Научная статья на тему 'Характеристика эволокумаба и его эффективность при лечении гиперлипидемии'

Характеристика эволокумаба и его эффективность при лечении гиперлипидемии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
239
31
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ / HYPERCHOLESTEROLEMIA / ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО / ПРОПРОТЕИН КОНВЕРТАЗА СУБТИЛИЗИН/КЕКСИН ТИПА 9 (PCSK9) / PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN/KEXIN TYPE 9 (PCSK9) / ЭВОЛОКУМАБ (AMG145) / EVOLOCUMAB (AMG145) / LIPIDLOWERING AGENTS

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Коновалов Геннадий Александрович

Несмотря на доказанную эффективность статинов, на фоне терапии ими часто не достигаются целевые значения концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП), особенно у пациентов из группы высокого риска. Более того, значительное количество пациентов не переносят статины вообще либо в максимальной дозе, в частности это касается пациентов, страдающих семейной гиперхолестеринемией, из-за уменьшения количества рецепторов в печени у этих больных. Таким образом, сохраняется потребность в дополнительных эффективных средствах, обеспечивающих снижение концентрации холестерина ЛНП. Эволокумаб (AMG145) представляет собой моноклональное антитело, ингибирующее пропротеин конвертазу субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), которая связывается с рецепторами ЛНП печени и способствует их разрушению. В исследованиях I, II и III фазы было показано, что эволокумаб, вводимый подкожно, при использовании в монотерапии или в комбинации со статинами, обеспечивает значительное дозозависимое снижение концентрации холестерина ЛНП -на 54-80%, аполипопротеина B100 на 31-61%, и липопротеида (а) на 12-36%. Отмечалась низкая частота побочных эффектов, которые ограничивались преимущественно назофарингитом, болью в месте введения, артралгией и болью в спине. Эволокумаб представляет собой инновационное мощное гиполипидемическое средство, обладающее аддитивным эффектом при комбинации со статинами и/или эзетимибом, характеризующееся широким терапевтическим диапазоном и обеспечивающее низкую частоту нежелательных явлений, преимущественно легкой степени выраженности. Если уже полученные данные будут подтверждены в длительных исследованиях по оценке твердых конечных точек, эволокумаб станет незаменимым средством терапии у широкого круга пациентов группы высокого риска, в частности страдающих семейной гиперхолестеринемией, при непереносимости эффективных доз статинов, а также у лиц, имеющих очень высокий риск сердечно-сосудистой патологии и не способных достигать целевых значений концентрации холестерина ЛНП на фоне доступной в настоящее время гиполипидемической терапии.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Коновалов Геннадий Александрович

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Characteristics and effectiveness of evolocumab in hyperlipidemia treatment

Despite proven effectiveness of statin therapy, under pressure of statin therapy target values of low density lipoproteins (LDL) cholesterol concentration are often not achieved (especially in high-risk patients). Moreover, significant number of patients cannot tolerate statins at all or in maximum doses. This applies in particular to patients suffering from familial hypercholesterolemia, because of decreasing the number of receptors on liver cells. Thus, there remains a need for additional effective agents for reducing LDL cholesterol concentration. Evolocumab (AMG145) is a monoclonal antibody that inhibits proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), which binding to LDL receptors in the liver and contribute to their destruction. In phase I, II and III studies it was shown that evolocumab in case of subcutaneously injection when used alone or in combination with statins, provides significant dose-dependent LDL cholesterol concentration reduction by 54-80%, apolipoprotein B100 by 31-61%, and lipoprotein (a) by 12-36%. Low frequency of side effects was registered, that were limited mainly by nasopharyngitis, injection pain, arthralgia and back pain. Evolocumab is an innovative powerful lipid-lowering medication with additive effect in case of combination with statins and/or ezetimibe. It has wide therapeutic range that provides low incidence of adverse events, mainly mild intensity. If already obtained data will be confirmed in hard endpoints Evaluation long-term studies than evolocumab will become an indispensable drug for therapy in a wide range of high-risk patients, in particular suffering from familial hypercholesterolemia (in case of effective doses of statins intolerance), as well as for patients with a very high risk of cardiovasculare pathology, who are not capable of reaching target values of LDL cholesterol concentration on the background of currently available lipid-lowering therapy.

Текст научной работы на тему «Характеристика эволокумаба и его эффективность при лечении гиперлипидемии»

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Характеристика эволокумаба и его эффективность при лечении гиперлипидемии

