CC BY
455Эволокумаб - представитель нового класса гиполипидемических препаратов
Ю.А. Карпов, К.А. Талицкий
Статья посвящена новому гиполипидемическому препарату - эволокумабу, представителю класса ингибиторов РСБК9. Препараты этого класса обладают наибольшей доказанной гиполипидемической эффективностью. Рассмотрены существующие на сегодняшний день основные подходы и нерешенные проблемы гиполипидемической терапии в группах высокого риска, в которых применение нового препарата выглядит наиболее перспективным. Подробно обсуждаются вопросы эффективности и безопасности эволокумаба, а также клинические исследования с применением препарата, как завершенные, так и продолжающиеся.
Ключевые слова: эволокумаб, РСБК9, статины, гиперлипидемия, сердечно-сосудистый риск.
Во втором десятилетии XXI века статины остаются основой гиполипидемической терапии, направленной на снижение сердечно-сосудистого риска. Вместе с тем при подборе гиполипидемической терапии врачи сталкиваются с рядом нерешенных проблем, таких как недостижение целевых уровней липидов у больных с высокой гиперли-пидемией или явления непереносимости статинов, затрудняющие достижение адекватной дозы или вообще не позволяющие принимать статины. Прогресс в понимании физиологии липидного обмена сделал возможным создание нового класса гиполипидемических препаратов - ингибиторов РСЭК9, которые на сегодняшний день являются наиболее мощными гиполипидемическими средствами и могут коренным образом изменить существующие подходы к гиполипидемической терапии.
Новый класс
гиполипидемических препаратов
Эволокумаб относится к новому классу гиполипидемических препаратов - ингибиторов РСЭК9. Эта англоязычная аббревиатура обозначает протеолитический фермент (се-риновую протеиназу), синтезирующийся в клетках паренхимы печени и, в меньшей степени, - тонкого кишечника и почек. Полное название фермента - пропротеиновая конвер-таза субтилизин-кексинового типа 9. Фермент был открыт в 2003 г. у грызунов, а затем ген, кодирующий этот белок, был картирован на 1-й хромосоме человека. Расположение гена РСБК9 в регионе хромосомы, ассоциированном со случаями семейной гиперлипидемии во французской популяции, дало основания предполагать роль этого фермента в липидном обмене. Вскоре была установлена связь уровня экспрессии гена РСБК9 с уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови, и к концу десятилетия удалось выяснить механизмы участия РСЭК9 в обмене ЛПНП [1].
Отдел ангиологии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова
ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва.
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела.
Константин Александрович Талицкий - канд. мед.
наук, науч. сотр.
Фермент секретируется за пределы клетки и связывается с одним из участков ЛПНП-рецептора на поверхности гепа-тоцита. Как известно, ЛПНП-рецепторы, связываясь с апо-протеином В-100, входящим в состав частицы ЛПНП, вместе с ними подвергаются эндоцитозу. В кислой среде эндосом происходит диссоциация ЛПНП-рецепторного комплекса. Но в отличие от ЛПНП, которые затем подвергаются гидролизу в лизосомах, дальнейшая судьба ЛПНП-рецепторов может быть различной. Большая часть высвободившихся ЛПНП-рецепторов экспонируется обратно на поверхность клетки, где участвует в новом цикле захвата и "переваривания" ЛПНП. Рецептор ЛПНП, связанный с PCSK9, напротив, подвергается деградации в лизосомах. Таким образом, PCSK9 уменьшает время полужизни рецепторов ЛПНП, а значит - их количество на поверхности клетки, что приводит к снижению захвата ЛПНП гепатоцитами и повышению уровня ЛПНП в крови (рис. 1). Как известно, увеличение числа ЛПНП-рецепторов, экспонированных на поверхности гепа-тоцита, в ответ на подавление синтеза холестерина внутри клетки - одно из звеньев реализации механизма гиполи-пидемического действия статинов. Увеличение экспрессии PCSK9, наблюдаемое при приеме статинов, лежит в основе широко известного "правила шестерок" - сравнительно небольшого (на 6%) снижения уровня ЛПНП при удвоении дозы статина [3].
