CC BY
144
DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12136
Семейная гиперхолестеринемия
Диагностика и лечение гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии
^ В.К. Зафираки1, Е.Д. Космачева1, 2, И.А. Лузакова3, Л.В. Шульженко4, А.В. Сусеков5, 6
1 Кафедра терапии № 1 ФПК и ППС ФГБОУВО "Кубанский государственный
медицинский университет " МЗ РФ, Краснодар 2 ГБУЗ "Научно-исследовательский институт — Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. Очаповского" МЗ Краснодарского края, Краснодар 3 ГБУЗ "Краевая клиническая больница № 2"МЗ Краснодарского края, Краснодар 4 Кафедра пульмонологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО "Кубанский государственный
медицинский университет" МЗ РФ, Краснодар 5 ФГБУЗ "Центральная клиническая больница Российской академии наук", Москва 6 Кафедра клинической фармакологии и терапии Терапевтического факультета ФГБОУДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГеСГХС) — самое частое генетическое заболевание, в основе которого лежит нарушение рецепторного поглощения клетками ли-попротеиновых частиц низкой плотности. Клиническая и социальная значимость ГеСГХС определяется высоким риском раннего развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Современная гиполипидемическая терапия значительно снижает частоту сердечно-сосудистых событий и общую смертность при ГеСГХС, позволяя достигнуть продолжительности жизни, сопоставимой с таковой в общей популяции. В обзоре освещаются ключевые вопросы диагностики и лечения ГеСГХС.
Ключевые слова: гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия, атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, липидснижающая терапия.
Введение
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГеСГХС) — аутосомно-доминант-ное моногенное наследственное заболевание, при котором генетический дефект в одном из аллельных генов обусловливает нарушение рецептор-опосредованной элиминации богатых холестерином (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), что приводит к увеличению их концентрации в крови уже в детском возрасте [1].
Контактная информация: Зафираки Виталий Константинович, vzaphir@mail.ru
В отсутствие лечения ишемическая болезнь сердца (ИБС) часто развивается в возрасте до 55 лет у мужчин и до 60 лет у женщин [2]. В последние годы интерес к ГеСГХС во всем мире значительно возрос в связи с расширением возможностей терапии, что обусловлено появлением новых классов гиполипидемических препаратов (прежде всего ингибиторов PCSK9).
Эпидемиология
В последние десятилетия считалось, что частота ГеСГХС среди лиц европеоидной расы составляет примерно 1 : 500
Рекомендации по ведению больных
[3, 4]. Такое же значение этого показателя приводится в согласительном документе EAS (European Atherosclerosis Society — Европейское общество по атеросклерозу) по диагностике и лечению семейной ги-перхолестеринемии (СГХС), вышедшем в 2013 г. [2]. Лишь недавно эти представления подверглись существенному пересмотру. В метаанализе, основанном на результатах 19 исследований по оценке частоты ГеСГХС, было установлено, что в действительности заболевание встречается в 2 раза чаще, чем считалось ранее: 0,40% в общей популяции, или 1 : 250 (95% доверительный интервал 0,29-0,52%) [5].
Метаанализ включал данные по 28 странам 4 континентов, причем 9 из включенных в анализ исследований были проведены в Европе, а 4 — в Северной Америке. Не было обнаружено разницы по частоте ГеСГХС между мужчинами и женщинами, однако отмечались различия между континентами: несколько более высокой, чем по объединенной оценке, частота ГеСГХС оказалась в Африке и Австралии, более низкой — в Европе, в то время как в Северной Америке и Азии частота примерно совпадала с объединенной оценкой. В некоторых популяциях, в которых сказывается так называемый "эффект основателя" и/или имеются близкородственные браки, частота ГеСГХС может быть еще более высокой: среди жителей Исландии, ливанских христиан, евреев ашкенази, южноафриканских африканеров, канадцев французского происхождения и др. [3]. В России пока нет надежных эпидемиологических данных о распространенности ГеСГХС по стране в целом, тем не менее крупное эпидемиологическое исследование ESSE-RF позволило установить высокую распространенность ГеСГХС в Западной Сибири — 1 : 108 [6]. Таким образом, ГеСГХС является самым частым из моногенных метаболических заболеваний.
Генетика и патофизиология
Гетерозиготная семейная гиперхолесте-ринемия имеет аутосомно-доминантный тип наследования, проявляясь феноти-пически при мутации 1 из 2 аллельных генов. Известны 3 гена, точечная мутация в каждом из которых приводит к развитию ГеСГХС из-за нарушения рецептор-опосредованного поглощения ЛПНП и замедления их захвата клетками [7]. Это гены, ответственные за синтез таких молекул, как рецептор ЛПНП (рЛПНП), аполипопротеин В-100 (апоВ-100) и PCSK9. Мутации гена рЛПНП связаны не менее чем с 80% случаев ГеСГХС, подтвержденной генетическими тестами. Описано более 1700 мутаций этого гена [8].
