CC BY
299
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эволокумаб: инновационные возможности снижения холестерина липопротеидов нивкой плотности, липопротеида [а) и управления сердечно-сосудистым риском
Коновалов Г.А.1, Бажан С.С.2
1 Центр диагностики и инновационных медицинских технологий МЕДСИ, Москва
2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины», Новосибирск
Несмотря на доказанную эффективность статинов, на фоне терапии ими часто невозможно достичь целевых значений концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), особенно у пациентов групп очень высокого и высокого риска. Как правило, с данной проблемой сталкиваются пациенты с непереносимостью статинов или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, сохраняется потребность в дополнительных эффективных средствах, обеспечивающих снижение концентрации ХС ЛПНП. Эволокумаб - первый зарегистрированный в мире и в Российской Федерации (под торговым названием Репата) представитель нового класса ингибиторов PCSK9. Данный препарат представляет собой моноклональное антитело, ингибирующее пропротеинконвертазу субтилизин/кексин 9-го типа (PCSK9), которая связывается с рецепторами ЛПНП печени и нарушает их нормальную рециркуляцию за счет их разрушения. В исследованиях III фазы было показано, что эволокумаб, вводимый подкожно, при использовании в монотерапии или при добавлении к статинам, обеспечивает значительное дополнительное снижение уровней холестерина ЛПНП (до -75%), ЛП (а) (до -36%) и триглицеридов (до -30%). Более того, профиль безопасности препарата в ходе исследований был сопоставим с контрольной группой.
Тем не менее клиницистов интересовали данные о влиянии эволокумаба на атеросклеротический процесс в сосудах и, главное, на тяжелые сердечно-сосудистые события. Ответы на эти, а также на ряд других вопросов были получены в увидевших свет в ноябре 2016 г. и в марте 2017 г. результатах исследований GLAGOV и FOURIER соответственно.
В статье резюмированы данные основных клинических исследований эволокумаба, а также приведен опыт его применения в повседневной клинической практике авторов.
Ключевые слова:
гиперхолестеринемия, гипер-ЛП (а), гиполипидемическое средство, пропротеинконвертаза субтилизин/ кексин 9-го типа, PCSK9, эволокумаб
Evolocumab: innovative opportunities for LDL-C AND LP (a) lowering and cardiovascular risk management
Konovatov G A 1 1 Center of Diagnosis and Innovative Medical Technologies
' '' «MEDSI», Moscow
Bazhan S. S. 2 Institution of Internal and Preventive Medicine, Novosibirsk
Despite proven effectiveness of statin therapy the target values of low density lipoproteins (LDL-C) are often not achieved on the therapy, especially in high- and very high-risk patients. Patients with statin intolerance and patients with familial hypercholesterolemia are most often faced with this problem. Thus, there remains a need for additional effective agents for reducing LDL cholesterol concetration. Evolocumab is the first approved representative of a new PCSK9 inhibitors class. The medicine is a monoclonal antibody that inhibits proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), which binding to LDL receptors in the liver and disrupts their normal recycling by their destruction. In phase III studies it was shown that subcutaneously injected evolocumab when used in monotherapy or on top of statins provides significant additional lowering of LDL-C (up to -75%), LP (a) (up to -36%) and triglycerides (up to -30%). Moreover, the safety profile in the clinical trials was comparable with a control group. Nonetheless, clinicians were interested in data on the effect of evolocumab on atherosclerosis in blood vessels and most importantly on major cardiovascular events. Answers to these, as well to a number of other questions, were received in November 2016 and in March 2017 in the results of GLAGOV and FOURIER studies, respectively. The data of the main clinical trials of evolocumab were summarized in the article, the authors» experience of evolocumab treatment in routine clinical practice is also provided.
Keywords:
hypercholesterolemia, hyper-LP (a), lipid-lowering agents, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9, evolocumab
Статины являются препаратами первой линии в лечении заболеваний, обусловленных атеросклерозом [1]. Это связано с тем, что они показали свою эффективность не только в снижении уровня атерогенных липидов плазмы и регрессе коронарного атеросклероза, но и, что самое важное, в снижении риска развития основных сердечно-сосудистых событий как при первичной,так и при вторичной профилактике [2]. Тем не менее существуют вопросы, которые обусловливают необходимость поиска новых гиполипиде-мических средств:
■ сохраняющийся остаточный сердечно-сосудистый риск (ССР) на фоне терапии статинами [3];
■ недостаточный гиполипидемический эффект ста-тинов. Как было показано в клинических исследованиях, на фоне приема высоких доз статинов только 70% пациентов достигают целевого уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) <1,8 ммоль/л [4]. В реальной клинической практике доля пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛПНП, еще ниже -21% [5].
Наиболее остро эти вопросы стоят при лечении пациентов с очень высоким ССР, у которых на фоне приема статинов не достигаются целевые уровни ХС ЛПНП или продолжается прогрессирование атерослероза. Кроме того, поиск новых гиполипидеических средств актуален для пациентов с исходно очень высоким уровнем ХС, например, при семейной гиперхолестеринемии (СГХС), а также для лиц с непереносимостью статинов.