Эволокумаб представляет собой моноклональные человеческие антитела к PCSK9. Тот факт, что PCSK9 является секреторным белком, присутствует на поверхности гепа-тоцитов и в крови, позволяет эволокумабу при системном введении эффективно инактивировать фермент, предотвращая его связывание с ЛПНП, что удлиняет время полужизни ЛПНП-рецепторов и способствует увеличению захвата ЛПНП гепатоцитами. Обладая длительным периодом полужизни, эволокумаб сохраняет терапевтический уровень в течение 2 нед после подкожного введения в дозе 140 мг и в течение 1 мес - при дозе 420 мг. В исследованиях II-III фазы у больных с гиперлипидемией эволокумаб понижал уровень ЛПНП на 50-75% в сравнении с плацебо [4]. Высокая эффективность препарата, не только не уступающая стати-
с
Низкий уровень PCSK9
Высокий уровень PCSK9
Связывание ЛПНП ЛПНП со своим рецептором
Рецептор ЛПНП
I-1
t
Рецептор ЛПНП реэкспонируется на наружную цитоплазматическую мембрану клетки
Эндосома
*
4 ** «У
Связывание PCSK9 с рецептором ЛПНП
\ »»
Аднектин или другой ингибитор PCSK9
Диссоциация ЛПНП-рецепторного комплекса
Рецептор ЛПНП экспонируется на наружную цитоплазматическую мембрану клетки
Лизосома
Аппарат Гольджи
■з*
ч
w 'Т' Á i
* v>
Моноклональные антитела
Ä
Внеклеточный путь регуляции численности
ЛПНП-рецепторов
ч\ S
/
öf
ЛПНП-рецептор, связанный с PCSK9, подвергается деградации в лизосомах
PCSK9 секретируется во внеклеточное пространство
Внутриклеточный путь регуляции численности ЛПНП-рецепторов
Рис. 1. Регуляция численности ЛПНП-рецепторов на поверхности гепатоцита под действием PCSK9 [2].
нам, но и превосходящая их, означает пополнение арсенала практического кардиолога новым препаратом, а кроме того, потенциально может означать изменение существующей концепции гиполипидемической терапии.
Статины: терапия выбора и ее слабые места
Текущие европейские и американские рекомендации предусматривают проведение интенсивной терапии ста-тинами у больных высокого сердечно-сосудистого риска с необходимостью снижения уровня ЛПНП на 50% и более [5, 6]. В метаанализе 26 исследований с участием более 170 тыс. больных было выявлено, что снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) прямо пропорционально степени снижения уровня ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП на 1 ммоль/л сопровождалось уменьшением риска ССО на 22% [7]. На сегодняшний день нет данных о существовании какого-либо "нижнего предела" уровня ЛПНП, после которого дальнейшее снижение риска ССО прекратится. Если в исследовании PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22, 2004) у больных, перенесших инфаркт миокарда, средний уровень ЛПНП в группе интенсивной статинотерапии составил 62 мг/дл (1,61 мМ), а в исследовании TNT (Treating to New Targets, 2005) у боль-
ных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) -77 мг/дл (2,0 мМ), то в исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin, 2008) у больных без гиперлипиде-мии, но с повышенным уровнем С-реактивного белка - уже 55 мг/дл (1,43 мМ) [8-10]. Во всех этих исследованиях наблюдалось значимое снижение риска ССО в группах больных, получавших более интенсивную терапию статинами и имевших в итоге более низкие среднегрупповые уровни ЛПНП. В исследовании IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial, 2014) у больных, недавно перенесших острый коронарный синдром, впервые было отмечено, что дополнительное снижение риска ССО может достигаться не только при увеличении дозы или выборе более активного статина, но и при добавлении гиполипидемического препарата другой группы - эзети-миба; уровень ЛПНП в группе интенсивной гиполипидемической терапии через 1 год лечения составил 53,2 мг/дл (1,38 мМ) [11]. В метаанализе S.M. Boekholdt et al. наибольшее снижение риска ССО наблюдалось в подгруппе пациентов, у которых был достигнут уровень ЛПНП менее 50 мг/дл (1,30 мМ) [12]. Таким образом, на сегодняшний день есть основания считать, что при назначении статинов больному с повышенным сердечно-сосудистым риском преобладающей является концепция "чем ниже уровень