Еще один ген, мутации которого ответственны за развитие ГеСГХС, — ген апоВ-100. При изменениях первичной структуры белка апоВ-100, затрагивающих участок его связывания с рЛПНП, нарушается лиганд-рецепторное взаимодействие, что приводит к развитию фенотипа, свойственного "классической" ГеСГХС с мутацией гена рЛПНП, однако уровень ХС ЛПНП при этом обычно несколько ниже. Самый редкий генетический вариант ГеСГХС (<1% случаев) связан с мутациями гена РСБХ9, сопровождающимися усилением функции регуляторного белка PCSK9, поскольку при этом сокращается "продолжительность жизни" рЛПНП и, соответственно, уменьшается их количество.
В ряде случаев у больных с фенотипом ГеСГХС не идентифицируется ни одна из трех известных генетических мутаций, что свидетельствует о возможном полигенном характере гиперхолестеринемии (ГХС) либо о наличии мутации в каком-либо неизвестном гене [9].
Ключевым звеном в развитии атеросклероза у больных ГеСГХС является накопление в интиме артерий апоВ-содер-жащих липопротеидов с высоким содержанием ХС: ЛПНП, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липо-протеидов промежуточной плотности
Семейная гиперхолестеринемия
и липопротеина (а) [10]. Они способны проникать в интиму артерий и покидать ее, в физиологических условиях эти процессы уравновешены [11]. В настоящее время физиологичными считаются уровни ХС ЛПНП 0,5—1,0 ммоль/л, которые регистрируются у новорожденных, а также у многих видов млекопитающих [12, 13]. Риск развития атеросклероза при превышении указанного уровня ХС ЛПНП возрастает пропорционально увеличению его концентрации, однако на сегодняшний день процесс формирования бляшек представляется гораздо более сложным, чем просто проникновение ЛПНП в интиму. В многочисленных клинических исследованиях было продемонстрировано, что риск развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) пропорционален как величине, так и продолжительности воздействия повышенного уровня ХС ЛПНП, что при ГеСГХС создает предпосылки для раннего развития АССЗ, особенно ИБС [2, 14].
Клиническая картина
Генетический дефект при ГеСГХС приводит к повышению уровня ХС ЛПНП уже с детского возраста, что отличает ГеСГХС от гораздо более распространенной в популяции полигенной ГХС, при которой его повышение происходит на 3—4-м десятилетии жизни. "Нативный" уровень ХС ЛПНП при ГеСГХС может находиться в широком диапазоне — от 4,9 до 11,6 ммоль/л [15]. В крупном испанском регистре SAFEHEART, в котором диагноз ГеСГХС у всех включенных больных подтверждали генетическими тестами, средний уровень ХС ЛПНП у взрослых составлял 6,67 ± 1,92 ммоль/л, ХС липо-протеидов высокой плотности (ЛПВП) — 1,29 ± 0,33 ммоль/л, а у детей — 5,51 ± 1,61 и 1,28 ± 0,25 ммоль/л соответственно [16].
Результатом длительной, практически с рождения, экспозиции высоких концентраций ХС ЛПНП является более раннее,
чем в общей популяции, развитие АССЗ, из которых у больных ГеСГХС чаще всего встречается ИБС. Симптомное атеро-склеротическое поражение других сосудистых бассейнов регистрируется гораздо реже [17]. В достатиновую эру коронарные события, как фатальные, так и нефатальные, к 60-летнему возрасту переносили порядка 50% мужчин и 30% женщин с ГеСГХС [18]. В статьях начала 2000-х годов сообщалось, что инфаркт миокарда при ГеСГХС возникает в среднем на 20 лет раньше, чем у лиц без ГеСГХС [19]. Однако представления о чуть ли не неизбежном развитии АССЗ у больных ГеСГХС уже к среднему возрасту в наши дни можно считать устаревшими. С одной стороны, благодаря данным крупных регистров, в которых диагноз ГеСГХС верифицирован с помощью генетических тестов, были получены представления о весьма широкой вариабельности фенотипических проявлений и прогноза заболевания. С другой стороны, рутинное применение статинов существенно модифицировало течение ГеСГХС. В настоящее время частота АССЗ у лиц с генетически подтвержденной ГеСГХС уже не столь велика, как в достатиновую эру. В крупном регистре, включавшем почти 3000 человек, у больных ГеСГХС в возрасте 49,3 ± 13,6 года частота АССЗ составила лишь 13%, что тем не менее было в 3 раза выше, чем среди их родственников в возрасте 44,4 ± 16,3 года, не являющихся носителями ответственных за ГеСГХС мутаций [17].
Осмотр пациента с подозрением на ГеСГХС в ряде случаев позволяет выявить характерные физикальные симптомы. Специфичными для ГеСГХС являются сухожильные ксантомы — утолщения сухожилий, связанные с отложениями в них ХС и его эфиров. Гистологически они представляют собой скопления нагруженных липидами макрофагов (пенистые клетки). При этом наиболее частая локализация ксантом — ахилловы сухожилия и сухожилия разгибателей пальцев рук, реже
Рекомендации по ведению больных
встречаются ксантомы сухожилия трехглавой мышцы плеча и связки надколенника. Установлено, что наличие сухожильных ксантом связано с более высоким сердечно-сосудистым риском и более высокими уровнями ХС ЛПНП [20]. Однако по данным современных регистров, ксантомы встречаются лишь у 14—19% лиц, имеющих подтвержденную генетическими тестами ГеСГХС, т.е. чувствительность этого симптома невелика и отсутствие ксантом никак не исключает диагноза ГеСГХС. Вероятность обнаружения ксантом повышается с увеличением возраста, а у детей с ГеСГХС они весьма редки (менее 1%) [16].