Г.А. Коновалов

Группа компаний Медси, Москва

Несмотря на доказанную эффективность статинов, на фоне терапии ими часто не достигаются целевые значения концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП), особенно у пациентов из группы высокого риска. Более того, значительное количество пациентов не переносят статины вообще либо в максимальной дозе, в частности это касается пациентов, страдающих семейной гиперхолестеринемией, из-за уменьшения количества рецепторов в печени у этих больных. Таким образом, сохраняется потребность в дополнительных эффективных средствах, обеспечивающих снижение концентрации холестерина ЛНП. Эволокумаб (AMG145) представляет собой моноклональное антитело, ингибирующее пропротеин конвертазу субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), которая связывается с рецепторами ЛНП печени и способствует их разрушению. В исследованиях I, II и III фазы было показано, что эволокумаб, вводимый подкожно, при использовании в монотерапии или в комбинации со статинами, обеспечивает значительное дозозависимое снижение концентрации холестерина ЛНП -на 54-80%, аполипопротеина B100 - на 31-61%, и липопротеида (а) - на 12-36%. Отмечалась низкая частота побочных эффектов, которые ограничивались преимущественно назофарингитом, болью в месте введения, артрал-гией и болью в спине. Эволокумаб представляет собой инновационное мощное гиполипидемическое средство, обладающее аддитивным эффектом при комбинации со статинами и/или эзетимибом, характеризующееся широким терапевтическим диапазоном и обеспечивающее низкую частоту нежелательных явлений, преимущественно легкой степени выраженности. Если уже полученные данные будут подтверждены в длительных исследованиях по оценке твердых конечных точек, эволокумаб станет незаменимым средством терапии у широкого круга пациентов группы высокого риска, в частности страдающих семейной гиперхолестеринемией, при непереносимости эффективных доз статинов, а также у лиц, имеющих очень высокий риск сердечно-сосудистой патологии и не способных достигать целевых значений концентрации холестерина ЛНП на фоне доступной в настоящее время гиполипидемической терапии.

Characteristics and effectiveness of evolocumab in hyperlipidemia treatment

Ключевые слова:

гиперхолестери-немия,

гиполипидемическое средство, пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), эволокумаб (AMG145)

G.A. Konovatov

Group of Companies MEDSI, Moscow

Despite proven effectiveness of statin therapy, under pressure of statin therapy target values of low density lipoproteins (LDL) cholesterol concentration are often not achieved (especially in high-risk patients). Moreover, significant number of patients cannot tolerate statins at all or in maximum doses. This applies in particular to patients suffering from familial hypercholesterolemia, because of decreasing the number of receptors on liver cells. Thus, there remains a need for additional effective agents for reducing LDL cholesterol concentration. Evolocumab (AMG145) is a monoclonal antibody that inhibits proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), which binding to LDL receptors in the liver and contribute to their destruction. In phase I, II and III studies it was shown that evolocumab in case of subcutaneously injection when used alone or in combination with statins, provides significant dose-dependent LDL cholesterol concentration reduction by 54-80%, apolipoprotein B100 - by 31-61%, and lipoprotein (a) - by 12-36%. Low frequency of side effects was registered, that were limited mainly by nasopharyngitis, injection pain, arthralgia and back pain. Evolocumab is an innovative powerful lipid-lowering medication with additive effect in case of combination with statins and/or ezetimibe. It has wide therapeutic range that provides low incidence of adverse events, mainly mild intensity. If already obtained data will be confirmed in hard endpoints evaluation long-term studies than evolocumab will become an indispensable drug for therapy in a wide range of high-risk patients, in particular suffering from familial hypercholesterolemia (in case of effective doses of statins intolerance), as well as for patients with a very high risk of cardiovasculare pathology, who are not capable of reaching target values of LDL cholesterol concentration on the background of currently available lipid-lowering therapy.

Keywords:

hypercholesterolemia, lipid-lowering agents, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), evolocumab (AMG145)

Концентрация холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в сыворотке крови, как представляется, является единственным модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистой патологии, снижение которого за счет использования лекарственной терапии не ассоциируется с достижением порога, ниже которого отмечается повышение риска неблагоприятных исходов [1]. Принцип «чем ниже, тем лучше» обеспечивает одновременное воздействие на различные мишени, что недавно было подтверждено результатами исследования IMPROVE-IT, где одновременно использовались статины (ингибиторы синтеза холестерина в печени и эзетимиб, ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике), что привело к значительному снижению концентрации холестерина ЛНП и одновременному снижению риска сердечно-сосудистой патологии [2]. Однако, несмотря на эти доказательства, значительное количество пациентов не способно достигать желаемых целевых значений концентрации холестерина ЛНП, преимущественно вследствие непереносимости стандартной терапии либо очень высоких исходных значений показателя, имеющих отношение к генетическим нарушениям метаболизма липидов [3]. В этой ситуации поиск новых препаратов, характеризующихся отличными механизмами действия, может способствовать улучшению контроля концентрации холестерина ЛНП у пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии.

Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (РС5К9) представляет собой регуляторную серинсодер-жащую протеазу, связывающуюся с доменом А рецептора ЛНП подобным эпидермальному фактору роста, что индуцирует разрушение рецептора (рис. 1) [4]. РС5К9 преимущественно синтезируется в печени, а затем попадает в кровоток и связывается с рецепторами ЛНП на гепатоцитах, что приводит к снижению клиренса холестерина ЛНП печенью. Поэтому повышение активности РСБК9 приводит к повышению концентрации холестерина ЛНП, что было показано у пациентов, имеющих мутации данной протеазы, повышающие ее функцию [5], в то же