ЛПНП, тем лучше". Во многом исходя из этих соображений из последних американских рекомендаций ACC/AHA 2013 (American College of Cardiology/American Heart Association -Американская коллегия кардиологов/Американская ассоциация кардиологов) были исключены целевые уровни ЛПНП [6]. Вместо них предлагается выбрать один из трех режимов статинотерапии, интенсивность которой зависит от величины 10-летнего риска ССО по шкале ASCVD (Atherosclerotic Cardiovascular Disease - атеросклеротиче-ские сердечно-сосудистые заболевания). Однако не все исследователи согласны с таким подходом: в американских рекомендациях NLA (National Lipid Association - Национальная липидная ассоциация) и рекомендациях ESC (European Society of Cardiology - Европейское общество кардиологов) целевые уровни ЛПНП сохраняются [5, 13]. Один из аргументов такого подхода - невозможность достаточного снижения уровня ЛПНП с помощью статинов у значительной части больных. В том же анализе S.M. Boekholdt et al. у 40% пациентов в группах высокоинтенсивной статинотерапии не были достигнуты целевые значения ЛПНП 70 мг/дл и ниже [12]. Необходимо отметить, что такая "субоптимальная" эффективность наблюдалась в клинических исследованиях, в которых, как правило, обеспечивается тщательный подбор и мониторинг терапии у более "рафинированной" популяции больных. В реальной клинической практике эффективность лечения заметно более низкая. В работе D.G. Karalis et al. при анализе историй болезни более чем 10 000 больных с документированной ИБС (т.е. имеющих высокий риск ССО) целевые уровни менее 100 мг/дл (2,6 мМ) были достигнуты у 79% больных, и лишь у 35% были достигнуты уровни менее 70 мг/дл (1,8 мМ) [14].
Одним из ведущих факторов, влияющих на эффективность гиполипидемической терапии, является невозможность назначения необходимой дозы статинов из-за развития явлений непереносимости.
В картине явлений непереносимости статинов преобладают мышечно-скелетные жалобы (>50%): миалгии, мышечная слабость, утомляемость, боли в суставах; у 11,3% больных отмечались желудочно-кишечные расстройства, у 11,1% - повышение уровня печеночных ферментов [15]. Непереносимость статинов как клиническую проблему зачастую недооценивают. В клинических исследованиях, в которые больных с непереносимостью стати-нов в анамнезе стараются не включать (или отсеивают на предварительном этапе), частота развития миопатии составляла 1,5-5,0% [16]. Нередко случаи миалгии без документированного повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК) вообще не включаются в анализ. Во французском исследовании PRIMO (Prédiction du Risque Musculaire en Observationnel) среди более чем 7000 пациентов первичного звена, получавших высокоинтенсивную терапию стати-нами, "мышечные симптомы" наблюдались у 10,5% больных [17]. В американском исследовании NHANES (National
Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2004) мышеч-но-скелетные боли отмечены у 23% пациентов, получавших статины, - достоверно чаще, чем у тех, кто статины не получал (р = 0,02; относительный риск 1,33) [18]. В недавнем анализе более 63 000 историй болезни было установлено, что явления непереносимости статинов встречаются у 20% получавших их больных высокого риска [19]. Известны рекомендации экспертов практическим врачам поддерживать терапию статинами в максимальной индивидуально переносимой дозе, даже если это будет одна таблетка через день или одна таблетка в неделю [15, 20].
Другой известной причиной недостижения целевого уровня ЛПНП на фоне терапии статинами является большая распространенность в популяции семейных форм гиперлипидемии с высокими исходными уровнями ЛПНП. Так, гетерозиготные формы гиперлипидемии (со средними уровнями ЛПНП примерно 220 мг/дл - 5,71 мМ) встречаются с частотой 1 : 200 [5, 6]. Статины снижают уровень ЛПНП в среднем на 30%; для его снижения на 50% и более, необходимого у больных с высоким риском ССО, включая больных с семейной гиперлипидемией, требуются дозы аторвастатина 40-80 мг/сут или розуваста-тина 20-40 мг/сут (высокоинтенсивная статинотерапия), нередко недостижимые из-за развития явлений непереносимости [6]. Но даже снижение уровня ЛПНП на 63% (розувастатин 40 мг/сут) может оказаться недостаточным для достижения оптимального профиля риска при исходном уровне ЛПНП выше 189 мг/дл (4,91 мМ) [5, 7]. Такие больные наряду с пациентами с непереносимостью ста-тинов в наибольшей степени нуждаются в новых эффективных средствах гиполипидемической терапии. И новые гиполипидемические препараты из группы ингибиторов PCSK9 изначально были адресованы прежде всего этим категориям больных.
