CC BY
71
Международный журнал сердца
и сосудистых заболеваний • Том 4, номер 11, сентябрь 2016
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
Издание Фонда содействия развитию кардиологии «Кардиопрогресс»
Перспективы новой тактики липид-снижающей терапии: клиническая эффективность и профиль безопасности ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизин/кексина типа 9
Nevrez ^у^п1*, Мамедов М.Н.2
1 Медицинский факультет Стамбульского университета, Стамбул, Турция 2 ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава
России, Москва, Россия
Сведения об авторах:
Nevrez ^у^п, профессор кафедры внутренних болезней медицинского факультета Стамбульского университета, Стамбул, Турция.
Мамедов Мехман Ниязиевич, д.м.н., профессор, руководитель лаборатории по разработке междисциплинарного подхода в профилактике ХНИЗ ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздрава России, Москва, Россия.
Резюме
Выраженное и безопасное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности с целью уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений является актуальной проблемой современной кардиологии. Результаты новых клинических, плацебо-контролируемых, сравнительных исследований с применением моноклональ-ных антител (мАт) путем ингибирования пропротеин конвертазы субтилизин/кексина типа 9 свидетельствуют о перспективах новой группы препаратов в составе сочетанной липид-снижающей терапии. В обзорной статье анализируется клиническая эффективность и профиль безопасности алирокумаба и эволокумаба в составе сочетанной со статинами терапии.
Ключевые слова
Липид-снижающая терапия, ингибиторы пропротеин конвертазы субтилизин/кексина типа 9.
Автор, ответственный за переписку. Тел. + 90554 322 3543. Е-mail: nkoylan@gmail.com.
Opportunities of new lipid-lowering therapy: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors' clinical efficacy and safety profile
Nevrez Koylan1, Mamedov M. N.2
'Istanbul University Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine, Istanbul, Turkey
2National Research Centre for Preventive Medicine of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia Authors
Nevrez Koylan, MD, FACC, FESC, EHS, Istanbul University Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine, Istanbul, Turkey
Mekhman N. Mamedov, M.D., Ph.D., doctor of sciences, Professor, head of the Department for Prevention of Comorbid conditions, National Research Centre for Preventive Medicine, Moscow, Russia.
Summary
Safe and evident reduction of LDL cholesterol in order to reduce the risk of cardiovascular complications is an important problem of modern cardiology. Results of new clinical placebo-controlled comparative studies investigating proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition with monoclonal antibodies (mAb) indicate high potential of new group of drugs. This review article analyzes clinical efficacy and safety profile of alirocumab and evolocumab as a part of combined statin therapy. Keywords:
lipid-lowering therapy, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors.
Список сокращений
ГХС — гиперхолестеринемия
ЛНП — липопротеиды низкой плотности
мАт — моноклональные антитела
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ХС — холестерин
FDA — Food and Drug Administration
PCSK9 — пропротеин конвертаза субтилизин/кек-
син типа 9
SREBP — трансмембранные белки эндоплазмати-ческого ретикулума
Эволюция взглядов на липид-снижающую терапию
Нарушение липидного обмена сохраняет лидерство среди факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. Ее актуальность определяется, в т. ч. высокой распространенностью в популяции (по данным эпидемиологических исследований до 55 % взрослого населения в России) и неадекватным контролем среди пациентов с ишемической болезнью сердца.
В популяции высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, дислипидемия обусловлена несколькими причинами: семейная гиперхолестеринемия (ГХС), эссенциальная ГХС, ишемическая болезнь сердца, мозговой инсульт, периферический атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, хронические заболевания почек, мозговой инсульт, ревматические и аутоиммунные заболевания [2].
В последнее время ведется дискуссия по тактике подбора липид-снижающей терапии. Американский колледж кардиологии/Американская ассоциация сердца в зависимости от уровня сердечно-сосудистого риска рекомендует комбинированную терапию двумя представителями липид-снижающих средств. Европейские рекомендации продолжают принцип таргетной терапии для достижения целевых уровней липидов [3].
Известно, что для лечения гиперлипидемии широко применяются статины в различных дозах. Параллельно проводится поиск других эффективных липид-снижающих препаратов, что обусловлено необходимостью более интенсивного снижения уровня холестерина (ХС), ограниченного применения статинов из-за побочных эффектов и плохой непереносимости, а также наличия противопоказаний. Для достижения целевых уровней липидов нередко прибегают к комбинации двух и более препаратов.
