебо, за исключением реакций в месте инъекции (2,1% в группе эволокумаба в сравнении с 1,6% в группе плацебо).
Ключом к пониманию механизма улучшения прогноза пациентов с атеросклеротической болезнью при лечении
эволокумабом стало доказательство его положительного влияния на величину атером коронарных артерий. В исследовании GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque reGression With a PCSK9 antibody as Measured by intravascular Ultrasound), включавшем 970 пациентов с ИБС, добавление эволокумаба к статинам в течение 78 нед приводило к достоверно более выраженному, чем в группе плацебо, снижению относительного объема атеросклеротической бляшки - на 1% и общего ее объема - на 4,9 мм3 (табл. 1) [15]. В этом исследовании для оценки морфологии коронарных артерий использовался метод внутрисосудистого ультразвукового исследования, высокая значимость которого была доказана ранее [16]. Таким образом, впервые было продемонстрировано, что подкожное введение эволокума-ба в дозе 420 мг 1 раз в месяц в течение 78 нед у пациентов с ангиографически доказанным атеросклеротическим поражением коронарных артерий, получавших статинотерапию в рекомендуемых дозах, приводило к значительному уменьшению объема атеромы, связанному со снижением уровня ХС ЛПНП, более выраженному в сравнении с плацебо [15].
При последующем анализе данных исследования FOURIER были определены группы пациентов, у которых
Срок наблюдения, мес
Количество пациентов в группе риска, абс.
Плацебо 13780 13278 12825 11871 7610 3690 686
Эволокумаб 13784 13351 12939 12070 7771 3746 689
Рис. 2. Частота комбинированной первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, коронарная реваску-ляризация или госпитализация по причине нестабильной стенокардии) (ОР 0,85; 95% ДИ 0,79-0,92; p < 0,001) в исследовании FOURIER [14].
эволокумаб оказал максимальное благоприятное влияние на прогноз. Следует напомнить, что одним из основных факторов риска ишемических событий является наличие атеросклеротического поражения нескольких сосудистых бассейнов, а также перенесенные сердечно-сосудистые события, в частности ИМ. По данным большого международного регистра REACH (The REduction of Atherothrombosis for Continued Health), среди пациентов, имеющих многососудистое поражение и перенесенное сердечно-сосудистое событие в прошлом, практически у половины (47%) в течение 4 лет отмечалось развитие событий комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, ИМ, инсульт и госпитализацию по сердечно-сосудистым причинам [17]. В то же время у пациентов с однососуди-стым поражением, без перенесенных ранее событий, со стабильным течением атеросклеротического заболевания этот показатель составлял 31% [17].
Другим мощным неблагоприятным фактором риска повторных событий является срок, прошедший после первичного ишемического события. Риск развития сердечнососудистой смерти, ИМ и инсульта был в 1,7 раза выше у
больных, у которых имели место указанные события в течение предшествующего года, по сравнению с теми, у кого таких событий не было. Необходимо подчеркнуть, что в этом регистре 72,6% пациентов получали терапию статинами в течение всего периода наблюдения [18].