Гиполипидемическая эффективность эволокумаба
В исследовании III фазы DESCARTES (Durable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh placEbo Study) оценивали краткосрочную эффективность эволокумаба у 900 пациентов в широком диапазоне сердечно-сосудистого риска: 30% пациентов попали в категорию низкого риска, 33% - в категорию умеренного риска, 26% - в категорию высокого риска; 48% пациентов страдали артериальной гипертонией, 15% - ИБС, 10% - сахарным диабетом, 14% курили [21]. Средний уровень ЛПНП исходно составил 104 мг/дл. Пациентов с недавним инфарктом миокарда или реваску-ляризацией в исследование не включали. Больных стратифицировали по величине исходного риска ССО и в соответствии с действующими рекомендациями назначали один из видов лечения: монодиетотерапию, аторвастатин 10 мг/сут, аторвастатин 80 мг/сут, комбинацию аторваста-тина и эзетимиба 80/10 мг/сут. В дополнение к назначенной терапии пациенты получали эволокумаб 420 мг 1 раз в
с
Ог-
К
о
О.
аз 5«
-10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80
5 а?
° I
Ш о
5 ™
I- ф
5 О
О.
О
Q. О
I 2
5 О
¡5 5 о w со m m
Q.+
о
■ 12-я неделя терапии ■ 52-я неделя терапии
Рис. 2. Снижение уровня ЛПНП в исследовании DESCARTES при добавлении эволокумаба к различным режимам стандартной терапии в сравнении с плацебо [21]. К концу 1-го года терапии уровень ЛПНП в группе эволокумаба снижался в среднем на 50,1%.
4 нед либо соответствующие инъекции плацебо. Эволоку-маб достоверно снижал уровень ЛПНП в сравнении с плацебо, причем практически одинаково эффективно во всех группах: у получавших лишь диету - на 55%, у принимавших аторвастатин - на 56-61% и в группе комбинированной терапии с эзетимибом - на 48% (рис. 2). Следует отметить, что в группе плацебо уровень ЛПНП в среднем увеличивался на 6,1%.
В ряде схожих по дизайну 12-недельных исследований эволокумаб назначали больным с различными формами ги-перлипидемий. В исследовании RUTHERFORD-2 (Reduction of LDL-C With PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder Study-2) эффективность эволокумаба оценивалась в сравнении с плацебо у больных с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии [22]. В исследовании YUKAWA-2 у японских пациентов высокого сердечно-сосудистого риска изучалась эффективность добавления эволокумаба к аторвастатину 5 и 20 мг/сут [23]. В исследовании LAPLACE-2 (LDL-C Assessment With PCSK9 Monoclonal Antibody Inhibition Combined With Statin Therapy-2) оценивался эффект добавления эволокумаба в сравнении с плацебо или эзетимибом к умеренно или высокоинтенсивной терапии статинами у больных, не достигших целевых уровней ЛПНП (менее 2,1 мМ на высокоинтенсивной терапии и менее 2,6 мМ - на умеренно интенсивной) [24]. В исследование MENDEL-2 (Monoclonal Antibody Against PCSK9 to Reduce Elevated LDL-C in Subjects Currently Not Receiving Drug Therapy for Easing Lipid Levels-2) включа-
лись больные низкого риска ССО, не получавшие статины в течение 3 мес, с уровнем ЛПНП более 2,6 мМ; пациенты были рандомизированы в группы эволокумаба, эзетимиба либо плацебо [25]. Во всех этих исследованиях конечной точкой было процентное снижение уровня ЛПНП к 12-й неделе, которое на фоне добавления эволокумаба составило от 54,8 до 76,3%. При прямом сравнении эволокумаб был достоверно эффективнее плацебо (на 54-76%) или эзети-миба (на 36-47%).