время при мутациях, ассоциированных с подавлением функци PCSK9, отмечается снижение концентрации холестерина ЛНП и риска сердечно-сосудистой патологии [6]. Низкая внутриклеточная концентрация холестерина (например, в ответ на терапию статином) приводит к активации белка, регулирующего стерол - связывающие элементы 2-го типа, который индуцирует коэкспрессию рецепторов ЛНП или PCSK9. Предполагается (хотя соответствующей клинической демонстрации до настоящего времени не получено), что данная коэкспрессия способна снижать терапевтический эффект статинов [7, 8]. Учитывая эти данные, в настоящее время разрабатываются специфичные человеческие моноклональные антитела к PCSK9, в частности 1D05-IgG2, эволокумаб (AMG145) и алирокумаб (REGN727/SAR236553). В исследованиях

II фазы была продемонстрирована эффективность эво-локумаба и алирокумаба в снижении концентрации холестерина ЛНП на 40-80% [9]. Данные, полученные недавно в рамках первых исследований ингибиторов PCSK9

III фазы, показали снижение концентрации холестерина ЛНП на 54-80% [10]. В данном обзоре обобщены доступные в настоящее время клинические данные эффективности и безопасности эволокумаба (AMG145), который изучался в достаточно большом числе исследований короткой и средней продолжительности [11].

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ФАРМАКОДИНАМИКА

Эволокумаб (C6242H9648N1668O1996S56) представляет собой полностью человеческий моноклональный иммуноглобулин G2-ламбда с молекулярной массой 141,8 кДа, состоящий из гамма-2 тяжелой цепи (1-441) [человеческая VH (Homo sapiens IGHV1-18*01 (93,9%)-(IGHD)-IGHJ6*01) [8.8.8] (1-115)-Homo sapiens IGHG2*01 (116-441)] (129-214')-дисульфид и легкой ламбда-цепи (1'-215') [человеческая V-LAMBDA (Homo sapiens IGLV2-14*01 (95,9%)-IGLJ2*01 [9.3.9] (1'-109')-IGLC2*01 (110'-215')]. Препарат с высокой аффинностью связывается с доменом PCSK9, образующим связи с рецептором

Рис. 1. Механизм действия PCSK9 и регуляция экспрессии рецепторов липопротеидов низкой плотности и PCSK9 36 КАРДИОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №4 2015

ЛНП (кДа <100 пмоль/л), в результате чего в выраженной степени ингибирует его активность. Как следствие, введение эволокумаба ассоциируется с быстрым (в течение 14 дней) и дозозависимым снижением концентрации холестерина ЛНП, а также одновременным снижением концентрации аполипопротеина B100 (ApoB) [12, 13].

Фармакокинетика

Эволокумаб вводится подкожно. Препарат характеризуется нелинейной фармакокинетикой в диапазоне доз от 21 до 420 мг, а это означает, что концентрация препарата в плазме крови не увеличивается строго пропорционально введенной дозе. Клиренс препарата может быть описан параллельной линейной или нелинейной зависимостью, т.е. значения pK эволокумаба достигают линейности при его однократном подкожном введении в дозах >210 мг, а максимальные концентрации препарата достигаются через 72 ч. При многократном введении препарата в дозах >140 мг его фармакокинетика линейна. В исследованиях II и III фазы кинетика эволокумаба носит приблизительно линейный характер при его использовании в дозах >140 мг, каждые 2 нед (в монотерапии или в комбинации со статинами) [14].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

В исследовании MENDEL-2 III фазы сравнивали эффективность монотерапии эволокумабом (в дозе 140 мг, каждые 2 нед, или 420 мг, 1 раз в месяц) с плацебо и эзе-тимибом у пациентов, страдавших гиперхолестерине-мией [17]. В исследование было включено 614 пациентов, имевших концентрацию холестерина ЛНП натощак >100 мг/дл (2,5 ммоль/л), но <190 мг/дл (4,9 ммоль/л), и Фрамингемский индекс риска <10%. Было показано, что эволокумаб снижал концентрацию холестерина ЛНП относительно исходного уровня на 55-57% в большей степени, нежели плацебо, и на 38-40% в большей степени, нежели эзетимиб (p<0,001). Приблизительно 70% пациентов, получавших эволокумаб, достигли снижения концентрации холестерина ЛНП <70 мг/дл (<1,8 ммоль/л) по сравнению с приблизительно 1,5% пациентов, получавших эзетимиб, и ~0,5% пациентов, получавших плацебо. Эволокумаб также достоверно снижал концентрации ApoB, триглицеридов, Лп(а) и липопротеидов невысокой плотности (не-ЛВП) (p<0,05 для всех сравнений). Также при этом отмечалось достоверное повышение концентрации холестерина ЛВП (p<0,05).

В исследовании LAPLACE-2 III фазы оценивались эффективность и переносимость эволокумаба при использовании в комбинации с терапией статином умеренной или высокой интенсивности у пациентов с первичной ги-перхолестеринемией и смешанной дислипидемией [22]. В данное рандомизированное двойное слепое плацебо- и эзетимиб-контролируемое исследование длительностью 12 нед было включено 1899 пациентов, которые были рандомизированы в группу эволокумаба (подкожно, в дозе 140 мг, каждые 2 нед, либо подкожно, 420 мг, 1 раз

в месяц) или плацебо с подкожным введением каждые 2 нед или 1 раз в месяц, либо эзетимиба/плацебо в дозе 10 мг в день - только у пациентов, получавших аторваста-тин. Каждый из вышеобозначенных режимов терапии назначался в дополнении к терапии статинами. Было показано, что эволокумаб в группах терапии статином средней и высокой интенсивности снижал концентрацию холестерина ЛНП на 63-75% по сравнению с плацебо. Эволокумаб также уменьшал концентрацию холестерина не-ЛВП на 58-65%, АроВ - на 51-59% и Лп(а) - на 21-36% (все сравнения с плацебо). Концентрации триглицеридов также снижались на 12-30% у пациентов, получавших эволокумаб, по сравнению с группой плацебо, в то время как концентрация холестерина ЛВП возрастала на 4-10% по сравнению с плацебо.