Из 27 564 пациентов, включенных в исследование FOURIER, у 22 351 (81%) был ИМ в анамнезе. У этих пациентов определяли сроки после перенесенного ИМ (<2 и >2 лет), количество перенесенных ИМ и наличие многососудистого поражения коронарных артерий (стенозы >40% в >2 крупных артериях) с последующим анализом эффективности эволокумаба [19]. Оказалось, что в общей сложности у 8402 пациентов (38%) ИМ был в течение предшествующих 2 лет; у 5285 пациентов (24%) имелось >2 ИМ в анамнезе и у 5618 пациентов (25%) было многососудистое поражение коронарных артерий. При создании многопараметрической стандартизованной модели, которая одновременно включала все 3 признака высокого риска и другие базовые характеристики, более недавний ИМ, повторные ИМ и многососудистое коронарное поражение оставались независимыми предикторами сердечно-сосудистых
Таблица 1. Первичные и вторичные конечные точки при исходной оценке и через 78 нед (М (95% ДИ)) в исследовании GLAGOV [15]
Параметр Исходно Через 78 нед
плацебо(n = 423) эволокумаб (n = 423) плацебо (n = 423) эволокумаб (n = 423)
ООА, % 37,2 (36,4-38,0) 36,4 (35,6-37,2) 37,3 (36,5-38,1) 35,6 (34,8-36,4)*
ОбОА, мм3 191,4 (183,2-199,6) 187,0 (179,1-194,8) 190,6 (182,5-198,7) 181,5 (174,1-188,9)
* р = 0,002. Исходно межгрупповые различия по обоим параметрам статистически незначимы. Обозначения: ООА - относительный объем атеросклеротической бляшки; ОбОА - общий объем атеросклеротической бляшки.
с
3 ^
ю 'S
о о
ü i
о; а>
s о
5 I
m >s
со о о. х
* s
" ш
£ &
0,22 г
0,20
0,18
0,16
0,14
0,12
0,10 г
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
Концентрация ХС ЛПНП, ммоль/л
Рис. 3. Взаимосвязь между достигнутой к 4-й неделе концентрацией ХС ЛПНП и риском развития событий первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт, коронарная реваскуляризация или госпитализация по причине нестабильной стенокардии) в исследовании FOURIER [20]. Красной линией обозначена стандартизованная вероятность событий, голубая зона - 95% ДИ при оценке с помощью регрессионной модели (p = 0,0012 по ß-коэффициенту).
событий с ОР развития событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или коронарная реваскуляризация миокарда) 1,37 (95% ДИ 1,22-1,53), 1,78 (95% ДИ 1,59-1,99) и 1,39 (95% ДИ 1,24-1,56) соответственно (все р < 0,001).
Снижение относительного риска событий первичной конечной точки на фоне лечения эволокумабом было достоверно большим в подгруппах очень высокого риска и составило 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,71-0,91), 18% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,72-0,93) и 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,69-0,91) у пациентов с более недавним ИМ, многочисленными повторными ИМ в анамнезе или остающимся многососудистым поражением коронарных артерий соответственно. В то же время у пациентов без перечисленных факторов высокого риска снижение риска этих событий составило только 5% (ОР 0,95; 95% ДИ 0,85-1,05), 8% (ОР 0,92; 95% ДИ 0,84-1,02) и 7% (ОР 0,93; 95% ДИ 0,85-1,02) соответственно. По результатам проведенного дополнительного анализа базы данных исследования FOURIER был сделан вывод о том, что у пациентов с более недавним ИМ, с многочисленными повторными ИМ в анамнезе или с остающимся многососудистым поражением коронарных артерий имеет место большая вероятность развития сердечно-сосудистых событий и отмечается ее существенное снижение на фоне коррекции уровня ХС ЛПНП при помощи эволокумаба [19].
При планировании исследования FOURIER предполагалось проведение дополнительного анализа связи между степенью снижения уровня ХС ЛПНП на 4-й неделе терапии эволокумабом и клинической эффективностью и безопасностью такого лечения [20]. Пациенты были разделены на
5 заранее запланированных групп в соответствии с уровнем ХС ЛПНП на 4-й неделе независимо от назначенного лечения: <0,5; 0,5-1,3; 1,3-1,8; 1,8-2,6 и >2,6 ммоль/л. Выявлено, что улучшение прогноза было прямо пропорционально снижению уровня ХС ЛПНП (рис. 3). Полученные в результате этого анализа данные подтверждают, что использование интенсивной липидснижающей терапии способствует предупреждению развития повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов очень высокого риска, и позволяют предположить, что более низкий целевой уровень ХС ЛПНП, чем рекомендуется на сегодняшний день (например, <0,5 ммоль/л), может рассматриваться как безопасный для пациентов с наивысшим риском [20]. Это связано с тем, что концентрации ХС ЛПНП, достигнутые в группе эволокумаба, были существенно ниже тех, которые отмечались в других исследованиях, и до настоящего времени неизвестен безопасный порог снижения уровня ХС ЛПНП, по достижении которого плюсы терапии перейдут в минусы.