Кроме того, в последние годы были получены новые доказательства того, что концентрация ХС ЛПНП является единственным модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистой патологии, снижение которого за счет использования лекарственной терапии не ассоциируется с достижением порога, ниже которого отмечается повышение риска неблагоприятных исходов - концепция «чем ниже, тем лучше» [6].
Таким образом, новые гиполипидемические средства должны обеспечивать максимальное снижение уровня ХС ЛПНП для максимального уменьшения ССР. В этой связи появление принципиально нового как по своей структуре, так и по механизму действия класса препаратов из группы ингибиторов пропротеинконвертазы субтилизин/кек-син 9-го типа (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 - PCSK9) открыло уникальные возможности в лечении пациентов с высоким и очень высоким ССР.
ИНГИБИТОРЫ PCSK9 КАК ПРИМЕР ТРАНСЛЯЦИОННОЙ МЕДИЦИНЫ
В 2003 г. в работе Abifadel и соавт. впервые было показано, что наличие мутаций, обусловливающих повышение активности неизвестного ранее белка PCSK9, приводит к развитию СГХС [7]. Позже, в 2005-2006 гг. при анализе эпидемиологических данных были выявлены мутации PCSK9, напротив, приводящие к снижению уровня ХС ЛПНП и риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) [8]. Стало понятно, что PCSK9 играет важную роль в ме-
таболизме ХС у человека. В 2007 г. была опубликована кристаллическая структура PCSK9 [9], в 2009 г. получены данные первых доклинических исследований, показывающих возможность снижения уровня ХС ЛПНП у приматов при ингибировании PCSK9 при помощи моноклональных антител [10], а уже в 2010 г. стартовала масштабная программа клинических исследований с первым полностью человеческим моноклональным антителом эволокумабом. В 2015 г. эволокумаб стал первым препаратом из класса ингибиторов PCSK9, который получил одобрение для клинического применения. Таким образом, всего за 12 лет был пройден путь от идентификации неизвестной ранее молекулы PCSK9 до внедрения в клиническую практику принципиально нового класса гиполипидемических средств -ингибиторов PCSK9, первым представителем которого стал эволокумаб.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЭВОЛОКУМАБА
В норме циркулирующий в плазме крови ХС ЛПНП захватывается гепатоцитами посредством их связывания со специфическим рецептором (Р-ЛПНП). Образовавшийся комплекс ХС ЛПНП - Р-ЛПНП интернализуется в гепатоцит в составе клатриновых пузырьков, которые затем сливаются с эндосомами, где и происходит диссоциация данного комплекса. После диссоциации свободные Р-ЛПНП повторно возвращаются на поверхность гепатоцита, где они связывают и выводят из кровотока новые частицы ХС ЛПНП. Было показано, что PCSK9 регулирует этот циклический процесс, связываясь с Р-ЛПНП на поверхности гепатоцита и маркируя данный рецептор для его последующего разрушения в лизосомах клетки. Число активных Р-ЛПНП и поглощение ХС ЛПНП из кровотока уменьшается, что ведет к росту концентрации холестерина ЛПНП в плазме крови [11]. Ингибирование PCSK9 с помощью полностью человеческого моноклонального антитела эволокумаба не позволяет PCSK9 связываться с Р-ЛПНП и обусловливать его дальнейшее разрушение [10]. Таким образом, эволокумаб увеличивает число активных Р-ЛПНП на гепатоцитах, что ведет к усилению захвата ХС ЛПНП из кровотока и снижению его содержания в плазме крови (рис. 1).
ЭВОЛОКУМАБ: ОТ СНИЖЕНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА ЛИПОПРОТЕИДОВ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ ДО УПРАВЛЕНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫМ РИСКОМ (КРАТКИЙ ОБЗОР КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ)
Эволокумаб был изучен в обширной программе клинических исследований PROFICIO, которая включала более 35 тыс. пациентов (рис. 2). Стоит отметить, что российские центры принимали активное участие в целом ряде важнейших исследований данной программы.
Частицы ЛНП
PCSK9, связанная эволокумабом
ЯЗЬ*
тт Повышенная ® концентрация ЬвйЛ Р-ЛНП
омплекс фНП/Р-ЛНП
V
Восстановление повторного использования РЛНП
Эволокумаб = ÍPCSK9, tР-ЛПНП, 1Х-ЛПНП плазмы
Рис. 1. Механизм действия эволокумаба
Условно исследования III фазы программы PROFICIO можно разделить на 3 группы, в которых изучалось влияние эволокумаба на:
■ ХС ЛПНП и другие липидные параметры крови;
■ атеросклероз коронарных сосудов;
■ риск сердечно-сосудистых осложнений при вторичной профилактике.
Кроме того, в программу PROFICIO вошли исследования по длительному наблюдению с целью оценки безопасности препарата.
Рассмотрим результаты основных исследований.