В исследовании RUTHERFORD-2 III фазы производилась оценка влияния эволокумаба на уровень холестерина ЛНП в зависимости от генотипа гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, диагноз которой устанавливался в соответствии с клиническими критериями. В исследование включались пациенты, получавшие стабильный режим гиполипидемической терапии на протяжении >4 нед и имевшие концентрацию холестерина ЛНП натощак >100 мг/дл (2,5 ммоль/л) [27]. Данные лица были рандомизированы в соотношении 2:2:1:1 для получения эволокумаба (в дозе 140 мг каждые 2 нед), эволокумаба (в дозе 420 мг 1 раз в месяц), плацебо (каждые 2 нед) или плацебо (1 раз в месяц) в течение 12 нед.

Из 331 рандомизированного пациента 264 дали согласие на проведение генетического анализа, и у 80% из последней группы пациентов были выявлены мутации, которые, как известно, приводят к семейной гиперхоле-стеринемии. Пациенты, у которых были обнаружены мутации рецептора ЛНП, были проанализированы в зависимости от того, приводила ли мутация к частичному или полному отсутствию функции рецептора [28, 29]. Эволо-кумаб, который вводили каждые 2 нед и 1 раз в месяц, снижал среднюю концентрацию холестерина ЛНП на 12-й неделе на 59 и 61% соответственно по сравнению с плацебо (р<0,001): снижение концентрации холестерина ЛНП при использовании препарата каждые 2 нед или 1 раз в месяц составляло 61 и 55% у пациентов, имеющих мутации рецептора ЛНП, приводящие к утрате его функции, 49 и 66% - у пациентов, с мутациями, ассоциированными с дефектом функции, и 62 и 63% - у пациентов, у которых рецепторный статус ЛНП не был классифицирован. На 12-й неделе исследования снижение концентрации холестерина ЛНП <70 мг/дл (1,8 ммоль/л) было достигнуто у 68 и 63% пациентов, получавших эволокумаб в дозе 140 мг, каждые 2 нед, и 420 мг, 1 раз в месяц, соответственно, по сравнению с 2% - в группе плацебо. По сравнению с плацебо среднее снижение концентрации Лп(а) составило 32 и 28% - на 12-й неделе (р<0,001) - в обеих дозах. Терапия эволокумабом в дозе 140 мг каждые 2 нед и 420 мг 1 раз в месяц по сравнению с плацебо на 12-й неделе исследования обеспечивала среднее снижение концентрации триглицеридов на 20% (р<0,001) и 12% (р<0,005), соответственно.

<

о

к

140

120

100

80

60

40

20

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

0

//

Стандартное лечение

61% снижение (95% ДИ, 59-63%), р=0,001 Абсолютное снижение: 73 мг/дл (95% CI 71-76 мг/дл) 1,8 ммоль/л

Эволокумаб + стандартное лечение

Исходно 4-я нед

(Материнское исследование) (OSLER) n=4465 n=1258

Абс. снижение (мг/дл) 60,4

Абс. снижение (ммоль/л) 1,56

12-я нед

n=4259 73,5

24-я нед

n=4204 70,4

36-я нед

n=1243 72,7

48-я нед

n=3727 70,5

1,90

1,82

1,82

Рис. 2. Снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности в исследовании OSLER

1

Комбинированная конечная точка: смерть, ИМ, НС " госпитализация, коронарная реваскуляризация, ОНМК, ТИА, или СН " госпитализация

HR 0,47

95% CI 0,28-0,78 p=0,003

Стандартное лечение (n=1489)

. ..Г

Эволокумаб + стандартное лечение (n=2976)

I

30

Г

60

Г"

90

-Г"

210

-Г"

240

-Г"

270

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Дней после рандомизации

3

2

1

0

0

120

300

330

365

Рис. 3. Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема эволокумаба

Концентрация холестерина ЛВП в обеих группах терапии эволокумабом возрастала на 9%.