Несмотря на значительные успехи в терапии, ССЗ остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности у пациентов с СД 2-го типа, а наличие нарушений углеводного обмена является существенным фактором риска развития атеросклероза [2-4]. Результаты всех исследований, включавших больных СД 2-го типа, демонстрируют положительное влияние липидснижающей терапии статинами на риск развития сердечно-сосудистых событий у этих больных [21]. При лечении статинами у пациентов с СД снижается 5-летний риск развития ИМ, инсульта, смерти от сердечно-сосудистых событий на 23% на каждый 1 ммоль/л снижения уровня ХС ЛПНП независимо от других исходных характеристик, что подтверждено в метаанализе [21].
Срок после рандомизации, дни ППА(п = 1784)
• ИМ или инсульт, нет ППА (п = 11996)
Срок после рандомизации, дни
-ППА, ИМ/инсульт (п = 1036)
ППА, нет ИМ/инсульта (п = 748)
Рис. 4. Поражение периферических артерий (ППА) и риск осложнений в группе плацебо в исследовании FOURIER [24]. а - пациенты с ППА; пациенты с ИМ или инсультом без ППА (скорректированное ОР 1,81; 95% ДИ 1,53-2,14; p < 0,001); б - пациенты с ППА и ИМ/инсультом; пациенты с пПа без ИМ/инсульта; пациенты с ИМ или инсультом без ППА. # p = 0,0028; ## p = 0,0001. * Сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт.
В этом плане представляют интерес данные по эффективности нового класса препаратов ингибиторов PCSK9 не только в снижении липидных показателей, но и в отношении влияния на сердечно-сосудистый риск у больных СД. При включении в исследование FOURIER у 11 031 пациента (40%) имел место СД, а из 16 533 пациентов без СД (60%) у 10 344 человек был метаболический синдром [22]. Только у 6189 пациентов при включении в исследование не отмечалось нарушений углеводного обмена и метаболического синдрома. Во-первых, был продемонстрирован практически одинаковый гиполипидемический эффект эволокумаба как в группе больных СД (к 48-й неделе снижение уровня ХС ЛПНП на 57% в сравнении с группой плацебо), так и в группе лиц без СД (на 60% в сравнении с группой плацебо). Во-вторых, на фоне приема эволокумаба достоверно снижался относительный риск наступления событий первичной конечной точки - на 17 и 13% и вторичной конечной точки - на 18 и 22% у лиц с наличием и отсутствием СД соответственно. В-третьих, уровни гликированного гемоглобина и глюкозы натощак были сопоставимы в группах эволокумаба и плацебо у пациентов с СД, предиабетом и нормогликемией на протяжении всего периода наблюдения [22]. Таким образом, терапия эволокумабом не приводила к увеличению риска возникновения новых случаев СД (ОР 1,05; 95% ДИ 0,94-1,17), в том числе у лиц с предиабетом (ОР 1,00; 95% ДИ 0,89-1,13), в отличие от ста-тинов, применение высоких доз которых ассоциируется с небольшим, но достоверным повышением заболеваемости СД, особенно у лиц с метаболическим синдромом [23].