Гиполипидемическая эффективность эволокумаба
В исследовании LAPLACE-2 изучалась эффективность эволокумаба (140 мг, подкожно, каждые 2 нед) при его добавлении к терапии аторвастатином, розувастати-
ном или симвастатином, которые применялись в разных по интенсивности режимах дозирования. Было показано, что в комбинации со статинами эволокумаб дополнительно снижает ХС ЛПНП до 75% по сравнению с терапией только статинами. При этом до 94% пациентов, получавших эволокумаб, достигали уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л [12]. В исследовании GAUSS-2 эволокумаб (140 мг, подкожно, каждые 2 нед) назначали пациентам с непереносимостью статинов и в качестве активного контроля применяли эзетимиб. Было показано, что назначение эволокумаба приводит к снижению уровня ХС ЛПНП на 56%, тогда как эзетимиба - только на 19% [13]. Эффективность эволокумаба в терапии пациентов с гетерозиготной СГХС изучалась в исследовании RUTHERFORD-2, в котором пациентам с подобранной гиполипидемической терапией (статины ± эзетимиб) дополнительно назначали эволоку-
place mendej
gauss rutherf. rd;
-Aes|a /чМ
taussig
descartes
osler glag ^v
ЛЛЛ
Комбинированная терапия
Монотерапия
Непереносимость статинов
ГеСГХС/тяжелая СГХС
Долгосрочная безопасность и эффективность
Открытое исследование продолжение
Атеросклероз
Вторичная профилактика
Нейрокогнитивная сфера
Фаза II (n=631)
Фаза II (n=411)
Фаза II (n=160)
Фаза II (n=168)
Фаза II/III (л=58)
Фаза II (n=1,324)
ebbinghaus
Рис. 2. Программа клинических исследований PROFICIO с эволокумабом
Фаза III (п=2067)
Фаза III (п=615)
Фаза III (п=307)
Фаза III (п=511)
Фаза III (п=331)
Фаза II/III (л=300)
Фаза III (п=905)
Фаза III (п=3141)
Фаза III (п=968)
Фаза III (п=27 564)
Фаза III (п=1972)
маб (140 мг, подкожно, каждые 2 нед) или плацебо. Было показано, что добавление эволокумаба к проводимой гиполипидемической терапии снижает уровень ХС ЛПНП дополнительно на 60% по сравнению с плацебо. В результате 67% участников из группы эволокумаба достигли целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л по сравнению лишь с 2% пациентов, получавших плацебо в добавление к базисной гиполипидемической терапии [14].
Кроме влияния на ХС ЛПНП, эволокумаб умеренно повышал уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (до +10%) и снижал уровни ХС неЛВП (до -65%), ароВ (до -59%), триглицеридов (до -30%) и, что очень важно, ЛП (а) (до -36%) [12].
Стабильность и предсказуемость гиполипидемическо-го эффекта эволокумба были подтверждены в открытом исследовании OSLER-1, в нем же были получены данные по самому длительному на настоящий момент наблюдению (более 4 лет) за пациентами, принимающими ингибиторы PCSK9. Во-первых, в данном исследовании показано отсутствие эффекта рикошета, т.е. в случае прекращения терапии эволокумабом уровень ХС ЛПНП постепенно в течение 12 нед возвращался к первоначальному уровню, не превышая его [15]. Во-вторых, было продемонстрировано, что у лиц, продолжавших прием эволокумаба в течение 4 лет, уровень ХС ЛПНП поддерживался на стабильно низком уровне: через 1 год снижение ХС ЛПНП составило 61%, через 4 года - 57% от исходного уровня (58% у пациентов, которым не меняли базисную гиполи-пидемическую терапию) [16]. Иначе говоря, показано отсутствие эффекта затухания на фоне длительного приема эволокумаба. В-третьих, не отмечено увеличения частоты нежелательных явлений (НЯ) или появления ранее неизвестных НЯ на протяжении 4 лет терапии эволокумабом.
Таким образом, высокая гиполипидемическая активность эволокумаба продемонстрирована у широкого круга пациентов с умеренным, высоким и очень высоким ССР, с непереносимостью статинов, а также у больных с СГХС. Эффективность препарата сохраняется в течение всего периода лечения и не зависит от индивидуальных характеристик пациентов, начального уровня ХС ЛПНП и типа/дозы статина в стандартной терапии. Особо хочется подчеркнуть возможность эффективного снижения уровня ЛП (а) при применении эволокумаба.