Ксантелазмы — кожные ксантомы, располагающиеся на верхних и нижних веках. Хотя ксантелазмы часто сопутствуют повышению уровня ХС в крови, причем не обязательно связанному с ГеСГХС, они встречаются также при ряде других заболеваний: первичном билиарном циррозе печени, хроническом холецистите, наследственной дисбеталипопротеинемии III типа (по классификации D. Fredrickson), миелом-ной болезни [21]. В связи с этим специфичность указанного симптома для ГеСГХС невысока и ксантелазмы не входят в число диагностических критериев ГеСГХС, хотя при их наличии всегда требуются исследования липидного профиля крови.
Еще одним внешним признаком ГеСГХС является липоидная дуга роговицы — белесая дуга или ободок вокруг радужки глаза. Поскольку этот феномен у пожилых людей встречается довольно часто, диагностическое значение при ГеСГХС ему придается только у лиц в возрасте до 45 лет.
В соответствии с рекомендациями рабочей группы ESC/EAS (ESC — European Society of Cardiology (Европейское общество кардиологов)) по диагностике и лечению дислипидемий (2019), СГХС следует заподозрить в случаях значительного повышения уровня ХС ЛПНП (у взрослых >5 ммоль/л, у детей >4 ммоль/л), при возникновении ИБС в возрасте до 55 лет у мужчин и до 60 лет у женщин, а также при
наличии в семье случаев раннего развития АССЗ и/или сухожильных ксантом [22]. Уровень триглицеридов при ГеСГХС обычно нормальный, однако даже их повышенные концентрации не исключают диагноза ГеСГХС, если имеются ее диагностические критерии. В случаях, когда уровень выявленной ГХС заставляет подозревать ГеСГХС, необходимо исключение вторичных причин ГХС путем исследования в крови уровней тиреотропного гормона, глюкозы, щелочной фосфатазы, у-глутамилтрансферазы и креатинина, а также измерения потери белка с мочой.
У пациентов без АССЗ для выявления атеросклеротических поражений оправданно применение лишь неинвазивных методов диагностики, в числе которых рекомендации International FH (Familial Hypercholesterolemia) Foundation (Международный фонд семейной гиперхолесте-ринемии) называют компьютерную томографию сердца и ультрасонографию сонных артерий [23]. Выявленные при этом атеросклеротические стенозы >50% служат реклассификатором риска и соответствуют очень высокому сердечно-сосудистому риску. У пациентов с симптоматикой, подозрительной в отношении атеросклероти-ческого поражения того или иного сосудистого бассейна, применяют регламентированные соответствующими клиническими рекомендациями диагностические методы: стресс-тесты для выявления ишемии миокарда и ультразвуковые методы для оценки степени стенозирования периферических артерий [24].
Диагностика
За последние 30 лет были разработаны несколько наборов диагностических критериев для СГХС: MEDPED (Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths — "Проведите раннюю диагностику, чтобы предотвратить раннюю смерть"), критерии Simon Broome и DLCNC (Dutch Lipid Clinic Network Criteria — критерии сети
Семейная гиперхолестеринемия
Женщины
Мужчины
Возраст, годы Возраст, годы
0-14 15-24 25-34 35-44 45-54 >55 0-14 15-24 25-34 35-44 45-54 >55
5,5 5,5 5,5 5,5 5,5 5,5 5,5 5,5 5,5 5,5 5,5 5,5
5,4 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4 5,4
5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3
5,2 5,2 5,2 5,2 5,2 5,2 5,2 5,2 5,2 5,2 5,2 5,2
5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1
5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9
4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8
4,7 4,7 4,7 4,7 4,7 4,7 4,7 4,7 4,7 4,7 4,7 4,7
4,6 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6
4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5
4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4
4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3
4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2
4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1 4,1
4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9
3,8 3,8 3,8 3,8 3,8 3,8 3,8 3,8 3,8 3,8 3,8 3,8
3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7
3,6 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6
3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5
3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4
3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3
3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2
3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1
3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
□ Вероятная □ Неопределенная □ Маловероятная Пороговые значения уровня ХС ЛПНП (в ммоль/л) в плазме крови для диагностики СГХС у родственников индексного пациента первой степени родства в зависимости от пола и возраста.