В исследовании TESLA В (Trial Evaluating PCSK9 Antibody in Subjects With LDL Receptor Abnormalities) 50 больных с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии в течение 12 нед получали эволокумаб 420 мг 1 раз в 4 нед либо плацебо [26]. Снижение уровня ЛПНП в группе эволокумаба зависело от сохранности остаточной функции ЛПНП-ре-цепторов и колебалось от 24,9% (при <2% нормальной активности рецепторов) до 40,8-46,9% (при 2-25% нормальной активности). У одного больного с крайне низкой остаточной активностью ЛПНП-рецепторов ответа на терапию получено не было.
В исследование GAUSS-2 (Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects-2) было включено 307 больных с анамнезом непереносимости как минимум двух статинов [27]. На момент включения 33% пациентов получали липидснижающую терапию, 18% принимали низкие дозы статинов. Больные были рандоми-зированы в группы эволокумаба (420 мг каждые 4 нед) либо эзетимиба. Через 12 нед среднее снижение уровня ЛПНП составило 55,3% у получавших эволокумаб и 38,7% - у получавших эзетимиб (p < 0,001). Миалгию отмечали 8 и 18% больных соответственно, что потребовало прекращения приема препарата приблизительно у 5% больных в каждой группе (различия недостоверны).
Интересным и неожиданным эффектом эволокумаба оказалось влияние на уровни липопротеидов (а) (ЛП(а)). Ранее было установлено, что статины не оказывают значимого влияния на содержание этих высокоатерогенных ЛП в крови. Между тем повышенные уровни ЛП(а) - выше 90-го процентиля - были обнаружены у 17% больных ИБС и у 9,4% обследуемых в общей популяции [28, 29]. До недавнего времени для снижения уровня ЛП(а) в арсенале врача имелись лишь никотиновая кислота и экстракорпоральные методы. Ни один из этих подходов не мог претендовать на массовость: применение никотиновой кислоты - из-за побочных эффектов, аферез ЛП(а) - из-за стоимости, организационной и технической сложности. В ряде исследований III фазы было достигнуто статистически значимое снижение уровня ЛП(а) у больных, получавших эволокумаб: на 23% - у больных с семейной гомозиготной гиперхоле-стеринемией (TESLA B), на 28% - у больных с гетерозиготной гиперхолестеринемией (RUTHERFORD-2), на 22% - у больных с гиперлипидемией, принимающих аторвастатин (LAPLACE-2), на 20% - у больных с гиперлипидемией с
24
4*2015
низким риском ССО (MENDEL-2), на 25% - у больных с непереносимостью статинов (GAUSS-2) [22, 24-27, 30]. Недавно было обнаружено, что скорость поглощения ЛП(а) гепатоцитами и фибробластами зависит от экспрессии ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки [31]. Это может объяснять влияние PCSK9 и его ингибирования на сывороточные уровни ЛП(а).
Таким образом, эволокумаб продемонстрировал свою эффективность как в общей популяции больных с разным уровнем сердечно-сосудистого риска, так и среди пациентов, у которых подбор гиполипидемической терапии обычно сопряжен с трудностями: у больных с семейной гипер-холестеринемией, гиперлипидемией (а) и у пациентов с непереносимостью статинов. Впечатляет эффективность нового препарата: он обеспечивает снижение уровня ЛПНП, не уступающее или превосходящее по величине эффект от максимальных доз статинов, причем без необходимости подбора дозировок. Чтобы говорить о дальнейших перспективах нового гиполипидемического препарата, необходимы результаты длительного наблюдения с оценкой клинических исходов и профиля переносимости.