С этой целью в клинической практике применяется эзетимиб, и в некоторых случаях — фенофибрат [1].
Ингибиторы пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9): механизм действия
Впервые связь Р0БК9 с нарушениями липидного обмена была выявлена у больных семейной ГХС [4]. В 2003 г был выявлен новый ген РСБК9, мутация которого приводила к развитию семейной ГХС. Впоследствии было показано, что РСБК9 непосредственно участвует в деградации липопро-теидов низкой плотности (ЛНП) — рецепторов, рецепторов к липопротеидам очень низкой плотности и рецепторов к аполипопротеину-Е 2 типа. Главным образом РСБК9 экспрессируется в тканях печени, а также в кишечнике и почках. Мутации гена РСБК9 связаны с развитием как семейной ГХС (мутации, повышающие активность гена), так и с развитием семейной гипобеталипопротеине-мии (мутации, приводящие к снижению функции гена). В популяционных исследованиях среди разных этнических групп, показана корреляция плазменного уровня РСБК9 с показателями общего ХС, триглицеридов, ХС ЛПН. В тоже время ни в одном исследовании не показана корреляция плазменного уровня РСБК9 с уровнем ХС липопротеидов высокой плотности. У больных семейной ГХС, с мутациями в гене РСБК9, повышающими функцию гена (дат-оМипйюп, ЭОР), не отмечается четкой корреляции плазменного уровня РСБК9 с типом мутации. В тоже время, при мутациях со сниженной функцией гена (Р461_, У142Х или С679Х), вызывающих гипохолестеринемию, имеется достоверная корреляция плазменного уровня РСБК9 с типом мутации независимо от уровня ХС ЛНП [5].
На фоне лечения статинами происходит увеличение плазменного уровня РСБК9, что, в свою очередь, приводит к повышению уровня общего ХС и ХС ЛНП [6]. В ряде исследований показано увеличение плазменных концентраций РСБК9 на 14-47 % в зависимости от типа и дозы статинов. Механизм повышения концентрации РСБК9 на фоне лечения статинами кратко может быть представлен следующим образом. Прием статинов приводит к снижению внутриклеточного уровня ХС. В ответ на снижение внутриклеточного уровня ХС БРЕВР — трансмембранные белки эндоплазмати-ческого ретикулума расщепляются сериновой про-теазой-1 и транспортируются белком БСАР в аппарат Гольджи. Затем БРЕВР подвергаются дальней-
шему процессингу цинковой металлопротеиназой (протеазой-2), которая освобождает регуляторные домены SREBP. Последние переносятся в ядро и активируют транскрипцию гена PCSK9.
Потенциальные направления ингибирования PCSK9 включают подавление синтеза PCSK9, блокирование взаимодействия PCSK9 и рецепторов ХС ЛНП, а также увеличение клиренса PCSK9. Среди препаратов, находящихся на стадии разработки для ингибирования синтеза PCSK9 и блокады взаимодействия PCSK9/рецепторов ХС ЛНП, моноклональные антитела (мАт) прошли определенные этапы клинических испытаний [4]. Три ингибитора PCSK9 — алирокумаб (рег. номер 727/ SAR236553; Regeneron/ Sanofi), эволокумаб (AMG-145; Amgen) и бокосизумаб (рег. номер 316 / PF-04950615; Pfizer) достигли третьей стадии испытаний, и первые 2 из них одобрены со стороны Food and Drug Administration (FDA), два вещества LGT209 (Novartis) и LY3015014 (Eli Lilly) находятся на этапе клинического испытания второй фазы. Испытание препарата RG7652 (Roche/Genentech) было прекращено в 2014 г.
Обзор клинических исследований по эффективности и профилю безопасности ингибиторов PCSK9
Итак, одним из актуальных направлений в липи-дологии является создание лекарственных препаратов, снижающих уровень PCSK9 в крови. Перспективным является применение этих препаратов в сочетании со статинами, т.к. они могут потенциально увеличивать гиполипидемический эффект статинов.