голландских липидных клиник). Американские критерии MEDPED учитывают только уровень липидов и не включают клинические симптомы или генетические тесты [25]. Критерии Simon Broome, построенные на основе данных британского регистра и предназначенные для выявления индексных случаев (так называют
лицо, которому первому в семье с СГХС установили этот диагноз, близко понятию "пробанд"), включают уровень липидов, сухожильные ксантомы, семейный анамнез ГХС, преждевременное развитие атеро-склеротических заболеваний и выявление функционально значимых мутаций по результатам генетических тестов [26]. Диаг-
Рекомендации по ведению больных
Критерии DLCNC для установления диагноза ГеСГХС
Группа признаков Баллы
Семейный анамнез
Раннее развитие ИБС (<55 лет у мужчин и <60 лет у женщин) у родственника первой степени родства ИЛИ 1
Повышение уровня ХС ЛПНП 1
>95-го процентиля (для соответствующего возраста и пола в данной стране)
у родственника первой степени родства
Сухожильные ксантомы или липоидная 2
дуга роговицы (до 45 лет) у родственника первой степени родства ИЛИ
Дети до 18 лет с уровнем ХС ЛПНП 2
>95-го процентиля (для соответствующего возраста и пола в данной стране)
Клинический анамнез
Раннее развитие ИБС (<55 лет у мужчин и <60 лет у женщин) у пациента 2
Раннее развитие ишемического инсульта 1
или симптомного атеросклероза периферических артерий (<55 лет у мужчин и <60 лет у женщин) у пациента
Физикальное обследование
Сухожильные ксантомы 6
Липоидная дуга роговицы в возрасте до 45 лет 4
Уровень ХС ЛПНП, ммоль/л
>8,5 8
6,5-8,4 5
5,0-6,4 3
4,0-4,9 1
Результаты генетического анализа
Выявление функционально значимой мутации в генах рЛПНП, апоВ-100, РС8К9 8
ноз у родственников пациента устанавливают на основании уровней ХС ЛПНП с учетом их зависимости от возраста и пола (рисунок) [27]. Систему критериев DLCNC в Европе используют чаще других, она применяется и в России. Этот набор критериев построен на балльной оценке вероятности наличия СГХС в категориях "определенная" (>8 баллов), "вероятная"
(6—8 баллов), "возможная" (3—5 баллов), "маловероятная" (0—2 балла). Диагностические критерии включают уровень ХС ЛПНП, наличие сухожильных ксантом или липоидной дуги роговицы, ГХС и ранние АССЗ у родственников, а также результаты генетических тестов (таблица) [28]. Данную систему критериев следует использовать только для идентификации индексных случаев. При оценке диагностической значимости каждой из групп признаков следует выбирать максимальный балл в пределах группы при условии, если имеется более 1 признака, входящего в эту группу. Суммировать баллы в пределах группы нельзя. Так, при наличии и сухожильных ксантом, и липоидной дуги роговицы за данную группу признаков может быть начислено лишь 6 баллов, но не 10 баллов.
Лечение
Согласно рекомендациям рабочей группы ESC/EAS по диагностике и лечению дислипидемий (2019), целевой уровень ХС ЛПНП для больных СГХС, у которых нет АССЗ, сахарного диабета или больших факторов риска, составляет менее 1,8 ммоль/л, а для тех, у кого такие заболевания/факторы имеются, — <1,4 ммоль/л, для детей старше 10 лет — <3,5 ммоль/л [22]. Второе условие, которое должно быть выполнено наряду с первым, — уровень ХС ЛПНП следует снизить не менее чем на 50% от исходного. Медикаментозную терапию у взрослых с ГеСГХС начинают с момента постановки диагноза, у детей — с 8 лет. Пациента следует информировать, что лечение при ГеСГХС должно быть пожизненным.
Статины — препараты терапии первой линии в лечении ГеСГХС, причем следует применять максимальную рекомендованную либо максимальную переносимую дозу одного из современных статинов: ро-зувастатина — 40 мг/сут или аторвастати-на — 80 мг/сут. Именно применение ста-тинов позволило значительно улучшить прогноз при ГеСГХС, который вплоть до
Семейная гиперхолестеринемия
последнего десятилетия XX века оставался весьма серьезным. Статины реализуют свое действие в основном через интенсификацию процесса рецепторного поглощения ЛПНП гепатоцитами. Однако из-за функциональной неполноценности половины синтезируемых рЛПНП при ГеСГХС эффективность статинов при этом заболевании не так высока, как в его отсутствие: уровень ХС ЛПНП снижается примерно на 35-45% против 40-60% при полигенной ГХС [29]. Еще один механизм действия ста-тинов заключается в снижении скорости образования в печени ЛПОНП, являющихся предшественниками ЛПНП [30]. В подавляющем большинстве случаев монотерапия статинами не позволяет достичь целевых уровней ХС ЛПНП, поэтому резиду-альный сердечно-сосудистый риск у таких пациентов сохраняется. Так, у 821 больного ГеСГХС на фоне терапии максимальными терапевтическими (у 61%) либо максимальными переносимыми (у 29%) дозами статинов в сочетании с эзетимибом или без него средний уровень ХС ЛПНП составлял 3,6 ± 1,5 ммоль/л, причем уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л удалось достигнуть лишь у 61% пациентов, а <1,8 ммоль/л -у 19% [31]. Кроме того, ни статины, ни эзе-тимиб неспособны снижать уровень липо-протеина (а), который может вносить значительный вклад в величину резидуального риска [32].