Влияние эволокумаба на коронарный атеросклероз
Исследование GLAGOV было посвящено изучению влияния эволокумаба на объемные параметры атеросклеро-тической бляшки. В него было включено 970 пациентов с ИБС, рандомизированных в группу эволокумаба (420 мг, подкожно, 1 раз в месяц) или плацебо. Все участники получали базисную терапию статинами, причем почти в 60% случаев в высокоинтенсивном режиме. На этом фоне исходный уровень ХС ЛПНП составлял 2,4 и 2,39 ммоль/л в группе эволокумаба и плацебо соответственно. В начале исследования всем пациентам выполняли внутрисосуди-стое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) коронарных артерий для визуализации параметров атеросклеротичес-кой бляшки. Длительность наблюдения составила 78 нед
(1,5 года), после чего выполняли контрольное ВСУЗИ. Относительное снижение ХС ЛПНП в группе эволокумаба составило 59,8%, абсолютное - 1,41 ммоль/л. В результате средний уровень ХС ЛПНП у пациентов, получавших эволокумаб, к 78-й неделе составил 0,95 ммоль/л, тогда как в группе плацебо он практически не изменился. На этом фоне зарегистрировано достоверное снижение как относительного объема атеросклеротической бляшки (PAV) на 1%, так и ее общего объема (TAV) на 4,9 мм3 [17], в отличие от группы пациентов, получавших только терапию статинами, у которых не отмечено статистически значимого изменения обоих параметров. Таким образом, впервые было показано, что добавление ингибитора PCSK9 (эволокумаба) к статинам приводит не только к эффективному снижению ХС ЛПНП, но и к регрессу атеросклеротиче-ского поражения коронарных артерий.
Эффективность применения эволокумаба с целью снижения уровня атерогенных липидов во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений
Исследование FOURIER (Further cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk - дальнейшее изучение сердечно-сосудистых исходов при ингибировании PCSK9 у лиц с повышенным риском) было разработано для изучения клинической эффективности и безопасности эволокумаба при его добавлении к терапии статином у пациентов с клинически выраженным атеросклерозом. Это плаце-бо-контролируемое двойное слепое международное исследование в параллельных группах (n=27 564; 49 стран; 1272 исследовательских центра). Основная гипотеза исследования - показать, что добавление эволокумаба к терапии статином снизит частоту основных нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациентов в возрасте 40-85 лет с клиническими проявлениями заболевания, обусловленного атеросклерозом. К таким заболеваниям относились перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), не-гемморагический инсульт или симптоматический периферический атеросклероз в анамнезе. Помимо этого, для включения в исследование пациент должен был иметь дополнительно один и более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также уровень ХС ЛПНП >1,8 ммоль/л (или ХС неЛПВП >2,6 ммоль/л) на фоне терапии аторвастатином (в дозе >20 мг или эквивалентной дозы другого статина) ± эзетимиб. На рис. 3 представлен дизайн исследования FOURIER.
Была определена следующая комбинированная первичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или коронарная реваскуляризация миокарда, а также ключевая вторичная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт.
Средний возраст включенных пациентов составил 62,5 года, большинство (75%) были мужчины. Артериальная гипертензия, сахарный диабет и курение выявлялись у 80, 36 и 28% участников соответственно. Важно, что в исследование вошли пациенты с атеросклероти-ческим поражением различных сосудистых бассейнов.
Д1 Н4
Н12
Н24 1 р/24 нед Количество достигнутых ключевых вторичных конечных точек
Максимум около 15 нед
Рис. 3. Дизайн исследования FOURIER
Так, у 81% участников исследования в анамнезе был ИМ, у 19% - негеморрагический инсульт и у 13% - периферический атеросклероз. Пациенты находились на адекватной гиполипидемической терапии: около 69% пациентов получали терапию статинами высокой и около 30% умеренной интенсивности. Кроме того, приблизительно 5% участников дополнительно получали эзетимиб.
Участники, радомизированные в группу активного лечения, получали эволокумаб подкожно в дозе 140 мг 1 раз в 2 нед или 420 мг/мес (на выбор пациента), в группу контроля - плацебо 1 раз в 2 нед или 1 раз в месяц (на выбор пациента).
Медиана наблюдения в исследовании составила 2,2 года. Была подтверждена высокая гиполипидемическая эффективность эволокумаба: уровень ХС ЛПНП снизился на 59% от исходных значений - с 2,4 до 0,78 ммоль/л. Впервые было продемонстрировано положительное влияние терапии эволокумабом на сердечно-сосудистые исходы. Так, относительный риск развития первичной конечной точки в группе эволокумаба оказался на 15% ниже, а ключевой вторичной - на 20% ниже, чем в группе плацебо (рис. 4). Наибольший эффект был достигнут в снижении риска фатальных и нефатальных ИМ и инсультов. Так, уже через 1 год наблюдения этот риск снизился на 19%. В дальнейшем эффективность препарата нарастала, и к концу периода наблюдения было показано снижение данного риска на 33% у пациентов, получавших терапию эволокумабом более года (рис. 5).
Важно подчеркнуть, что эффективность эволокумаба по предотвращению сердечно-сосудистых событий не зависела от исходных клинико-демографических характеристик пациентов, включая тех, которые на момент начала терапии относились к нижнему квартилю по уровню ХС ЛПНП с медианой 1,9 ммоль/л [18].