Как было отмечено в крупном регистре, наличие периферического атеросклероза значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [17]. В исследовании FOURIER у 3642 (13,2%) из общего числа участников был выявлен периферический атеросклероз [24]. На рис. 4 видно, что у пациентов с поражением периферических артерий прогноз заболевания был значительно хуже, чем у пациентов без такового. На фоне терапии эволокумабом риск развития событий первичной конечной точки статистически значимо снизился - на 21 и 14%, а риск развития событий вторичной конечной точки - на 27 и 19% среди имевших и не имевших периферического атеросклероза при включении в исследование соответственно (рис. 5). Было сделано заключение, что максимальный эффект в плане снижения риска основных сердечно-сосудистых осложнений может быть достигнут при применении эволокумаба у пациентов с периферическим атеросклерозом.
В этом же анализе было продемонстрировано, что липидснижающий эффект эволокумаба сопровождается снижением относительного риска развития основных нежелательных явлений, связанных с кровоснабжением нижних конечностей (комбинированная конечная точка: острая ишемия нижних конечностей, большие ампутации или экстренная реваскуляризация вследствие ишемии), на 42%, с еще более выраженным положительным влиянием (снижение этого показателя на 57%) у пациентов при сочетании периферического атеросклеротического поражения с анамнезом ИМ или атеротромботического инсульта. Выяв-
270 360 450 540
Срок после рандомизации, дни
ГГТ Плацебо 777". Эволокумаб
Рис. 5. Риск развития сердечно-сосудистой смерти (ССС), ИМ или инсульта у пациентов с поражением периферических артерий (ППА) (n = 3642) (сплошные кривые) и у пациентов без ППА (n = 23 922) (пунктирные кривые) в исследовании FOURIER [24]. # 3,5% снижение абсолютного риска (ОР 0,73; 95% ДИ 0,59-0,91; p = 0,0040); NNT (number needed to treat - число больных, которых необходимо лечить) 29. ## 1,4% снижение абсолютного риска (ОР 0,81; 95% ДИ 0,73-0,90; p < 0,001); NNT 72.
лена прямая связь между выраженностью снижения уровня ХС ЛПНП вплоть до 0,26 ммоль/л и риском развития нежелательных событий, связанных с кровоснабжением нижних конечностей [24].
Успешное завершение клинических исследований с использованием нового класса липидснижающих препаратов ингибиторов PCSK9 привело к изменению рекомендаций по лечению нарушений липидного обмена и атеросклероза, а также рекомендаций по лечению пациентов с разными формами ИБС, СД и т.д. [2-4, 25, 26]. В российских рекомендациях по ведению пациентов со стабильной ИБС указывается, что при невозможности достижения целевого уровня ХС ЛПНП (<1,8 ммоль/л) на фоне приема комбинации максимальных переносимых доз статинов с эзетими-бом рекомендуется добавить к лечению ингибиторы PCSK9 (алирокумаб или эволокумаб) (уровень убедительности рекомендаций IIb; уровень достоверности доказательств C); при невозможности достижения целевого уровня ХС ЛПНП (<1,8 ммоль/л) на фоне лечения эзетимибом при лекарственной непереносимости или иных противопоказаниях к назначению статинов рекомендуется добавить к лечению ингибиторы PCSK9 (алирокумаб или эволокумаб) (уровень убедительности рекомендаций IIb; уровень достоверности доказательств C) [27]. В новых рекомендациях, работа над которыми ведется в настоящее время, с учетом успешно завершившихся клинических исследований FOURIER и ODYSSEY OUTCOMES [14, 28], продемонстрировавших значительное улучшение прогноза у пациентов с ИБС, включая недавно перенесших ИМ, на фоне приема эволо-кумаба и алирокумаба, уровень убедительности рекомен-
даций будет повышен до IIa и уровень достоверности доказательств - до А. Также будет изменен целевой уровень ХС ЛПНП, который рекомендуется достигать и поддерживать у пациентов с ИБС, до <1,5 ммоль/л с учетом новых российских рекомендаций по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза [4].