В большинстве случаев для достижения целевых уровней ХС ЛПНП при ГеСГХС приходится использовать комбинацию статина с эзетимибом. Эзетимиб был первым нестатиновым гиполипидемическим препаратом с хорошей переносимостью в отличие от долгое время использовавшихся в дополнение к статинам секвестрантов желчных кислот и ниацина. Эзетимиб ин-гибирует всасывание ХС, поступающего в просвет кишечника с пищей или с желчью, что приводит к снижению доставки ХС к печени, в результате чего увеличивается экспрессия рЛПНП на поверхности гепатоцитов и происходит более активное
поглощение ЛПНП из крови. Назначенный дополнительно к статину при ГеСГХС эзетимиб позволяет снизить уровень ХС ЛПНП еще на 10-15% [33]. В исследовании PRECISE-ГVUS добавление эзетимиба к аторвастатину у больных ИБС позволило добиться более значительной регрессии атеросклеротических бляшек по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования [34]. В исследовании IMPROVE-IT назначение эзетимиба в дополнение к сим-вастатину привело к небольшому (на 6,4%) дополнительному снижению частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после недавно перенесенного острого коронарного синдрома [35]. Хотя данные о клинически значимых эффектах добавления эзетимиба к статину при ГеСГХС отсутствуют, существует соглашение экспертов о необходимости назначения комбинированной терапии статин + эзетимиб у большинства больных ГеСГХС с учетом хорошей переносимости такой комбинации [23, 36].
Ингибиторы РС8К9. PCSK9 - белковая молекула, синтезируемая преимущественно в печени, которая способна связываться с рЛПНП на поверхности клеток, в основном гепатоцитов, в результате чего рЛПНП в дальнейшем подвергается разрушению в лизосомах. Мутация гена РСБК9, приводящая к усилению функции этой молекулы, является молекулярно-генетической основой одного из вариантов ГеСГХС [37]. Наоборот, мутации, связанные с утратой функции PCSK9, приводят к снижению уровня ХС ЛПНП и, соответственно, к уменьшению риска ИБС [38]. Были разработаны два класса лекарств, приводящих к инактивации PCSK9 и, соответственно, к увеличению продолжительности функционирования рЛПНП. Во-первых, это препараты на основе моноклональных антител к PCSK9 - эволокумаб и алирокумаб. Связываясь с молекулой PCSK9, они препятствуют ее взаимодействию с находящимися на клеточной поверхности рЛПНП, в результате повышается "продолжительность
Рекомендации по ведению больных
жизни" рЛПНП и увеличивается их количество на наружной клеточной мембране. Во-вторых, это препарат инклисиран на основе малой интерферирующей РНК, взаимодействие которой с матричной РНК гена PCSK9 приводит к ее разрушению. В результате предотвращается трансляция матричной РНК на рибосомах в кодируемый ею белок [39]. Функционально это равнозначно снижению экспрессии соответствующего гена.
Препараты на основе антител к PCSK9 изучались в разнообразных выборках больных ГХС, в том числе у больных ГеСГХС, в двух крупных научных программах — PROFICIO и ODYSSEY. Терапия эволоку-мабом и алирокумабом позволила добиться у больных ГеСГХС, уже получающих терапию максимальными переносимыми дозами статинов и эзетимибом, дополнительного снижения ХС ЛПНП примерно на 60%. Это означает, что до 80% этих больных смогут достигать рекомендованных целевых при ГеСГХС уровней ХС ЛПНП [40]. Кроме того, новый класс препаратов продемонстрировал эффект, отсутствующий у статинов, — способность снижать концентрацию липопротеина (а).
В 2018 г. вышли обновленные рекомендации рабочей группы ESC/EAS по применению ингибиторов PCSK9 у пациентов с АССЗ и СГХС [36]. В соответствии с этим документом, у больных ГеСГХС, у которых нет АССЗ, следует рассматривать целесообразность назначения препарата из группы ингибиторов PCSK9 в случаях, когда эти больные находятся на терапии максимальными переносимыми дозами статина в сочетании с эзетимибом или без него, если уровень ХС ЛПНП удерживается >3,6 ммоль/л и имеется по крайней мере 1 фактор дополнительного риска из числа нижеперечисленных:
— сахарный диабет с поражением органов-мишеней (например, протеинурия) или с большими факторами риска (например, значительная артериальная гипертония);
— уровень липопротеина (а) >50 мг/дл;
— большие факторы риска: курение, значительная артериальная гипертония (артериальное давление >160/100 мм рт. ст.);
— позднее начало лечения ГеСГХС (в возрасте старше 40 лет);
— раннее развитие АССЗ (до 55 лет у мужчин и до 60 лет у женщин) у родственников первой степени родства;
— маркеры высокого риска по данным коронарной компьютерно-томографической ангиографии (глобальные маркеры: поражение ствола левой коронарной артерии, проксимального сегмента передней нисходящей артерии, трехсосудистое поражение; локальные маркеры: стеноз >50%, смешанные или некальцифицированные бляшки, что отражает более ранние нестабильные атеросклеротические поражения).