В части B исследования TESLA III фазы 50 пациентов, страдавших гомозиготной семейной гиперхолестерине-мией, получавших стабильную гиполипидемическую терапию и не получавших аферез липопротеинов, получали подкожно эволокумаб (в дозе 420 мг) или плацебо каждые 4 нед на протяжении 12 нед [34]. Из 50 рандомизированных пациентов 49 завершили исследование (16 в группе плацебо и 33 в группе эволокумаба). Эволокумаб обе-

спечивал достоверное снижение концентрации холестерина ЛНП (по результатам ультрацентрифугирования) на 30,9% по сравнению с плацебо. Эти данные подтвердили результаты ранее выполненного небольшого исследования, в которое включались пациенты с отсутствием или дефектом функции рецепторов ЛНП, обусловливавшим гомозиготную семейную гиперхолестеринемию, в рамках которого 8 пациентов подкожно получали эволокумаб в дозе 420 мг каждые 4 нед на протяжении >12 нед с последующим использованием эволокумаба в дозе 420 мг

каждые 2 нед дополнительно на протяжении 12 нед. На 12-й неделе терапии среднее изменение концентрации холестерина ЛНП относительно исходного уровня составило 16,5% (размах вариации - от 5,2 до -43,6%; p<0,078) и -13,9% (размах вариации - от 39,9 до -43,3%; p<0,148) при введении препарата 1 раз в 4 нед и 1 раз в 2 нед соответственно. Хотя у 2 пациентов с отсутствующей функцией рецепторов ЛНП в течение периода терапии не зарегистрировано снижения концентрации холестерина ЛНП, среднее снижение показателя у 6 пациентов с дефектом функции ЛНП составило 19,3+16 и 26,3+20% при его использовании 1 раз в 4 нед и 1 раз в 2 нед соответственно (p=0,03 в обоих сравнениях), варьировавшее от 4 до 48% при введении препарата 1 раз в 2 нед [35].

В исследовании GAUSS-2 III фазы оценивали эффективность и безопасность использования эволокумаба по сравнению спероральным приемом эзетимиба у пациентов, страдавших гиперхолестеринемией и не имеющих непереносимость статинов в эффективных дозах [31, 32]. Исследование GAUSS-2 являлось 12-недельным двойным слепым исследованием. В него было включено 307 пациентов (средний возраст - 62+10 лет; средняя исходная концентрация холестерина ЛНП - 193+59 мг/дл), которые не получали статины, либо получали их в низкой дозе (т.е. недельная доза соответствовала минимальной доступной дозировке таблеток). Среднее процентное снижение показателя относительно исходного уровня составило 56,1% - при использовании эволокумаба в дозе 140 мг каждые 2 нед и 55,3% - при его использовании в дозе 420 мг 1 раз в месяц; соответствующее различие по сравнению с эзетимибом составило 36,9 и 38,7% соответственно (p<0,001). Пациенты, получавшие эволокумаб, с большей вероятностью достигали целевых значений концентраций холестерина ЛНП, по сравнению с пациентами, получавшими эзетимиб (~76,5 против ~5,5% соответственно). По сравнению с эзетимибом эволокумаб обеспечивал достоверное снижение концентрации ApoB, Лп(а), холестерина не-ЛВП, а также отношения концентрации ApoB/ApoA-I и общего холестерина/холестерина ЛВП (p<0,001).

В открытое исследование продолжение OSLER (рис. 2) включались пациенты, которые завершили наблюдение в протоколах II и III фазы, таких как MENDEL-2, LAPLACE-2, RUTHERFORD-2, GAUSS-2, а также ряда других исследований. Было рандомизировано 4465 пациентов, которые в отношении 2:1 были включены в группу терапии эволокумабом в дополнение к стандартному лечению или только в группу стандартного лечения. Был проведен заранее запланированный промежуточный анализ. Медиана наблюдения составила 11,1 мес. Был подтвержден высокий гиполипидемический эффект эволокумаба -в виде снижения холестерина ЛНП на 61% по сравнению с применением только стандартной терапии. Кроме того, были получены первые данные, свидетельствующие о возможном позитивном влиянии эволокумаба на риск возникновения сердечно-сосудистых событий. Так, было показано, что относительный риск развития комбинированной конечной точки (смерть + инфаркт миокарда + не-

стабильная стенокардия, приведшая к госпитализации + коронарная реваскуляризация + инсульт + транзиторная ишемическая атака + обострение сердечной недостаточности) был на 53% достоверно (р=0,003) ниже среди пациентов из группы эволокумаба [37, 38].

Среди исследований III фазы особое место занимает исследование FOURIER, в которое было включено 27 000 пациентов с целью оценки влияния терапии эволокумабом на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов очень высокого риска. Завершение исследования планируется в 2017 г. [39].

БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ

В исследовании MENDEL-2 несерьезные нежелательные явления (НЯ) отмечались с аналогичной частотой у пациентов, получавших эволокумаб, плацебо и эзетимиб пациентов (44-46%). Серьезные НЯ регистрировались у 1,3% пациентов, получавших AMG145, по сравнению с 0,6% в группах плацебо и эзетимиба [17].

В исследовании LAPLACE II несерьезные НЯ отмечались с аналогичной частотой у пациентов, получавших эволокумаб, плацебо и эзетимиб (36-40%); наиболее частые НЯ у пациентов, получавших эволокумаб, - боль в спине, артралгия, головная боль, мышечные спазмы и боли в конечностях [41].

В исследовании RUTHERFORD-2 частота несерьезных и серьезных НЯ была сравнима с аналогичным показателем, зафиксированным в предыдущих исследованиях эволокумаба [42].

B исследования TESLA НЯ отмечались у 63% пациентов группы плацебо и у 36% пациентов - в группе эво-локумаба. Серьезных НЯ при этом не регистрировалось, и в течение исследования случаев продукции антител к эволокумабу не регистрировалось [34].