В апреле 2018 г состоялся совет экспертов, в который вошли терапевты, кардиологи, инвазивные кардиологи и эндокринологи, с целью обсуждения результатов исследований с применением эволокумаба и рекомендаций по его внедрению в клиническую практику [29]. Были рассмотрены группы пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском, в том числе получающие оптимальную статинотерапию, пациенты с недавно перенесенным или повторными ИМ, многососудистым поражением коронарных артерий, периферическим атеросклерозом, особенно в сочетании с перенесенным ИМ или ишемическим инсультом, СД. У таких пациентов отмечается наиболее высокая эффективность эволокумаба с максимальным снижением риска развития сердечно-сосудистых событий, поэтому целесообразно в первую очередь назначать эволокумаб в этих группах. Совет экспертов рекомендовал профильным обществам рассмотреть возможность выделения группы пациентов крайне высокого сердечно-сосудистого риска, у которых необходимо проведение интенсивной комбинированной липидснижающей терапии и достижение более низких целевых уровней ХС ЛПНП (<1,4 ммоль/л): с прогрессирующим течением атеросклеротического ССЗ, несмотря на достижение уровня ХС ЛПНП <1,5 ммоль/л, или
Л
Таблица 2. Категории сердечно-сосудистого риска с учетом категории экстремального риска [30]
Риск Определение Целевой уровень ХС ЛПНП, ммоль/л
Экстремальный • Сочетание клинически значимого ССЗ*, вызванного атеросклерозом, с СД 2-го типа и/или СГХС • Сердечно-сосудистое осложнение** у пациента с ССЗ, вызванным атеросклерозом, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию*** и/или достигнутый уровень ХС ЛПНП <1,5 ммоль/л <1,5, оптимально <1,3
Очень высокий • Зарегистрированное ССЗ. Наличие в анамнезе ИБС, ИМ, ОКС, ишемического инсульта • Наличие значимой (стеноз >50%) или осложненной АСБ любой локализации • СД с поражением органов-мишеней или с одним из ФР • ХБП c СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 • 10-летний риск по SCORE >10% <1,5
Высокий • Выраженный ФР, например уровень ОХС >8 ммоль/л • Большинство случаев СД • Умеренная ХБП (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) • 10-летний риск по SCORE >5 и <10% <2,5
Умеренный • 10-летний риск по SCORE >1 и <5% <3,0
Низкий • 10-летний риск по SCORE <1% <3,0
* Ишемическая болезнь сердца: стенокардия III-IV функционального класса, нестабильная стенокардия; перенесенный ИМ, ишемический инсульт, чрескожное коронарное вмешательство, операция коронарного шунтирования, ангиопластика сонных артерий или артерий ног, каротидная эндартерэктомия, подвздошно-бедренное, бедренно-подколенное шунтирование. ** Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, перемежающаяся хромота, транзиторная ишемическая атака/ишемический инсульт. *** Назначение статинов в максимальных переносимых дозах в сочетании с эзетимибом. Обозначения: АСБ - атеросклеротическая бляшка, СГХС - семейная гиперхолестеринемия, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, ФР - фактор риска, ХБП - хроническая болезнь почек, SCORE - Systematic COronary Risk Evaluation (шкала систематической оценки коронарного риска) [2].
с наличием ССЗ атеросклеротического генеза и сопутствующим СД, хронической болезнью почек III-IV стадии, и/или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, или с анамнезом раннего начала атеросклеротического ССЗ (<55 лет у мужчин или <65 у женщин).
Осенью 2018 г. совет экспертов предложил внести в шкалу оценки сердечно-сосудистого риска и целевых уровней ХС ЛПНП в российских рекомендациях по коррекции нарушений липидного обмена новую категорию - экстремальный риск [30]. К категории экстремального риска было решено отнести: 1) сочетание у пациента клинически значимого ССЗ, вызванного атеросклерозом, с СД 2-го типа и/или семейной гиперхолестеринемией; 2) сердечно-сосудистое осложнение у пациента с ССЗ, вызванным атеросклерозом, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию и/или достигнутый уровень ХС ЛПНП <1,5 ммоль/л. При этом к ССЗ, вызванным атеросклерозом, следует относить ИБС, ишемический инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения, ишемию нижних конечностей. В табл. 2 представлена классификация категорий сердечно-сосудистого риска после введения категории экстремального риска и целевые уровни ХС ЛПНП.
