CC BY
28Регрессия ксантоматоза у 12-летнего пациента с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии: клинический случай
А.В.Сусеков*1, А.А.Яфарова2, М.Ю.Щербакова3, А.Н.Мешков45
1ФГбОу ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1;
2ФГБОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2;
3ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов. 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; 4ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава России. 101990, Россия, Москва, Петроверигский пер., д. 10, стр. 3
5ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1
Повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в плазме крови - сильный и независимый фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза. У больных с редкой моногенной формой - гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии из-за отсутствия и дефекта ЛПНП-рецепторов уровень ХС ЛПНП в крови повышен в 3-4 раза. Гомозиготная форма наследственной гиперхолестеринемии сопровождается быстрым развитием и прогрессированием атеросклероза и без лечения приводит к смерти таких больных в I-II декаде жизни. Клинический диагноз этой редкой и тяжелой формы семейной гиперлипидемии можно поставить достаточно легко (отягощенный семейный анамнез по гиперхолестеринемии и раннему атеросклерозу у родителей, очень высокий уровень ХС ЛПНП и выраженный кожный и сухожильный ксантоматоз). Вместе с тем лечение таких больных представляет собой определенные сложности из-за необходимости длительного пожизненного снижения ХС ЛПНП максимальной комбинированной терапией статинами, ингибиторами абсорбции ХС, процедурами ЛПНП-афереза и (в США) препаратами новых генераций - ингибиторами PCSK9, лометапидом и мипомерсеном. В этой статье приводится описание клинического случая диагностики и лечения пациента Владимира И. (12 лет) с подтвержденным диагнозом гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии, с исходным уровнем ХС ЛПНП 19,9 ммоль/л, начальным атеросклерозом в сонных артериях и выраженным ксантоматозом. При ДНК-диагностике выявлены две мутации в гене ЛПНП-рецептора - C68F, C270X. Пациент находился под наблюдением липидологов, кардиологов и педиатров 3 года, в течение этого времени он получал возрастающие дозы розувастатина 20-40 мг/сут с присоединением к лечению эзетимиба 10 мг/сут и (с весны 2016 г.) - подкожных инъекций ингибитора PCSK9 эволокумаба 420 мг/мес. Эхокардиографическое исследование показало уплотнение створок аортального клапана с формированием начальных признаков стеноза аорты и регургитации аортального клапана 1-2-й степени. При ультразвуковой допплерографии сонных артерий были выявлены множественные стенозы общих наружных и внутренних сонных артерий справа и слева с максимальным стенозированием 45-50%. В течение 3 лет интенсивной терапии - монотерапии розувастатином 20-40 мг/сут и комбинации статина с эзетимибом было достигнуто снижение уровня ХС ЛПНП на 21-60% от исходных значений. Присоединение к медикаментозной терапии эволокумаба 420 мг/сут привело к дальнейшему небольшому снижению уровня ХС ЛПНП до значений 7,35-8,37 ммоль/л. Эта комбинированная терапия способствовала быстрой регрессии кожного ксантоматоза в области разгибательных поверхностей локтей и коленей за короткий срок (3-4 мес). В течение всего периода лечения мониторинг показателей аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, креатинфосфокиназы, креатинина, гемоглобина не показал отклонений от нормы, лечение переносилось хорошо. Пациент Владимир И. продолжает комбинированную терапию розувастатином 40 мг/сут, эзетимибом 10 мг/сут и эволокумабом 420 мг/мес. Вместе с тем, целесообразность дальнейшего лечения эвалокумабом (низкий эффект в дальнейшем снижении ХС-ЛНП) должна быть пересмотрена консилиумом Экспертов. Ключевые слова: семейная гомозиготная гиперхолестеринмия, диагностика, интенсивная липидснижающая терапия, статины, эзетимиб, ингибиторы PCSK9, эволокумаб, регрессия ксантоматоза. *asus99@mail.ru
Для цитирования: Сусеков А.В., Яфарова А.А., Щербакова М.Ю., Мешков А.Н. Регрессия ксантоматоза у 12-летнего пациента с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии: клинический случай. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2016; 3: 103-108.