В исследовании GAUSS II нежелательные эффекты со стороны мышечной системы отмечались у 12% пациентов, получавших эволокумаб, и у 23% пациентов, получавших эзетимиб. Миалгия имела место у 8% пациентов, получавших эволокумаб, и у 18% пациентов, получавших эзе-тимиб. У пациентов, получавших низкие дозы статинов, с большей вероятностью регистрировалась миалгия, как в группе эзетимиба (статин против отсутствия статина -21 против 17%), так и в группе эволокумаба (статин против отсутствия статина - 17 против 6%) [43].

В исследовании OSLER НЯ отмечались у 69,2% пациентов, получавших эволокумаб, и у 64,8% пациентов, получавших стандартную терапию. Наиболее часто встречавшимися НЯ в исследуемых группах были (эволокумаб против стандартное лечение): мышечные (6,4 против 6,0%), слабость (2,8 против 1,0%), артралгия (4,6 против 3,2%) и боль в спине (3,3 против 2,1%). Повышение трансаминаз выше 3 верхних границ нормы отмечалось редко (1,0% против 1,2%), равно как и превышение креа-тинкиназы выше 5 норм (0,6 против 1,1%). Серьезные НЯ у пациентов, получавших эволокумаб (7,5%) и стандартную терапию (7,5%), регистрировались с аналогичной частотой [37, 38].

ОБСУЖДЕНИЕ

В клинической практики снижение концентрации холестерина ЛНП обычно достигается за счет использования обратимых ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А-редуктазы (статинов), а также ингибиторов кишечной абсорбции холестерина (ионообменных смол, в частности колестирамина или колестими-да, колестипола или эзетимиба) [44]. Данная стратегия обычно эффективна и хорошо переносится; однако пациенты, характеризующиеся высоким риском сердечнососудистой патологии, т.е. требующей более интенсивной терапии для снижения степени гиперхолестеринемии, часто не достигают желаемых целевых значений концентрации холестерина ЛНП ввиду отсутствия эффекта на фоне доступных видов терапии, либо вследствие побочных эффектов препаратов, которые требуется использовать в высоких дозах [45, 46].

В связи с этим разработка нового хорошо переносимого режима терапии, расширяющего наши возможности у пациентов высокого риска, особенно не переносящих статины (как минимум в соответствии с определением, использовавшимся в цитировавшихся выше исследованиях), может являться значительной инновацией [47]. Такое средство было бы однозначно полезным, учитывая показания, сформулированные Европейским обществом кардиологов/Европейским обществом специалистов в области атеросклероза [48], которые уделяют особое значение исходной концентрации холестерина и использованию принципа достижения целевых значений показателя. В то же время, согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов/Американской кардиологической

ассоциации, целевая концентрация холестерина ЛНП представляет собой меньшую значимость, т.е. подход заключается в обязательном использовании статинов независимо от исходной концентрации холестерина, и достижении специфичных целевых значений концентрации холестерина ЛНП [49]. Кроме того, эволокумаб обеспечивает позитивное изменение параметров всего липидного профиля, достоверно снижая концентрацию Лп(а) [50], которая является генетически детерминированным фактором риска, а также других фракций липидов липопро-теинов, в частности АроВ, триглицеридов и холестерина не-ЛВП. При этом также отмечается повышение концентрации холестерина ЛВП [10].

Даже несмотря на то что клиническая значимость снижения концентрации Лп(а) требует оценки в рамках дополнительных исследований, данный эффект может представлять реальную пользу, особенно учитывая ограниченный спектр лекарственных средств, воздействующих на этот показатель [51].

В целом эволокумаб представляет собой мощное ги-полипидемическое средство, характеризующееся, очевидно, широким дозозависимым терапевтическим интервалом, ассоциированным с низкой частотой НЯ, которые обычно имеют легкую степень тяжести. Его эффективность отмечается при использовании, как в монотерапии, так и в комбинации со статинами и/или эзетимибом. Если имеющиеся данные будут подтверждены в рамках длительных исследований, оценивающих твердые конечные точки, эволокумаб займет незаменимое место в алгоритме эффективного лечения пациентов высокого риска, требующих достижения целевых значений концентрации холестерина ЛНП.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Коновалов Геннадий Александрович - доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель Группы компаний Медси, председатель Научного совета Группы компаний Медси, руководитель Центра диагностики и инновационных медицинских технологий Медси

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomized trials // Lancet. 2015. Vol. 385. P. 1397-1405.

2. Kohno T. Report of the American Heart Association (AHA) Scientific Session 2014, Chicago // Circ J. 2014. Vol. 79. P. 34-40.

3. Reiner Z., De Bacquer D., Kotseva K. et al. Treatment potential for dyslipidaemia management in patients with coronary heart disease across Europe: findings from the EUROASPIRE III survey // Atherosclerosis. 2013. Vol. 231. P. 300-307.

4. Maxwell K.N., Breslow J.L. Adenoviral mediated expression of PCSK9 in mice results in a low-density lipoprotein receptor knockout phenotype // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 7100-7105.