Применение ингибиторов PCSK9, в первую очередь, было предусмотрено у пациентов с семейной ГХС. В 2015 г. были опубликованы результаты ряда многоцентровых, рандомизированных, клинических исследований III фазы. В плацебо-кон-тролируемом исследовании RUTHERFORD-2 под наблюдением находились 329 пациентов, которые на фоне статинотерапии не менее 4 нед. получали эволокумаб по 140 мг в 2 нед. или 420 мг в мес. [7]. Через 12 нед. терапии по сравнению с плацебо отмечалось снижение ХС ЛНП на 59 % и 61 %, соответственно. Целевые уровни ХС ЛНП были достигнуты в более чем 60 % случаев. В исследовании ODYSSEY FH II на фоне высоких доз статинов или комбинации с другими липид-снижающими препаратами применение аликумаба в дозе 75/150 мг в каждые 2 нед. по сравнению с плацебо, после 24 нед. те-
рапия привела к снижению ХС ЛНП в среднем на 51-58 %. Целевой уровень ХС ЛНП был достигнут в диапазоне 60-68 % случаев. В другом исследовании из серии ODYSSEY HIGH FH изучали эффективность алирокумаба 150 мг/2 нед. у 106 пациентов с ХС ЛНП>4 ммоль/л, сохранявшимся на высоких дозах статинов и применении других липид-сни-жающих препаратов. Через 24 нед. лечения отмечалось снижение ХС ЛНП на 46 % по сравнению с плацебо. Целевые уровни ХС ЛНП были достигнуты у 57 %о пациентов [8, 9].
Параллельно изучалась эффективность ингибиторов PCSK9 у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском на фоне других липид-снижаю-щих препаратов и без них. В доступной литературе были представлены данные клинических исследований III фазы.
В исследование LAPLACE-2 были включены 2067 пациентов с первичной ГХС или смешанной дислипидемией на фоне умеренной или интенсивной статинотерапии. Пациенты основной группы получали эволокумаб 140 мг/2 нед. или 420 мг/мес. В группе сравнения пациенты получали эзетимиб 10 мг/сут. или плацебо. По итогам 10-12-недельно-го наблюдения снижение ХС ЛНП в группе терапии эволокумабом составило 66-75 %о (140 мг/2 нед.) и на 17-21 % на фоне эзетимиба [10]. В другом исследовании DESCARTES изучалась эффективность эволокумаба 420 мг/4 нед. у 901 пациента с гипер-липидемией на фоне диеты с или без липид-сни-жающей терапии. В конце 52-недельного наблюдения в основной группе по сравнению с плацебо наблюдалось снижение ХС ЛНП на 56 % на фоне диеты, и на 62 % на фоне 10 мг аторвастатина, на 57 % — 80 мг аторвастатина, и на 49 % — в подгруппе аторвастатина 80 мг/эзетимиба 10 мг.
В серии из 7 исследований под общим названием ODYSSEY (общее количество пациентов составило около 5 тыс. человек) изучалась клиническая эффективность другого ингибитора PCSK9 алирокумаба в дозе 75/150 мг в каждые 2 нед. Контрольные группы составили пациенты, получавшие плацебо или эзетимиб 10 мг/сут. Базовая терапия в основных группах включала статины — аторвастатин в дозе 20-40 мг/сут. или розувастатин 10-20 мг/сут., а также более высокие дозы статинов, и в одном исследовании — эзетимиб, фенофибрат или диету. Средняя продолжительность исследования составила 24 нед. В конце наблюдения по сравнению с плацебо отмечено уменьшение концентрации ХС ЛНП от 38 % до 62 % [8, 9].
Таким образом, очевидно, что применение ингибиторов PCSK9 дополнительно усиливает ли-пид-снижающий эффект статинов, а в перспективе может рассматриваться в качестве составной части комбинированной гиполипидемической терапии.
Мониторинг профиля безопасности ингибиторов PCSK9 также находится в центре внимания клиницистов, т.к. мишенью действия препаратов является интенсивное снижение ХС ЛНП.
В зарубежных обзорных статьях представлены подробные данные результатов клинических исследований о побочных эффектах ингибиторов PCSK9. Систематизированные данные о побочных действиях разделены на несколько групп: общее количество побочных эффектов, причины отмены терапии, серьезные побочные действия, реакция на инъекции и нейрокогнитивные последствия [11]. Данные параметры были включены в протоколы исследования с применением какэволокумаба, так и алирокумаба. Необходимо подчеркнуть, что безопасность ингибиторов PCSK9 изучена по сравнению с плацебо или эзетимибом. В обеих группах вмешательства применялись статины в сопоставимых дозах и терапевтических режимах.