В тех случаях, когда ни одного из перечисленных факторов дополнительного риска нет, назначение ингибиторов PCSK9 при ГеСГХС на фоне комбинированной терапии статином и эзетимибом в отсутствие АССЗ следует рассматривать при уровне ХС ЛПНП >4,5 ммоль/л.
Более простой подход отражен в принятых в 2019 г. рекомендациях ESC/EAS, которые предписывают назначение ингибиторов PCSK9 больным СГХС, имеющим очень высокий сердечно-сосудистый риск, если целевые уровни ХС ЛПНП не достигаются на фоне терапии максимальной переносимой дозой статина в сочетании с эзетимибом (класс показаний I, уровень доказательности С) [22]. Кроме того, применение ингибиторов PCSK9 следует рассматривать у больных СГХС с непереносимостью статинов.
Аферез ЛПНП — метод физического удаления ЛПНП из крови, применяется для лечения тех пациентов, у которых фармакологический подход оказывается недостаточным для значимого снижения уровня ХС ЛПНП. Аферез позволяет значительно (на 50—70%) снизить концентрации как ХС ЛПНП, так и липопротеина (а), однако они возвращаются к исходным значениям к
Семейная гиперхолестеринемия
следующему сеансу афереза; сеансы обычно проводятся 2 раза в месяц [41]. Сочетание афереза ЛПНП и приема гиполипиде-мических препаратов позволяет снизить сердечно-сосудистый риск у наиболее тяжелой категории больных СГХС. До появления ингибиторов PCSK9 аферез ЛПНП был едва ли не безальтернативным методом лечения для тех больных ГеСГХС и тяжелой ГеСГХС, у которых не было ответа на лечение статинами или отмечалась плохая их переносимость. Из числа нежелательных явлений наиболее часто встречаются тошнота и артериальная гипотензия [41]. Как инвазивная процедура, аферез может негативно влиять на качество жизни и, кроме того, является очень дорогостоящим методом лечения. Так, по данным отечественных авторов, стоимость одной процедуры афереза ЛПНП в России может достигать 74 тыс. руб. за 1 сеанс, при том что необходимо выполнять 2 сеанса в месяц. Это значительно превышает стоимость терапии такими дорогостоящими препаратами, как ингибиторы PCSK9, внедрение которых в клиническую практику позволяет существенно снизить частоту применения афе-реза ЛПНП [42].
Клиническое наблюдение
Пациентка Г., 39 лет, инженер. Обратилась с жалобами на неприятные ощущения в области сердца без четкой связи с физической нагрузкой, а на также перебои в работе сердца, эпизоды учащенного сердцебиения. Семейный анамнез отягощен по ГХС - у матери высокий уровень ХС. Старается соблюдать гиполипидемическую диету. Не курит, алкоголь употребляет умеренно. Одна беременность и одни роды. Со слов пациентки, в 2016 г. уровень гормонов щитовидной железы в крови был в норме.
Биохимический анализ крови: общий ХС 10,66 ммоль/л, триглицериды 1,39 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,57 ммоль/л, ХС ЛПНП 8,32 ммоль/л. Максимальное повышение уровня общего ХС до 12 ммоль/л было за-
регистрировано в 2016 г. Систематически гиполипидемические препараты не принимала. У дочери 9 лет в крови общий ХС 13,36 ммоль/л, ХС ЛПНП 10,86 ммоль/л, ХС ЛПВП 2,0 ммоль/л.
Объективный осмотр: рост 170 см, масса тела 64 кг, индекс массы тела 22,1 кг/м2. При аускультации сердца патологических тонов и шумов не выявлено. Толщина ахилловых сухожилий примерно 1,5 см (не увеличена). Ксантом и ксантелазм не обнаружено. Ли-поидная дуга роговицы обоих глаз. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий: стеноз 20-25% в правой подключичной артерии; стеноз 25% в устье правой позвоночной артерии; стеноз 20-25% на границе средней и дистальной трети левой общей сонной артерии (ОСА) за счет гетерогенной атеросклеротической бляшки (АСБ) средней эхогенности; протяженный стеноз 20-25% в средней трети правой ОСА за счет гетерогенной АСБ; пролонгированный стеноз 25% в средней трети левой ОСА за счет гетерогенной АСБ; стеноз 20-25% на границе средней и дистальной трети правой ОСА. По данным холтеровского мониторирова-ния зафиксирован 1 эпизод бессимптомной косонисходящей депрессии сегмента ST в отведениях V амплитудой 0,1 мВ, возникшей на фоне синусового ритма с частотой сердечных сокращений 138 в 1 мин. По результатам эхокардиографии, имеются незначительные дегенеративные изменения аортального клапана, уплотнение стенок аорты.
Рекомендации:
1) диета со сниженным количеством насыщенных жиров и ХС;
2) регулярные физические тренировки (аэробные нагрузки не менее 300 мин в неделю);
3) в порядке дообследования определить в крови уровни липопротеина (а), С-реактивного белка, тиреотропного гормона; выполнить эхокардиографию, муль-тиспиральную компьютерную томографию коронарных артерий, тредмил-тест;
Рекомендации по ведению больных
4) начать лечение розувастатином (кре-стором) 20 мг/сут с увеличением до 40 мг/сут и при необходимости добавить эзетимиб 10 мг/сут до достижения уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л;
5) с целью оценки безопасности терапии через 2 мес определить в крови уровни трансаминаз и креатинфосфокиназы. Повторная консультация через 3—6 мес.