5. Cohen J.C., Boerwinkle E., Mosley T.H. Jr, Hobbs H.H. Sequence variations in dominant hypercholesterolemia // Nat. Genet. 2003. Vol. 34. P. 154-156.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

6. AbifadeL M., Varret M., Rabee J.D. et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. P. 1264-1267.

7. Urban D., Pöss J., Böhm M., Laufs U. Targetting the proprotein convertase subtisilin/kexin type 9 for the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 62. P. 1401-1408.

8. Rashid S., Curtis D.E., Garuti R. et al. Decreased plasma cholesterol and hypersensitivity to statins in mice lacking PCSK9 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005. Vol. 102. P. 53745379.

9. Farnier M. PCSK9 inhibitors // Curr. Opin. Lipidol. 2013. Vol. 24. P. 251-258.

10. Gouni-Berthold J., Berthold H.K. PCSK9 antibodies for the treatment of hypercholesterolemia // Nutrients. 2014. Vol. 6. P. 5517-5533.

11. Cicero A.F., Colletti A., Borghi C. Profile of evolocumab and its potential in the treatment of hyperlipidemia // Drug Des. Devel. Ther. 2015 Jun 15. Vol. 9. P. 3073-3082.

12. Chan C.Y., Piper D.E., Cao Q. et al. A proprotein convertase subtilisin/kexin type neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and non human primates // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. P. 9820-9825.

13. Cicero A.F., Tartagni E., Ertek S. Efficacy and safety profile of evolocumab (AMG145), an injectable inhibitor of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9: the available clinical evidence // Exp. Opin. Biol. Ther. 2014. Vol. 14. P. 863-868.

14. Foltz I.N., Karow M., Wasserman S.M. Evolution and emergence of therapeutic monoclonal antibodies. What cardologists need to know // Circulation. 2013. Vol. 127. P. 2222-2230.

15. Koren M.J., Scott R., Kim J.B. et al. Efficacy, safety, and tolerability of a density lipoprotein cholesterol levels. Results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, ascending dose phase 1 studies in healthy volunteers and hypercholesterolemia subjects on statins // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 60. P. 1888-1898.

16. Dias C.S., Shaywitz A.J., Wasserman S.M. et al. Effects of AMG145 on low-monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 1995-2006.

17. Koren M.J., Lundqvist P., Bolognese M. et al. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia - the MENDEL-2 randomized, controlled phase 3 clinical trial of evolocumab // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63. P. 2531-2540.

18. Kohli P., Desai N.R., Giugliano R.P. et al. Design and rationale of the LAPLACE-TIMI 57 trial: a phase II, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and tolerability of a monoclonal antibody inhibitor of PCSK9 in subjects with hypercholesterolemia on background statin therapy // Clin. Cardiol. 2012. Vol. 35. P. 385-391.

19. Giugliano R.P., Desai N.R., Kohli P. et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 2007-2017.

20. Desai N.R., Kohli P., Giugliano R.P. et al. AMG145, a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin kexin type 9, significantly reduces lipoprotein(a) in hypercholesterolemic patients receiving statin therapy: an analysis from the LDL-C Assessment with Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9 Monoclonal Antibody Inhibition Combined with Statin Therapy (LAPLACE)-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 57 trial // Circulation. 2013. Vol. 128. P. 962-969.

21. McKenney J.M., Koren M.J., Kereiakes D.J. et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59. P. 2344-2353.

22. Robinson J.G., Nedergaard B.S., Rogers W.J. et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial // JAMA. 2014. Vol. 311. P. 1870-1882.

23. Leigh S.E., Foster A.H., WhittaLL R.A. et al. Uptake and analysis of the University College London Low density Lipoprotein receptor familial hypercholesterolemia database // Ann. Hum. Genet. 2008. Vol. 72. P. 485-498.

24. Innerarity T.L., Weisgraber K.H., Arnold K.S. et al. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1987. Vol. 84. P. 6919-6923.

25. Raal F., Scott R., Somaratne R. et al. Low-density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: the Reduction of LDL-C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFORD) randomized trial // Circulation. 2012. Vol. 126. P. 2408-2417.

26. Stein E.A., Gipe D., Bergeron J. et al. Effect of a monoclonal antibody to protein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59. P. 2344-2353.

27. Raal F., Stein E., Dufour R. et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolemia (RUTHERFORD-2): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial // Lancet. 2014. Vol. 385. P. 331-340.

28. Hobbs H.H., Brown M.S., Goldstein J.L. Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia // Hum. Mutat. 1992. Vol. 1. P. 445-466.

29. Usifo E., Leigh S.E., Whittall R.A. et al. Low-density lipoprotein receptor gene familial hypercholesterolemia variant database: update and pathological assessment // Ann. Hum. Genet. 2012. Vol. 76. P. 387-401.

30. Sullivan D., Olsson A.G., Scott R. et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on low-density lipoprotein cholesterol levels in statin-intolerant patients. The GAUSS Randomized Trial // JAMA. 2012. Vol. 308. P. 2497-2506.

31. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D. et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63. P. 2541-2548.

32. Zhang H., Plutzky J., Skentzos S. et al. Discontinuation of statins in routine care settings: a cohort study // Ann. Intern. Med. 2013. Vol. 158. P. 526-534.