Влияние эволокумаба на частоту сердечно-сосудистых событий
На сегодняшний день основные данные о долгосрочной эффективности и переносимости эволокумаба получены у больных, закончивших участие в 12 краткосрочных исследованиях II-III фазы и продолживших наблюдение в рамках открытого исследования OSLER (Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol). Всего 4465 больных с высоким сердечно-сосудистым риском, включая больных с семейной гиперлипидемией и пациентов с непереносимостью статинов, были повторно рандомизированы в группы стандартной терапии либо стандартной терапии в комбинации с эволокумабом [32]. Медиана наблюдения составила 11,1 мес, средний возраст пациентов - 58 лет, 70,1% больных получали статины. Медиана снижения уровня ЛПНП у пациентов, получавших эволокумаб, составила 61% (с 3,1 до 1,2 мМ) (рис. 3). Ожидаемая частота сердечно-сосудистых событий за год была достоверно ниже в группе эволокумаба (0,95%), чем в группе стандартной терапии (2,18%; отношение рисков 0,47; р = 0,003) (рис. 4).
В метаанализе 24 рандомизированных исследований ингибиторов PCSK9, включая эволокумаб (10 159 больных, исследования II-III фазы), были отмечены достоверно меньшая частота развития инфаркта миокарда (отношение шансов 0,49) и более низкая общая смертность (отношение шансов 0,45) у больных, получавших ингибиторы PCSK9 [4]. В исследование FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk), которое должно завершиться в 2018 г., включено 27 500 больных с сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе [33]. Группы сравнения получают статин либо статин плюс эволокумаб в течение 5 лет. Число и контин-
Исходно 4
12 24 36
Срок наблюдения, нед
Стандартная терапия
Эволокумаб
Рис. 3. Уровень холестерина ЛПНП у больных, получавших эволокумаб либо стандартную терапию, в исследовании OSLER [32].
* 3 о s о.
'5 2
I 1
s
*0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 365
Срок наблюдения, сут
— Стандартная терапия -Эволокумаб
Рис. 4. Кумулятивный риск сердечно-сосудистых событий у больных, получавших эволокумаб либо стандартную терапию, в исследовании OSLER (отношение рисков 0,47; 95% доверительный интервал 0,28-0,78; р = 0,003) [32].
гент больных, а также срок наблюдения являются более чем достаточными для получения данных о долговременной переносимости эволокумаба и влиянии препарата на долгосрочный прогноз.
Безопасность и переносимость эволокумаба
В однолетнем исследовании DESCARTES частота нежелательных явлений статистически значимо не различалась между группами эволокумаба и стандартной терапии [21]. Серьезные нежелательные явления (СНЯ) отмечены у 5,5% больных, получавших эволокумаб, и у 4,3% пациентов, получавших плацебо. Повышение уровня КФК более 5 норм отмечено у 1,2% больных в группе эволокумаба и у 0,3% в группе плацебо, миалгия встречалась у 4 и 3% больных соответственно. Лишь у одного больного отмечено транзи-торное появление антител к эволокумабу, что свидетельствует о низкой иммуногенности используемых монокло-нальных антител. В открытом исследовании OSLER частота СНЯ составила 7,5% как в группе эволокумаба, так и в группе стандартного лечения [32]. Ни в одном случае СНЯ не
было установлено связи с терапией эволокумабом. У 4,3% пациентов отмечались побочные явления в месте инъекций препарата, но лишь один больной в связи с этим прекратил его прием. В целом 2,4% больных прекратили прием эволокумаба из-за побочных реакций, что выглядит привлекательно на фоне известных данных о частоте непереносимости статинов. Частота мышечно-скелетных жалоб и повышения уровня печеночных трансаминаз достоверно не различалась между группами, в то время как повышение уровня КФК более 5 норм несколько чаще наблюдалось в группе стандартной терапии (1,1 vs 0,6%; различия не достигали уровня статистической значимости). В целом можно говорить об отличной переносимости эволокумаба. Но окончательные выводы о безопасности препарата можно будет сделать после завершения исследования FOURIER [33] с большим числом участников и длительными сроками наблюдения, что позволит оценить частоту редких СНЯ.
Так, по результатам многочисленных исследований ги-полипидемической терапии, одним из нежелательных последствий снижения уровня ЛПНП является некоторое увеличение риска геморрагического инсульта [34]. Появление нового мощного гиполипидемического препарата, способного радикально увеличить частоту достижения целевых уровней ЛПНП для большинства больных, требует внимательно отнестись к частоте данного СНЯ среди участников исследований. Однако с учетом низкого абсолютного риска геморрагического инсульта какие-либо выводы можно будет сделать лишь после завершения исследования FOURIER и аналогичных крупных исследований других ингибиторов PCSK9.