Безопасность эволокумаба
В проведенных исследованиях продемонстрирован хороший профиль безопасности эволокумаба, сопоставимый с плацебо. Так, согласно объединенному анализу 12 исследований II и III фазы, включавшем 6026 пациентов, частота любых НЯ была 49,6% в группе плацебо и 51,1% в группе
эволокоумаба. Серьезные НЯ регистрировались у 2,1% пациентов на плацебо и у 2,8% - на эволокумабе. При этом НЯ, приведшие к отмене препарата, были зафиксированы у 2,3 и 1,9% лиц, получавших плацебо и эволокумаб, соответственно. Необходимо подчеркнуть, что лечение эволокумабом не ассоциировалось с гепатотоксичностью, НЯ, связанными с мышцами, нейрокогнитивными нарушениями или изменениями углеводного обмена [19]. Кроме того, эволокумаб не оказывал клинически значимого действия на концентрации витамина E и стероидных гормонов [20].
Очень важная информация по длительной безопасности эволокумба была получена в ходе упоминавшегося выше исследования FOURIER, в котором участвовали 27 500 пациентов с медианой наблюдения 2,2 года. В ходе исследования было показано отсутствие значимых различий как по суммарной частоте любых НЯ, так и серьезных НЯ между группами эвлокумаба и плацебо. Хорошая переносимость препарата подтверждается тем фактом, что частота НЯ, ведущих к прекращению терапии, была очень низкой: в пересчете на год лечения составила 0,76% на эволокумабе и 0,67% на плацебо [18]. К примеру, в исследовании с эзетимибом аналогичный показатель был равен 1,1% в год [6]. В табл. 1 приведены данные по основным представляющим интерес НЯ. Стоит отметить, хотя номинально реакции в месте инъекции встречались достоверно чаще в группе эволокумаба, а не в группе плацебо, их частота была низкой и составила 2,1 и 1,6% соответственно.
При применении статинов редко сообщалось о нарушении когнитивных функций. В организованных исследованиях, посвященных этому вопросу, были получены противоречивые результаты [21]. Поэтому для оценки влияния эволокумаба на нейрокогнитивную функцию в рамках исследования FOURIER было проведено специально запланированное подисследование EBBINGHAUS (EvaLuating PCSK9 Binding antiBody Influence oN coGnitive HeAlth in high cardiovascUlar risk Subjects), куда вошли 1972 человека из участников FOURIER. У них проведен анализ нейрокогнитивной функции с помощью валиди-рованного планшетного метода CANTAB. Срок наблюдения составил 20 мес. Было показано, что терапия эволокумабом не приводила к ухудшению показателей нейрокогни-
16
14
12
¡5 10 о
со 8 -
6 -
4 -
2 -
0
14,6
12,6
06 Количество в группе риска Плацебо 13 780 13 278 Эволокумаб13 784 13 351
12
12 825 12 939
18 Месяцы
11 871
12 070
24
7610 7771
30
3690 3746
I Риска на 15%
36
686 689
ОР 0,85 (95% ДИ 0,79-0,92); р<0,001
Б 11 -|
10 -9 -8 -ci 7
е 6
го
я 5
ГО
£ 4
s
к 3 & 3
2 о £ 2
1 0
0 6 Количество в группе риска Плацебо 13 780 13 449 Эволокумаб 13 784 13 501
I Риска на 20%
13 142 13 241
18 Месяцы 12 288 12 456
24
7944 8094
7,9
Эволокумаб
30
3893 3935
36
731 724
ОР 0,80 (95% ДИ 0,73-0,88); р<0,001
А
Рис. 4. Влияние эволокумба на первичную (А) и вторичную (Б) конечные точки: А - первичная конечная точка (сердечнососудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт, коронарная реваскуляризация или госпитализация по причине нестабильной стенокардии); Б - вторичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт)
тивной функции во всем диапазоне достигнутых уровней ХС ЛПНП, включая <0,65 ммоль/л [22].
Необходимо подчеркнуть, что высокая безопасность эволокумаба была подтверждена в исследовании OSLER-1, в котором наблюдение за пациентами составило более 4 лет. В частности в очередной раз, теперь уже при длительном наблюдении, было доказано отсутствие иммуногенно-сти у препарата, поскольку не выявлено ни одного случая образования нейтрализующих антител к нему [16]. Это является важной характеристикой эволокумаба, поскольку делает его фармакокинетику предсказуемой, что в частности обусловливает стабильный гиполипидемический эффект, наблюдаемый при его длительном применении.
Таким образом, имеющиеся на настоящий момент данные свидетельствуют о том, что длительное применение эволокумаба безопасно. Выраженный гиполипидемиче-
ский эффект эволокумаба не ассоциируется с нарушениями в нейрокогнитивной сфере, поражением мышечной ткани, изменениями углеводного обмена и стероидогенеза.
Эволокумаб в лечении рефрактерной гиперхолестеринемии: клинические примеры
Недавнее появление в российской клинической практике эволокумаба (под торговым названием Репата) уже позволило накопить некоторый интересный опыт его применения. Ниже приведены данные, которые были получены в ходе применения эволокумаба в клинике МЕДСИ у пациентов с гиперхолестеринемией, а также у ряда пациентов с гипер-ЛП (а).
Инъекции эволокумаба выполняли подкожно в дозе 140 мг каждые 2 нед, они не вызывали неприятных ощущений у пациентов (рис. 6).