33. Blom D.J., Hala T., Bolognese M. et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370. P. 1809-1819.

34. Raal F.J., Honarpour N., Blom D.J. et al.; for the TESLA Investigators. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2014. Vol. 385. P. 341-350.

35. Stein E.A., Honarpour N., Wasserman S.M., Xu F. et al. Effect of the proprotein convertase subtilisin/kexin 9 monoclonal antibody, AMG 145, in homozygous familial hypercholesterolemia // Circulation. 2013. Vol. 128. P. 2113-2120.

36. Amgen. Open label study of long term evaluation against LDL-C trial (OSLER). URL: http://clinicaltrials.gov/show/ NCT01439880. Accessed February 1, 2014.

37. Koren M.J., Giugliano R.P., Raal F. et al. Randomized comparison of the safety, tolerability and efficacy of long-term administration of AMG 145 versus standard of care in 1004 patients: 52 week results from the OSLER trial // Circulation. 2014. Vol. 129. P. 234-243.

38. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Wiviott S.D. et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. 2015 Apr 16. Vol. 372, N 16. P. 1500-1509.

39. Amgen. Further cardiovascular outcomes research with PCSK9 inhibition in subjects with elevated risk (FOURIER). URL: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01764633. Accessed February 1, 2014.

40. Amgen. Multiple dose study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of AMG 145 in subjects with hyperlipidemia on stable doses of a statin. URL: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01133522. Accessed February 1, 2014.

41. Robinson J.G., Nedergaard B.S., Rogers W.J. et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: The LAPLACE-2 randomized clinical trial // JAMA. 2014. Vol. 311. P. 1870-1882.

42. Raal F., Stein E., Dufour R. et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolemia (RUTHERFORD-2): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial // Lancet. 2014. Vol. 385. Vol. 331-340.

43. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D. et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63. P. 2541-2548.

44. Gotto A.M. Jr, Moon J.E. Pharmacotherapies for lipid modification: beyond the statins // Nat. Rev. Cardiol. 2013. Vol. 10. P. 560-570.

45. Catapano A.L. Perspectives on low-density lipoprotein cholesterol goal achievement // Curr. Med. Res. Opin. 2009. Vol. 25. P. 431-447.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

46. Jones P., Nair R., Thakker K.M. Prevalence of dyslipidemia and lipid goal attainment in statin-treated subjects from 3 data sources: a retrospective analysis // J. Am. Heart Assoc. 2012. Vol. 1. Article ID e001800.

47. Reiner Z. Resistance and intolerance to statins // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014. Vol. 24. P. 1057-1066.

48. Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 1769-1818.

49. Stone N.J., Robinson J.G., Liechtenstein A.H. et al. Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in Adults: Synopsis of the 2013 ACC/AHA Cholesterol Guideline // Ann. Intern. Med. 2014. Vol. 160. P. 339-343.

50. Raal F.J., Giugliano R.P., Sabatine M.S. et al. PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG 145): a pooled analysis of over 1300 reduction in lipoprotein(a) with the patients in 4 phase 2 trials // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63. P. 1278-1288.

51. Nordestgaard B.G., Chapman M.J., Ray K. et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status // Eur. Heart J. 2010. Vol. 23. P. 2844-2853.

52. Tavori H., Melone M., Rashid S. Alirocumab: PCSK9 inhibitor for LDL cholesterol reduction // Exp. Rev. Cardiovasc. Ther. 2014. Vol. 12. P. 1137-1144.

53. Cicero A.F., Tartagni E., Ertek S. Safety and tolerability of injectable lipid-lowering drugs: a review of available clinical data // Exp. Opin. Drug Saf. 2014. Vol. 13. P. 1023-1030.

54. Cannon C.P., Cariou B., Blom D. et al. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial // Eur. Heart J. Epub 2015 Feb 16.

55. Kastelein J.J., Robinson J.G., Farnier M. et al. Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia not adequately controlled with current lipid-lowering therapy: design and rationale of the ODYSSEY FH studies // Cardiovasc. Drugs Ther. 2014. Vol. 28, N 3. P. 281-289.

56. Schwartz G.G., Bessac L., Berdan L.G. et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: rationale and design of the ODYSSEY outcomes trial // Am. Heart J. 2014. Vol. 168, N 5. P. 682-689.

57. Amgen. Open Label Study of Long Term Evaluation Against LDL-C Trial-2 (OSLER-2). URL: https://clinicaltrials.gov/show/ NCT01854918. NLM identifier: NCT01854918. Accessed May 07, 2015.

58. Amgen. GLobal Assessment of Plaque reGression With a PCSK9 antibOdy as Measured by intraVascular Ultrasound (GLAGOV). URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01813422. NLM identifier: NCT01813422. Accessed May 07, 2015.

59. Amgen. Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER). URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01764633. NLM identifier: NCT01764633. Accessed May 07, 2015.

60. Regeneron Pharmaceuticals. Study to Evaluate the Efficacy and Safety of an Every Four Weeks Treatment Regimen of Alirocumab (REGN727/ SAR236553) in Patients With Primary Hypercholesterolemia (ODYSSEY CHOICE 1). URL: https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01926782. NLM identifier: NCT01926782. Accessed May 12, 2015.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.