На сегодняшний день эволокумаб зарекомендовал себя как препарат с хорошим профилем безопасности и непревзойденной гиполипидемической эффективностью. Получение разрешения FDA (U.S. Food and Drug Administration -Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) и EMEA (European Medicines Agency -Европейское агентство по оценке лекарственных средств) на клиническое применение эволокумаба стало одним из самых значимых событий в кардиологии в 2015 г. В нашей стране регистрация препарата ожидается в 2016 г. Очевидны перспективы применения эволокумаба у пациентов с семейными формами гиперхолестеринемии, а также в случаях, когда адекватное снижение уровня ЛПНП на фоне терапии статинами по тем или иным причинам оказалось недостижимым. Эволокумаб может стать важным инструментом в коррекции резидуального сердечно-сосудистого риска. Появление новых данных о долгосрочной эффективности и безопасности эволокумаба поможет яснее определить место препарата и всего класса ингибиторов PCSK9 в ряду гиполипидемических средств.
Список литературы
1. Poirier S., Mayer G., Poupon V. et al. Dissection of the endogenous
cellular pathways of PCSK9-induced low density lipoprotein recep-
tor degradation: evidence for an intracellular route // J. Biol. Chem. 2009. V. 284. P. 28856-28864.
2. Seidah N.G., Awan Z., Chrétien M., Mbikay M. PCSK9. A Key modulator of cardiovascular health // Circ. Res. 2014. V. 114. P. 1022-1036.
3. Raal F.J., Panz V.R., Immelman A., Pilcher G.J. Elevated PCSK9 levels in untreated patients with heterozygous or homozygous familial hypercholesterolemia and the response to high-dose statin therapy // J. Am. Heart Assoc. 2013. V. 2. P. e000028.
4. Navarese E.P., Kolodziejczak M., Schulze V. et al. Effects of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibodies in adults with hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis // Ann. Intern. Med. 2015. V. 163. P. 40-51.
5. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation; Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidae-mias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. 2011. V. 32. P. 1769-1818.
6. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2014. V. 129. № 25. Suppl 2. P. S1-45.
7. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Baigent C., Blackwell L., Emberson J. et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials // Lancet. 2010. V. 376. P. 1670-1681.
8. Cannon C., Braunwald E., McCabe C.H. et al.; Pravastatin or Ator-vastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myo-cardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2004. V. 350. P. 1495-1504.
9. La Rosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease // N. Engl. J. Med. 2005. V. 352. P. 1425-1435.
10. Ridker M., Danielson E., Fonseca F.A. et al.; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. P. 2195-2207.
11. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. et al.; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2015. V. 372. P. 2387-2397.
12. Boekholdt S.M., Hovingh G.K., Mora S. et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events. A meta-analysis of statin trials // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. V. 64. P. 485-494.
13. Jacobson T.A., Ito M.K., Maki K.C. et al. National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipi-demia: part 1 - executive summary // J. Clin. Lipidol. 2014. V. 8. P. 473-488.
14. Karalis D.G., Subramanya R.D., Hessen S.E. et al. Achieving optimal lipid goals in patients with coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 2011. V. 107. P. 886-890.
15. Mampuya W.M., Frid D., Rocco M. et al. Treatment strategies in patients with statin intolerance: the Cleveland Clinic experience // Am. Heart J. 2013. V. 166. P. 597-603.
16. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data -2005 // Am. J. Cardiol. 2006. V. 97. P. 6C-26C.
17. Bruckert E., Hayem G., Dejager S. et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients - the PRIMO study // Cardiovasc. Drugs Ther. 2005. V. 19. P. 403-414.