Эксперты считают, что снижение уровня ХС ЛПНП <1,3 ммоль/л в группе экстремального риска будет более оптимальным, однако еще продолжающееся формирование доказательной базы по более низкому целевому уровню не позволяет рекомендовать его в качестве обязательного [30].
Следует отметить, что выделение группы экстремального риска помимо изменения тактики лечения может повлиять на льготное лекарственное обеспечение таких больных [30]. Более того, с учетом отмеченных выше преимуществ применения ингибиторов PCSK9 у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, использование этого класса препаратов будет максимально эффективным, со значительным повышением отношения стоимость/качество лечения.
Таким образом, на сегодняшний день в нашем распоряжении имеется очень мощный инструмент, позволяющий фактически управлять уровнем ХС ЛПНП, снижая его до любых значений, с высокой степенью безопасности. Результаты клинических исследований FOURIER с эволокумабом и ODYSSEY OUTCOMES с алирокумабом продемонстрировали, что применение ингибиторов PCSK9 у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, получающих базовую терапию статинами, сопровождается выраженным снижением уровня ХС ЛПНП и достоверным уменьшением риска развития сердечно-сосудистых осложнений, связанных с атеросклерозом [14, 28]. Предложенное недавно дополнительное выделение категории экстремального сердечно-сосудистого риска позволит более рационально использовать имеющиеся ресурсы, назначая ингибиторы PCSK9 в первую очередь таким пациентам.
Список литературы
1. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред.
с
Чазова Е.И., Карпова Ю.А. 2-е изд., испр. и доп. М.: Литтерра; 2014: 28-36.
2. Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, Hoes AW, Jennings CS, Landmesser U, Pedersen TR, Reiner Z, Riccardi G, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Verschuren WM, Vlachopoulos C, Wood DA, Zamorano JL. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). European Heart Journal 2016;37:2999-3058.
3. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, Braun LT, de Ferranti S, Faiella-Tommasino J, Forman DE, Goldberg R, Heidenreich PA, Hlatky MA, Jones DW, Lloyd-Jones D, Lopez-Pajares N, Ndumele CE, Orringer CE, Peralta CA, Sa-seen JJ, Smith SC Jr, Sperling L, Virani SS, Yeboah J. 2018 AHA/ ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/ PCNA guideline on the management of blood cholesterol: Executive Summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology 2019 Jun;73(24):3168-209.
4. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии 2017;3(28):5-23.
5. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Ther-oux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Ter-shakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2015 Jun;372(25):2387-97.
6. Mombelli G, Castelnuovo S, Pavanello C. Potential of PCSK9 as a new target for the management of LDL cholesterol. Research Reports in Clinical Cardiology 2015 Jul;2015(6):73-86.
7. Карпов Ю.А., Талицкий К.А. Эволокумаб - представитель нового класса гиполипидемических препаратов. Атмосфера. Новости кардиологии 2015;4:21-8.
8. Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ, Fialkow J, Neu-tel JM, Ramstad D, Somaratne R, Legg JC, Nelson P, Scott R, Wasserman SM, Weiss R; LAPLACE-2 Investigators. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholes-terolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA 2014 May;311(18):1870-82.
9. Blom DJ, Hala T, Bolognese M, Lillestol MJ, Toth PD, Burgess L, Ceska R, Roth E, Koren MJ, Ballantyne CM, Monsalvo ML, Tsirt-sonis K, Kim JB, Scott R, Wasserman SM, Stein EA; DESCARTES Investigators. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. The New England Journal of Medicine 2014 May;370(19):1809-19.