Месяцы с момента рандомизации Месяцы с момента рандомизации
Рис. 5. Влияние эволокумаба на риск возникновения фатального и нефатального инфаркта и инсульта
Таблица 1. Основные нежелательные явления в исследовании FOURIER*
Нежелательные явления, n (%) Эволокумаб (n=13 769) Плацебо (n=13 756)
Реакции в месте введения** 296 (2,1) 219 (1,6)
Аллергические реакции 420 (3,1) 393 (2,9)
Явления, связанные с мышцами 682 (5,0) 656 (4,8)
Рабдомиолиз 8 (0,1) 11 (0,1)
Катаракта 228 (1,7) 242 (1,8)
Подтвержденные случаи развития сахарного диабета 677 (8,1) 644 (7,7)
Нейрокогнитивные явления 217 (1,6) 202 (1,5)
Лабораторные показатели, n/общее n (%)
Уровень аминотрансфераз >3x ВГН 240/13 543 (1,8) 242/13 523 (1,8)
Уровень креатинкиназы >5x ВГН 95/13 543 (0,7) 99/13 523 (0,7)
Примечание. *Оценка безопасности включала всех рандомизированных пациентов, которые получали как минимум 1 дозу исследуемого препарата и для которых имелись данные после введения препарата. **Различие между группами было номинально значимым (р<0,001).
Таблица 2. Характеристика пациентов с рефрактерной гиперхолестеринемией, находящихся на ЛПНП-и ЛП (а)-аферезе и получающих эволокумаб (Репата, 140 мг, 1 раз в 2 нед) (п=17)
Рис. 6. Подкожное введение эволокумаба при помощи шприц-ручки
Показатель Всего Из них с гипер-ЛП (а)
Количество 17 12
Мужчины/женщины 11/6 9/3
Возраст, годы 56,42±7,97 59,54±6,76
Наследственные формы 13 12
гиперхолестеринемии
Терапия статины + эзетрол 13 11
Непереносимость статинов 4 1
Терапевтический аферез
HELP (гепарин-ЛПНП- 4 4
преципитация)
КПФ (каскадная 10 6
плазмофильтрация)
Иммуносорбция ЛПНП и ЛП (а) 3 2
Таблица 3. Изменение концентрации общего холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности, а также липопротеида (а) у пациентов, находящихся на ЛПНП- и ЛП (а)-аферезе, при добавлении эволокумаба (Репата, 140 мг, 1 раз в 2 нед) (п=17)
Показатель Исходно Репата, 140 мг (4-6 мес) Изменения, % р
Общий холестерин, мг/дл 194±46,53 122,6±32,29 |36,8 <0,05
ЛПНП, мг/дл 117,12±35,09 46,63±20 |60,19 <0,05
ЛВП, мг/дл 47,73±11,95 54±10,67 413,13 <0,05
ЛП (а), мг/дл 102,61±36,81 69,87±28,63 431,9 <0,05
Вязкость крови, МПаЧс 5,11±0,26 4,68±0,19 48,43 <0,05
180,0 -| 160,0 -140,0 -120,0100,0 -80,060,040,020,00,0
162,0
165,6
J I t_t
61,8 64,0
54,0 54,0
•— Динамика У Репата 140 мг
6 6 6 6 6 6 6 7 7 7 7 7
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
см С\| С\| см CM CM см c\i c\i см c\i c\i
оо о vH vH vH CM CM vH vH CM CM 00
о тН тН vH тН TH vH о о о о о
см см см LO от LO 01 о CO 00 от
2 1 0 1 2 1 2 1 3 1 2 2
Годы
Рис. 7. Динамика липопротеидов низкой плотности при применении эволокумаба (140 мг) у пациента 68 лет. Диагноз «Первичная гиперхолестеринемия 2А типа. Прогрессирующий атеросклероз шейных, мозговых и сосудов конечностей (нестабильность с неоваскуляризацией атеросклеротических бляшек)». Непереносимость статинов. Очень высокий сердечнососудистый риск. SCORE >10. Снижение липопротеидов низкой плотности на 68%
100 90, 80 70, 60 50 40 30, 20 10 0
КПФ ASAHI 87,0^\ КПФ ASAHI
69,0
КПФ ASAHI КПФ ASAHI ^
82,0 78,0
•— Динамика ^ Репата 140 мг
КПФ ASAHI
29,8 4L JL t
17,0 15,6 T 11,4 14,
6 1 6 1 6 1 6 1 7 1 7 1 7 7 7 7
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
CM CM c\l c\i см c\i CM CM CM см
vH vH CM CM vH vH CM CM 00 00
T 1 vH T 1 T 1 о о о о о о
о 00 CM CO от CM vH
2 3 1 2 1 2 0 2 0 2
Годы
Рис. 8. Динамика липопротеидов низкой плотности при применении эволокумаба (140 мг) у пациента 57 лет. Диагноз «Первичная гиперхолестеринемия 2А типа. Гипоальфахолестеринемия. Гипер-ЛП (а) - холестеринемия. Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения II ФК. Атеросклероз коронарных артерий, окклюзия огибающей артерии (ОА), стеноз передней межжелудочковой ветви 50%. Ветвь тупого края 60%. ДВ 40-45%. Стентирование ОА двумя стентами 24.03.2016. Атеросклероз аорты. Стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей (35-40% стенозы). Синдром гипервязкости и выраженная дисфункция эндотелия сосудов (аторвастатин, 80 мг, + эзетимиб, 10 мг, + КПФ)». SCORE >10. Снижение липопротеидов низкой плотности на 80%
140,0 120,0