К 39 годам у пациентки фактически в отсутствие постоянной терапии статина-ми при уровне ХС 7—12 ммоль/л имеются фенотипические проявления ГеСГХС и атеросклероза: липоидная дуга роговицы, стенозы в бассейне сонных артерий, вероятен также гемодинамически значимый атеросклероз коронарных артерий (по данным суточного мониторирования электрокардиограммы). Целесообразно верифицировать ишемию миокарда при выполнении нагрузочного теста.
В соответствии с критериями DLCNC может быть установлен диагноз "определенная ГеСГХС": уровень ХС ЛПНП 8,32 ммоль/л (5 баллов), липоидная дуга роговицы (4 балла), уровень ХС ЛПНП выше 95-го процентиля для соответствующего возраста и пола у ребенка пробанда в возрасте до 18 лет (2 балла) — всего 11 баллов.
Если по результатам нагрузочного теста подтвердится ишемическая природа депрессии сегмента ST, выявленной при холтеровском мониторировании, и будет установлен диагноз ИБС, то добавится еще 2 балла (раннее развитие ИБС в возрасте до 60 лет у женщины). В рамках каскадного скрининга у дочери обнаружен высокий уровень ХС ЛПНП, который согласно приведенной выше таблице пороговых уровней ХС ЛПНП для родственников первой степени родства соответствует "вероятной СГХС". По результатам ДНК-диагностики (лаборатория Неа1Ш[т]Соёе, Испания) найдена мутация рЛПНП I типа (LDL-RNP_000518.1:p. Тгр577; NM_000527.4:c.1731G>A;
NC_000019.9:g.11227560G>A).
Из дополнительных тестов назначен анализ крови на липопротеин (а), повышение уровня которого у больных СГХС значительно утяжеляет прогноз, а для оценки морфологических и функциональных нарушений коронарного русла — проведение мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий и тредмил-теста. Пациентке назначена терапия крес-тором 40 мг/сут с последующим переходом на комбинированную терапию с эзетими-бом 10 мг/сут, что повысит вероятность достижения целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л либо <1,4 ммоль/л в случае, если диагноз ИБС будет подтвержден.
Приведенный пример иллюстрирует применение критериев DLCNC для выявления индексного случая ГеСГХС со сравнительно невысоким для этого заболевания уровнем ХС ЛПНП, когда в постановке диагноза в дополнение к биохимическому критерию помогают сбор семейного анамнеза и физикальное обследование. Уровень ХС ЛПНП выше пороговых значений у дочери женщины-пробанда, а также обнаружение у дочери мутации гена рЛПНП подтверждают генетический характер ГХС в семье.
При наличии финансовой возможности диагноз ГеСГХС рекомендуется подтвердить с помощью генетических тестов. Однако при маловероятной по критериям DLCNC ГеСГХС нет необходимости проводить генетическое тестирование у индексных пациентов. Генетическая диагностика особенно рекомендована в случаях, когда у пациента выявлен пограничный для ГеСГХС уровень ХС ЛПНП, поскольку диапазон концентраций ХС ЛПНП при ГеСГХС существенно перекрывается с таковым при ГХС другого происхождения, прежде всего полигенной. Кроме того, выполнение генетических тестов оправданно в контексте семейного скрининга для подтверждения факта наследования соответствующей мутации в случае, если она выявлена у пробанда. Патологические мутации в генах рЛПНП, апоВ-100 или PCSK9 об-
Семейная гиперхолестеринемия
наруживаются у 70—80% больных с "определенной ГеСГХС" и у 20—40% больных с менее явными фенотипическими проявлениями [43]. Отсутствие мутаций в этих генах не исключает диагноз ГеСГХС, особенно при ярко выраженном фенотипе. Кроме того, положительный результат генетического теста связан с прогнозом: независимо от уровня ХС ЛПНП у лиц, имеющих мутацию, риск развития атеросклероти-ческих заболеваний выше, чем в отсутствие мутаций, поскольку мутация подтверждает длительность экспозиции ГХС [44]. По этой же причине шкала SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation — систематическая оценка коронарного риска) неприменима для оценки риска у больных ГеСГХС — риск у них априори высокий либо очень высокий.
Заключение
Гетерозиготная семейная гиперхолесте-ринемия — одно из самых распространенных генетических заболеваний, в основе которого лежит мутация в 1 из 3 генов (рЛПНП, апоВ-100 либо PCSK9). Заболевание характеризуется значительным повышением уровня ХС ЛПНП и более ранним, чем в популяции, развитием АССЗ. В последние годы появились данные о значительно более высокой, чем считалось ранее, распространенности этого заболевания. В нашей стране, по самым предварительным оценкам, насчитывается от 700 тыс. до 1 млн. больных ГеСГХС; большинство не знают о своем заболевании и не получают адекватной гиполипидемической терапии.