10. Mampuya WM, Frid D, Rocco M, Huang J, Brennan DM, Hazen SL, Cho L. Treatment strategies in patients with statin intolerance: the Cleveland Clinic experience. American Heart Journal 2013 Sep;166(3):597-603.
11. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Begaud B. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyper-lipidemic patients - the PRIMO study. Cardiovascular Drugs and Therapy 2005 Dec;19(6):403-14.
12. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, Roden M, Stein E, Tokgozoglu L, Nordestgaard BG, Bruckert E, De Backer G, Krauss RM, Laufs U, Santos RD, Hegele RA, Hov-ingh GK, Leiter LA, Mach F, März W, Newman CB, Wiklund O, Jacobson TA, Catapano AL, Chapman MJ, Ginsberg HN; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy - European Atherosclerosis
Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. European Heart Journal 2015 May;36(17):1012-22.
13. de Ferranti SD, Rodday AM, Mendelson MM, Wong JB, Leslie LK, Sheldrick RC. Prevalence of familial hypercholesterolemia in the 1999 to 2012 United States National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES). Circulation 2016 Mar;133(11):1067-72.
14. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wivi-ott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. The New England Journal of Medicine 2017 May;376(18):1713-22.
15. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, Ballantyne CM, Cho L, Kastelein JJ, Koenig W, Somaratne R, Kassahun H, Yang J, Wasserman SM, Scott R, Ungi I, Podolec J, Ophuis AO, Cornel JH, Borgman M, Brennan DM, Nissen SE. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial. JAMA 2016 Dec;316(22):2373-84.
16. Stegman B, Shao M, Nicholls SJ, Elshazly M, Cho L, King P, Kapa-dia S, Tuzcu M, Nissen SE, Puri R. Coronary atheroma progression rates in men and women following high-intensity statin therapy: a pooled analysis of REVERSAL, ASTEROID and SATURN. Atherosclerosis 2016 Nov;254:78-84.
17. Suarez C, Zeymer U, Limbourg T, Baumgartner I, Cacoub P, Pol-dermans D, Röther J, Bhatt DL, Steg PG; REACH Registry Investigators. Influence of polyvascular disease on cardiovascular event rates. Insights from the REACH Registry. Vascular Medicine (London, England) 2010 Aug;15(4):259-65.
18. Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, Hirsch AT, Goto S, Mahoney EM, Wilson PW, Alberts MJ, D'Agostino R, Liau CS, Mas JL, Röther J, Smith SC Jr, Salette G, Contant CF, Massaro JM, Steg PG; REACH Registry Investigators. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with athero-thrombosis. JAMA 2010 Sep;304(12):1350-7.
19. Sabatine MS, De Ferrari GM, Giugliano RP, Huber K, Levis BS, Ferreira G, Kuder JF, Murhy SA, Wiviott SD, Kurtz CE, Honarpour N, Keech AC, Sever PS, Pedersen TR. Clinical benefit of evolocumab by severity and extent of coronary artery disease. Circulation 2018 Aug;138(8):756-66.
20. Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, De Ferrari GM, Gaciong ZA, Ceska R, Toth K, Gouni-Berthold I, Lopez-Miranda J, Schiele F, Mach F, Ott BR, Kanevsky E, Pineda AL, Somaratne R, Wasser-man SM, Keech AC, Sever PS, Sabatine MS; FOURIER Investigators. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cho-lesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. The Lancet 2017 Oct;390(10106):1962-71.
21. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. The Lancet 2010 Nov;376(9753):1670-81.
22. Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari GM, Murphy SA, Kuder JF, Gouni-Berthold I, Lewis BS, Handelsman Y, Pineda AL, Honarpour N, Keech AC, Sever PS, Pedersen TR. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. The Lancet Diabetes and Endocrinology 2017 Dec;5(12):941-50.
23. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, DeMicco DA, Barter P, Cannon CP, Sabatine MS, Braunwald E, Kastelein JJ, de Lemos JA, Blazing MA, Pedersen TR, Tikkanen MJ, Sattar N, Ray KK. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011 Jun;305(24):2556-64.