100,0 80,0
5
S 60,0 i=
40,0 20,0
6 6 6 6 7 7 7 7 7 7
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
см С\| см СЧ СЧ см сч см сч СЧ
vH vH см см vH vH см см 00 00
vH тН vH тН о о о о о о
^ О 00 см (О от см vH
2 3 1 2 1 2 0 2 0 2
Рис. 9. Динамика липопротеида (а) при применении эволокумаба (140 мг) у того же пациента 57 лет (см. рис. 8). Снижение липопротеида (а) на 32%
КПФ ASAHI КПФ ASAHI
КПФ ASAHI КПФ ASAHI
119,7 120,0
83,0 81,5
•- Lp(a)
Репата 140 мг
100,0 -| 90,080,070,060,050,040,030,020,010,00,0
HELP
6 1 0
С\| vH
О
со
1
HELP
4L
39,9
7 1 0
сч
vH
о о
3
HELP
23,0
7 1 0
С\|
см о
Ю
1
»— Динамика У Репата 140 мг
[оды
Рис. 10. Динамика липопротеидов низкой плотности при применении Репаты (140 мг) у пациента 66 лет. Диагноз «Первичная гиперхолестеринемия 2А типа. Гипоальфахолестеринемия. Гипер-ЛП (а) - холестеринемия. Выраженные гипервязкость и дисфункция эндотелия сосудов. Прогрессирующий атеросклероз шейных артерий и артерий конечностей до 50% (нестабильность)». Артериальная гипертония (аторвастатин, 40 мг, + эзетимиб, 10 мг, + HELP). Снижение предпроцедурного уровня липопротеидов низкой плотности на 73%.
45,00 -, 40,00 -35,00 -30,00 -25,00 -20,00 -15,00 -10,00 -5,000,00
HELP HELP _____
HE HELP^^40,
34,50 35,10
33,20
HELP HELP
I
90
36,:
HELP
^ HELP
■ EL
26,00
22,00
HELP
st
13,00
Динамика ^ Репата 140 мг
6 6 6 6 7 7 7 7
1 1 1 1 1 1 1 1
0 0 0 0 0 0 0 0
С\| CN С\| CN C\l C\l CN CN
от о vH CN vH vH CN 00
о тН vH тН О О О О
см 00 от 00 00 О LO vH
1 1 0 1 1 3 1 0
[оды
Рис. 11. Динамика липопротеида (а) при применении эволокумаба (140 мг) у того же пациента 66 лет (см. рис. 10). Снижение липопротеида (а) на 46%
350,0 -,
300,0 -
250,0 -
200,0 -
мг
n 150,0 -
X
100,0 -
50,0-
0,0
246,0
206,0
53,6
65,0
КПФ
X
77,0
*
Динамика Репата 140 мг
55,0
5 5 6 6 6 6 6 7 7 7 7
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
CN cn см cn cn CN CN CN cn cn cn
СО от СО CM CM CM CM vH vH vH CM
О о о T 1 vH T 1 T 1 О о о о
О от со со ^ vH 00 ci со vH
2 1 0 0 1 2 2 0 1 2 0
[оды
Рис. 12. Динамика липопротеидов низкой плотности при применении эволокумаба (140 мг) у пациентки 50 лет. Диагноз «Наследственная гетерозиготная гиперхолестеринемия 2А типа. Гипер-ЛП (а) - холестеринемия. Синдром гипервязкости. Ишемическая болезнь сердца. Атеросклероз коронарных артерий до 30%. Прогрессирующий, стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий (20%) и артерий нижних конечностей (30%)». Базовое лечение в США - розувастатин (20 мг) + эзетимиб (10 мг) + эволокумаб (140 мг). SCORE >10. В МЕДСИ + КПФ. Снижение предпроцедурного уровня липопротеидов низкой плотности на 82%
350,0 -,
300,0 -
250,0 -
§
> 200,0 -
5
S 150,0 -п
с;
100,0 -50,0-
5 5 6 6 6 6 6 7 7 7 7
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
cn CN cn cn cn cn cn cn CN cn cn
со ci со CM CM CM CM vH vH vH CM
о о о vH T 1 T 1 vH о о о о
о ci со СО vH 00 от со vH
2 1 0 0 1 2 2 0 1 2 0
Рис. 13. Динамика липопротеидов (а) при применении эволокумаба (140 мг) у той же пациентки 50 лет (см. рис. 12). Снижение липопротеида (а) предпроцедурного уровня на 46%
КПФ
160,0 -, 140,0 -120,0 -100,0 -80,060,040,020,00,0
КПФ
132,6
58,0 65,° 58,0
45,8
93,8
Динамика ^ Репата 140 мг
6 6 6 6 7 7 7 7
1 1 1 1 1 1 1 1
0 0 0 0 0 0 0 0
CN CN CN C\l CN CN CN CN
vH vH CN CN vH vH CN CN
т-1 т-1 vH т-1 О О О О
LO ОТ LO ОТ О ^ vH
1 2 1 2 1 2 0 2
[оды
Рис. 14. Динамика липопротеидов низкой плотности при применении эволокумаба (140 мг) у пациентки 38 лет. Диагноз «Первичная гиперхолестеринемия 2А типа. Прогрессирующий атеросклероз сосудов шеи (40%) и нижних конечностей (35-40%). Синдром гипервязкости крови. Печеночная недостаточность с высоким уровнем печеночных ферментов». Невозможность применения статинов. 10>SC0RE>5. КПФ + эволокумаб. Снижение липопротеидов низкой плотности на 68%
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Сегодня в арсенале врачей появился высокоэффективный и безопасный в применении гиполипидемиче-ский препарат, способный не только снижать ХС ЛПНП и ЛП (а), но и вызвать регресс коронарного атеросклеро-