Диагноз ГеСГХС устанавливают на основании данных семейного анамнеза (высокий уровень ХС ЛПНП или ранние АССЗ у родственников первой линии родства), повышения уровня ХС ЛПНП >5 ммоль/л, а также наличия клинических проявлений (сухожильные ксантомы, липоидная дуга роговицы, ранние АССЗ). Вышеописанные признаки объединены в системы диагнос-
тических критериев (MEDPED, DLCNC, критерии Simon Broom), которые в последние годы применяются в большинстве стран мира, включая Российскую Федерацию, для определения вероятности наличия ГеСГХС. Это позволяет во многих, хотя и не во всех случаях установить диагноз ГеСГХС без использования не всегда доступных генетических тестов.
В достатиновую эру коронарные события, как фатальные, так и нефатальные, к 60-летнему возрасту происходили у 50% мужчин и 30% женщин с ГеСГХС. В последнее время в связи с широким применением высокодозовой статинотерапии и появлением новых эффективных препаратов (эзе-тимиб, ингибиторы PСSK9, инклисиран) перспективы лечения таких больных значительно улучшились. Современные международные и российские рекомендации по лечению ГеСГХС предписывают раннее начало гиполипидемической терапии (у детей — с 8 лет) и ее пожизненное проведение с максимальным снижением уровня ХС ЛПНП, достижением и поддержанием целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л для больных без АССЗ и <1,4 ммоль/л для пациентов с клиническими проявлениями АССЗ. Эта стратегия предполагает использование аторвастатина в дозе 40—80 мг/сут и розувастатина в дозе 20—40 мг/сут, обычно в комбинации с эзетимибом и/или ингибиторами PCSK9.
Помимо медицинских аспектов, касающихся диагностики и лечения больных ГеСГХС, важное значение придается комплексной помощи (социальные и этические вопросы, реабилитация молодых пациентов, перенесших инфаркт миокарда, каскадный скрининг и генетические тесты в семье, в том числе у детей, компенсация страховыми компаниями затрат на пожизненную ги-полипидемическую терапию и т.д.).
Таким образом, ГеСГХС представляет собой важную медицинскую проблему в России и в мире. С учетом высокого сердечно-сосудистого риска у больных ГеСГХС представляется актуальным со-Лечебное дело 3.2019
Рекомендации по ведению больных
здание государственной программы каскадного/оппортунистического скрининга и оптимизации медикаментозного лечения этого контингента больных с серьезным прогнозом — по аналогии с программами, внедренными, например, в Чехии и Голландии. При этих условиях продолжитель-
ность и качество жизни больных ГеСГХС могут практически не отличаться от таковых в общей популяции.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Diagnosis and Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia V.K. Zafiraki, E.D. Kosmacheva, I.A. Luzakova, L.V. Shulzhenko, and A.V. Susekov
Heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) is the most common genetic disease that is characterized by the disorder of cell receptor absorption of low-density lipoprotein particles. Its clinical and social significance is determined by high risk of premature development of atherosclerotic cardiovascular disease. Modern lipid-lower-ing therapy significantly reduces the frequency of cardiovascular events and total mortality. As a result life duration of patients with HeFH can be the same as in common population. The review deals with key problems of diagnosis and treatment of HeFH.
Key words: heterozygous familial hypercholesterolemia, atherosclerotic cardiovascular disease, lipid-lowering therapy.
Современные направления регенеративной терапии в респираторной медицине Авторы О.Н. Титова, Н.А. Кузубова, Е.С. Лебедева
Сохранение защитной барьерной функции эпителия дыхательных путей — необходимое условие поддержания эффективной легочной функции в норме и после повреждающего воздействия, инициирующего воспалительную реакцию и развитие многих заболеваний легких. На материале публикаций последних лет рассматриваются идентифицированные субпопуляции собственных мультипотентных стволовых/прогениторных клеток трахео-бронхиального дерева и сигнальные системы, регулирующие их активацию, распространение и дифференцировку. Обсуждаются предлагаемые терапевтические подходы, направленные на активацию процесса репаративной регенерации трахеобронхиального эпителия, восстановление его структурно-функциональной целостности, предупреждение аномального необратимого ремоделирования легочной ткани. Приводятся результаты собственных исследований регенеративного и противовоспалительного эффекта применения препарата класса пептидных биорегуляторов на моделях хронической обструктивной болезни легких и блеомицининдуцированного легочного фиброза. Монография предназначена для пульмонологов, физиологов, патофизиологов, врачей-исследователей, интересующихся проблемами патофизиологии легких, разрабатывающих новые способы и средства профилактики и лечения заболеваний дыхательной системы.
Эту и другие книги издательства "Атмосфера" вы можете купить на сайтах http://atm-press.ru и https://www.ozon.ru/seller/8932/products/ или по телефону: (495) 730-63-51
«fctii вмк^ы.«.... ii^rH..-«¡"JJ*^
О.Н. Титом. H.A. КугуФом, Е С. flitajuu
СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ РЕГЕНЕРАТИВНОЙ
ТЕРАПИИ (1 РЕСПИРАТОРНОЙ МЕДИЦИНЕ
ф иг*