24. Bonaca MP, Nault P, Giugliano RP, Keech AC, Pineda AL, Kanevsky E, Kuder J, Murphy SA, Jukema JW, Lewis BS, Tok-
gozoglu L, Somaratne R, Sever PS, Pedersen TR, Sabatine MS. Low-density lipoprotein cholesterol lowering with evolocumab and outcomes in patients with peripheral artery disease: insights from the FOURIER trial (Further cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk). Circulation 2018 Jan;137(4):338-50.
25. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, Caforio ALP, Crea F, Goudevenos JA, Halvorsen S, Hin-dricks G, Kastrati A, Lenzen MJ, Prescott E, Roffi M, Valgimigli M, Varenhorst C, Vranckx P, Widimsky P; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: the Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2018 Jan;39(2):119-77.
26. Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, Bloomgarden ZT, Fon-seca VA, Garber AJ, Grunberger G, Guerin CK, Bell DSH, Mechan-ick JI, Pessah-Pollack R, Wyne K, Smith D, Brinton EA, Fazio S, Davidson M. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease. Endocrine Practice 2017;23(Suppl 2):1-87.
27. Российское кардиологическое общество; Национальное общество по изучению атеросклероза; Национальное общество по атеротромбозу. Клинические рекомендации. Стабильная
ишемическая болезнь сердца 2016. МКБ 10: I20.1/I20.8/I20.9/ I25.0/I25.1/I25.2/I25.5/I25.6/I25.8/I25.9 Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года). М., 2016. 56 с.
28. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Juke-ma JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocum-ab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. The New England Journal of Medicine 2018 Nov;379:2097-107.
29. Алекян Б.Г., Бажан С.С., Бойцов С.А., Бубнова М.Г., Воевода М.И., Галстян Г.Р., Гуревич В.С., Ежов М.В., Карпов Ю.А., Калашников В.Ю., Коновалов Г.А., Мешков А.Н., Сергиенко И.В., Шестакова М.В. Эволокумаб - новые возможности управления сердечно-сосудистым риском у пациентов с атеросклерозом и сахарным диабетом. Сахарный диабет 2018;21(3):217-23.
30. Сергиенко И.В., Шестакова М.В., Бойцов С.А., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Кухарчук В.В., Затейщиков Д.А., Ежов М.В., Гуревич В.С., Галявич А.С., Воевода М.И., Дупляков Д.В., Бар-бараш О.Л., Халимов Ю., Арутюнов Г.П., Карпов Ю.А., Дроздова Л.Ю., Соничева Н.А., Аншелес А.А., Самородская И.В., Ко-зиолова Н.А., Драпкина О.М. Экстремальная категория риска в системе стратификации сердечно-сосудистых осложнений. Консенсус совета экспертов. Атеросклероз и дислипидемии 2018;4(33):8-16. J
Groups of Patients with Atherosclerosis that Require Special Attention and Use of Intensive Lipid-lowering Therapy with PCSK9 Inhibitors
Yu.A. Karpov
At the present time much attention is paid to dyslipidemia due to high prevalence, great importance in the development of cardiovascular diseases associated with atherosclerosis, and effective methods of correction. The potential of therapy for control of low-density lipoprotein cholesterol has significantly increased with introduction in clinical practice of new class of lipid-lowering drugs - monoclonal antibodies inhibiting the activity of PCSK9 protein. Lower levels of low-density lipoprotein cholesterol than previously recommended have given an additional reduction of risk of cardiovascular events. Recently proposed additional category of extreme cardiovascular risk will allow using of available resources for administration of PCSK9 inhibitors more rationally, primarily to these patients. Key words: low-density lipoprotein cholesterol, atherosclerosis, cardiovascular diseases, PCSK9 inhibitors, extreme cardiovascular risk.