за, и, что самое важно, предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений. Важно, что результаты клинических исследований уже находят свое подтверждение в реальной клинической практике, и примеры этого приведены в данной статье.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Коновалов Геннадий Александрович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель Центра диагностики и инновационных медицинских технологий МЕДСИ, Москва
Бажан Степан Сергеевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научно-инновационного отдела ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины», Новосибирск E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Catapano A.L., Graham I., De Backer G. et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 39. P. 2999-3058.
2. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a metaanalysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials // Lancet. 2010. Vol. 376. P. 1670-1681.
3. Vanuzzo D. The epidemiological concept of residual risk // Intern. Emerg. Med. 2011. Vol. 6, suppl. 1. P. 45-51.
4. Ballantyne C.M., Abate N., Yuan Z. et al. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Study // Am. Heart J. 2005. Vol. 149, N 3. P. 464-473.
5. Kotseva K., Wood D., De Bacquer D. et al. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries // Eur. J. Prev. Cardiol. 2016. Vol. 23, N 6. P. 636-648.
6. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 2387-2397.
7. AbifadeL M., Varret M., Rabes J.P. et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia // Nat. Genet. 2003. Vol. 34. P. 154-156.
8. Benn M., Nordestgaard B.G., Grande P. et al. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55. P. 2833-2842.
9. Piper D.E., Jackson S., Liu Q. et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol // Structure. 2007. Vol. 15. P. 545-552.
10. Chan J.C., Piper D.E., Cao Q. et al. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. P. 9820-9825.
11. Brown M.S., Goldstein J.L. Cholesterol feedback: from Schoenheimer's bottle to Scap's MELADL // J. Lipid Res. 2009. Vol. 50, suppl. P. S15-S27.
12. Robinson J.G., Nedergaard B.S., Rogers W.J. et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial // JAMA. 2014. Vol. 311, N 18. P. 1870-1882.
13. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D. et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63, N 23. P. 2541-2548.
14. Raal F.J., Stein E.A., Dufour R. et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2015. Vol. 385, N 9965. P. 331-340.
15. Koren M.J., Giugliano R.P., Raal F.J. et al. Efficacy and safety of longer-term administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) randomized trial // Circulation. 2014. Vol. 129, N 2. P. 234-243.
16. Koren M.J., Sabatine M.S., Giugliano R.P. et al. Long-term Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Lowering Efficacy, Persistence, and Safety of Evolocumab in Treatment of Hypercholesterolemia: Results Up to 4 Years from the Open-Label OSLER-1 Extension Study // JAMA Cardiol. 2017. doi: 10.1001/jamacardio.2017.0747. [Epub ahead of print].
17. Nicholls S.J., Puri R., Anderson T. et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial // JAMA. 2016. Vol. 316, N 22. P. 2373-2384.
18. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C. et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease // N. Engl. J. Med. 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. [Epub ahead of print].
19. Toth et al. Presented at the American College of Cardiology. San Diego, 2015.
20. Blom D.J.,DjedjosC.S., Monsalvo M.L.et al. Effects ofEvolocumab on Vitamin E and Steroid Hormone Levels: Results From the 52-Week, Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled DESCARTES Study // Circ. Res. 2015. Vol. 117. P. 731-741.
21. Ott B.R., Daiello L.A., Dahabreh I.J. et al. Do statins impair cognition? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // J. Gen. Intern. Med. 2015. Vol. 30. P. 348-358.
22. Giugliano R.P., Mach F., Zavitz K. et al. EBBINGHAUS:-A Cognitive Study of Patients Enrolled in the FOURIER Trial. Presented at the American College of Cardiology. Washington, 2017.