На фоне терапии алирокумабом в дозе 75150 мг/сут. и плацебо или эзетимибом на протяжении 24 нед. зарегистрированы те или иные побочные действия в 81 %о и 82,5 %о случаях и 71,2 %о и 67,2 %о, соответственно. Досрочное прекращение терапии отмечалось во всех группах, эти показатели, в целом, зарегистрированы до 8 %о случаев: алирокумаб уб плацебо (7,2 %о и 5,8 %), или эзетимиба (7,5 % и 5,4 %), соответственно. Стоит отметить, что эти различия не достигали уровня статистической достоверности. Серьезные побочные действия описаны в первых группах в 18,7 % и 19,5 % случаев. Аналогичные тенденции отмечаются при сравнении алирокумаба с эзетимибом — 18,8 % и 17,8 %, соответственно. Специфические побочные явления в виде локальных реакций как следствие подкожных инъекций в группе алирокумаб зарегистрированы в 5,9 % случаев уб 4,2 % — в группе плацебо, а в сравнительном исследовании с участием алирокумаба уб эзетимиба подобные эффекты описаны в 2,5 % и 0,8 % случаев, соответственно. В рамках исследования также проводился мониторинг нейрокогнитивных реакций, которые были зарегистрированы соответственно в 1,2 % и 0,5 %, а также 0,8 % и 1,2 % случаев [12].
В клинических, плацебо-контролируемых исследованиях с применением эволокумаба 420 мг
на протяжении 52 нед. общее количество побочных действий зарегистрировано в диапазоне 31-60 % случаев в основной группе, и 24-49 %о случаев — в контрольной. Досрочное прекращение терапии из-за побочных явлений отмечалось в 1-2 %о vs 2-4 %, соответственно. Серьезные побочные явления выявлены в 0,9-2,7 %о в группе лечения эволо-кумабом vs 1,8-3,6 %о в группе плацебо. Локальная побочная реакция на подкожные инъекции зарегистрирована в 0 %о и 1,3 %о случаев [13].
Таким образом, обзор международных клинических, сравнительных, плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал, что снижение ХС ЛНП с помощью мАт путем ингибирования про-протеин конвертазы субтилизин/кексина типа 9 является перспективной терапевтической стратегией, ввиду значимой клинической эффективности и благоприятного профиля безопасности. Очевидно, что спектр их применения будет расширен от лечения семейной ГХС до показаний в случаях ограничения статинов и необходимости выраженного липид-снижающего эффекта с целью достижения целевых уровней ХС. В дальнейшем целесообразно проведение серии клинических исследований по конечным точкам и оценки отдаленных результатов проведенной терапии.
Конфликт интересов: не заявлен.
Литература
1. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016; 37: 2999-3058.
2. Tsao CW, Vasan RS. Cohort Profile: The Framingham Heart Study (FHS): overview of milestones in cardiovascular epidemiology. Int J Epidemiol. 2015 Dec;44 (6): 1800-13.
3. Wong ND, Young D, Zhao Y, et al. Prevalence of the American College of Cardiology/American Heart Association statin eligibility groups, statin use, and low-density lipoprotein cholesterol control in US adults using the National Health and Nutrition Examination Survey 201 1-201 2. J Clin Lipidol. 2016 Sep-0ct;10 (5): 1109-18.
4. Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. N Engl J Med. 2012; 366 (12): 1108-18.
5. Marian McDonagh, Kim Peterson, Brittany Holzhammer, Sergio Fazio. A Systematic Review of PCSK9 Inhibitors Alirocumab and Evolocumab. Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy. 2016; 22 (6): 641-53
6. Roth EM, McKenney JM, Hanotin C, et al. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2012; 367 (20): 1891-900.
7. Raal FJ, Stein EA, Dufour R, et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; 385 (9965): 331-40.
8. Cannon CP, Cariou B, Blom D, et al. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial. Eur Heart J. 2015; 36 (19): 1 186-94.
9. Kereiakes DJ, Robinson JG, Cannon CP, et al. Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy: the ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J. 2015;169 (6): 906-15.e913.
10. Giugliano RP, Desai NR, Kohli P, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study. Lancet. 2012; 380 (9858): 2007-17.
11. Blom DJ, Hala T, Bolognese M, et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med. 2014; 370 (19): 1809-19.
12. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med.2015; 372 (16): 1500-09.
13. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372(16):1489-99.