Л
Cardiovascular
35 лет лидерства в разработке биологических препаратов открывают новые горизонты влечении гиперхолестеринемии
Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной заболеваемости и смертности в Европе1
4 миллиона пациентов умирают от сердечно сосудистых осложнений каждый год
Существует взаимосвязь между уровнем холестерина ЛПНП и риском развития сердечно-сосудистых событий2
Многие пациенты не могут достичь рекомендованного уровня холестерина ЛПНП на современной гиполипидемической терапии что приводит к остаточному риску развития серьезных сердечно-сосудистых событий3
АМДЖЕН находит новые решения для снижения бремени сердечно-сосудистых заболеваний
5
<=> Узнайте больше на веб-сайте:
5 www.amgencardiovascular.com
tL
z
= 1. European Cardiovascular Disease Statistics 2012 edition. 2. La Rosa JC, et al. N Engl J Med 2005;3S2 (14):1425-35. 3. Perk J, et al. Eur Heart J. 2012;33(13):1635-701.4. http:ZAwwwamgencardiavasailar.com/. Accessed: 6th May 2015.
Amgen Cardiovascular ООО «Амджен»
Россия, 123317, Москва, Пресненская наб., д. 8, ар. 1,7-й этаж тел.:+7 (495) 745-04-78
4MGEN
Cardiovascular
18. Buettner C., Davis R.B., Leveille S.G. et al. Prevalence of musculoskeletal pain and statin use // J. Gen. Intern. Med. 2008. V. 23. P. 1182-1186.
19. Saeed B., Wright E., Evans M. et al. Prevalence of statin intolerance in a high risk cohort and management strategies in contemporary cardiology // Clin. Med. Res. 2013. V. 11. P. 136.
20. Nair R.K., Karadi R.L., Kilpatrick E.S. Managing patients with 'statin intolerance': a retrospective study // Br. J. Cardiol. 2008. V. 15. P. 158-160.
21. Blom D.J., Hala T., Bolognese M. et al.; DESCARTES Investigators. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipide-mia // N. Engl. J. Med. 2014. V. 370. P. 1809-1819.
22. Raal F.J., Stein E.A., Dufour R. et al.; RUTHERFORD-2 Investigators. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2015. V. 385. P. 331-340.
23. Hirayama A., Honarpour N., Yoshida M. et al. Effects of evolocumab (AMG 145), a monoclonal antibody to PCSK9, in hypercholesterolemia statin-treated Japanese patients at high cardiovascular risk-primary results from the phase 2 YUKAWA study // Circ. J. 2014. V. 78. P. 1073-1082.
24. Robinson J.G., Nedergaard B.S., Rogers W.J. et al. Effect of evo-locumab or ezetimibe added to moderate- or highintensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial // JAMA. 2014. V. 311. P. 1870-1882.
25. Koren M.J., Lundqvist P., Bolognese M. et al.; MENDEL-2 Investigators. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. V. 63. P. 2531-2540.
26. Raal F.J., Honarpour N., Blom D.J. et al.; TESLA Investigators. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hyper-
cholesterolemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2015. V. 385. P. 341-350.
27. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D. et al.; GAUSS-2 Investigators. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. V. 63. P. 2541-2548.
28. Boronat M., Saavedra P., Pérez-Martín N. et al. High levels of lipoprotein^) are associated with a lower prevalence of diabetes with advancing age: results of a cross-sectional epidemiological survey in Gran Canaria, Spain // Cardiovasc. Diabetol. 2012. V. 11. P. 81.
29. Genest J. Jr., Jenner J.L., McNamara J.R. et al. Prevalence of lipoprotein (a) [Lp(a)] excess in coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 1991. V. 67. P. 1039-1145.
30. Raal F.J., Giugliano R.P., Sabatine M.S. et al. Reduction in li-poprotein(a) with PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG 145): a pooled analysis of more than 1,300 patients in 4 phase II trials // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. V. 63. P. 1278-1288.
31. Romagnuolo R., Scipione C.A., Boffa M.B. Lipoprotein(a) catabo-lism is regulated by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 through the low density lipoprotein receptor // J. Biol. Chem. 2015. V. 290. P. 11649-11662.
32. Sabatine S.M., Giugliano R.P., Wiviott S.D. et al.; Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) Investigators. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. 2015. V. 372. P. 1500-1509.
33. Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01764633
34. Wang X., Dong Y, Qi X. et al. Cholesterol levels and risk of hemorrhagic stroke. A systematic reviewand meta-analysis // Stroke. 2013. V. 44. P. 1833-1839.
Л