Regression of xanthomatosis in a 12-year-old patient with homozygous familial form of hypercholesterolemia: a clinical case
A.V.Susekov*1, A.A.Yafarova2, M.Yu.Shcherbakova3, A.N.Meshkov45
1Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1;
2I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2;
3People's Friendship University of Russia. 117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaya, d. 6; 4State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation. 101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str. 3
5N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1
Elevated level of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in blood serum is a strong and independent risk factor of development and progression of atherosclerosis. Patients with rare monogenic form (homozygous familial hypercholesterolaemia (FH)) due to lack or dysfunction LDL receptors have 3-4 times elevation of LDL-C in plasma. Patients with homozygous FH are characterized by fast and severe progression of atherosclerosis and, without treatment, leads to death in 1-2 decade of life. Clinical diagnosis of this rare and severe form of FH may be put easy (positive family history of hypercholesterolaemia and early atherosclerosis in parents, very high level of LDL-C and advanced xanthomatosis of skin and tendons). At the same time, treatment of these patients is a challenge because of the necessity long-life reduction of LDL-C by means of maximal combined therapy with statins and cholresterol absorption inhibitor ezeti-mibe, LDL-apheresis and (in the USA) - new generation of lipid-lowering drugs -lometapid and mipomersen. In this paper we describe clinical case of diagnosis and treatment patient Vladimir I, 12 years old with confirmed diagnosis of homozygous familial hypercholesterolaemia, with baseline level of LDL-C of 19.9 mmol/l, initial atherosclerosis in carotid arterias and severe xanthomatosis. DNA test revealed two mutations in the gene of LDL receptor - C68F and C 270X. This patient was under the care of lipidologists, cardiologists and pediatricians over 3 years and underwent increasing doses of rosustatin 20-40 mg/ay, with ezetimibe 10 mg/day with addition of PCSK (inhibitor evolocumab 420 mg/months. Echocardiography investigation showed infiltration of
aortic valve with formation of initial signs of aortic stenosis and aortic valve regurgitation grade I-II. Duplex carotid ultrasound revealed multiply stenosis common right and left external and internal carotid arteries with maximal stenosis of 45-50%. Over 3 years of intensive therapy with rosuvastatin 20-40 mg/day and combination therapy with ezetimibe LDL-C level was reduced by 21-60% of intial levels. Addition to this pharmacotherapy evolocumab 420 mg/d lead to further small to 7.35-8.37 mmol/l. As result, combination therapy evoked a fast regression of skin xanthomata in the extensive areas of elbows and knees over a short period of time (3-4 months). Over that period of time monitoring of liver enzymes AST, ALT, CK, creatinine and hemoglobin did not reaveled any clinical significant changes. Patient Vladimir I., continues treatment with maximal lipid-lowering therapy. However, the necessity to continue treatment with evolocumab (no futher reduction in LDL-C) should be re-considered by Consilium of Experts.
Key words: familial homozygous hypercholesterolaemia, diagnostics, intensive lipid-lowering therapy, cstatins, ezetimibe, PCSK9 inhibitors, evolocumab, regression of xanthomata. *asus99@mail.ru
For citation: Susekov A.V., Yafarova A.A., Shcherbakova M.Yu., Meshkov A.N. Regression of xanthomatosis in a 12-year-old patient with homozygous familial form of hypercholesterolemia: a clinical case. Consilium Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2016; 3: 103-108.
Введение
Повышение уровня общего холестерина (ХС) в плазме крови за счет ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) - установленный фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза различных локализаций [1-3]. Наиболее ярким примером подтверждения этой гипотезы являются клинические примеры больных с гомозиготной и гетерозиготной формами семейной гиперхолестеринемии (СГХС) [4, 5]. В основе этого заболевания лежат генетические дефекты рецептора ЛПНП, сериновой пропротеин кон-вертазы субтилизин/кексинового типа (PCSK9), белка-адаптера протеина к ЛПНП-рецептору и аполипопро-теина (Апо) В 100 [4-6]. Эти нарушения приводят к раннему и злокачественному течению атеросклероза с момента рождения. Без лечения прогноз больных с гомо- и гетерозиготной СГХС хуже, чем у пациентов со СПИДом, причины смерти: ранние инфаркты, инсульты, надклапанные стенозы аорты. Постановка фе-нотипического диагноза у ребенка с гомозиготной СГХС, как правило, не вызывает сомнения и основывается на:
1) очень высоком уровне общего ХС плазмы крови (>13 ммоль/л);
2) выраженном сухожильном и кожном ксантома-тозе;
3) отягощенном семейном анамнезе по ГХС и преждевременному развитию ишемической болезни сердца у родителей [4].
По данным литературы, встречаемость гомозиготной СГХС - менее чем 1:1 млн в общей популяции, а гетерозиготной - 1:200-300 человек [7]. Лечебная стратегия у больных гомозиготной СГХС основана на пожизненном максимальном снижении уровня ХС ЛПНП (>50% от исходного уровня) и включает комбинированную терапию статинами, эзетимибом, ионно-об-менными смолами и препаратами новых классов (ло-митапид, мипомерсен, ингибиторы PSCK9), а также применением ЛПНП-афереза [4]. В научной литературе есть сообщения о хорошей эффективности и переносимости лечения эволокумабом больных гомозиготной гиперлипидемией - ГЛП (исследование TESLA part B) [9], а также накапливается международный опыт лечения таких больных препаратом ломитапид (регистр LOWER) [10]. В этом году появилась обновленная информация по длительному опыту (2 года) лечения больных с гомозиготной формой семейной ГЛП препаратом мипомерсен [11].
В этой статье приводится клинический случай - пациент с генетическим и фенотипическим диагнозом гомозиготной СГХС, результаты диагностики и лечения этого больного за последние 3 года, а также перспективы лечения таких больных в соответствии с международными рекомендациями и опытом работы ведущих зарубежных липидных клиник. Предварительные результаты лечения этого пациента уже обсуждались в отечественной литературе [8].
Данные исходного клинического обследования пациента Владимира И. (9 лет, 2013 г.)
Жалобы. С 6-летнего возраста ребенка беспокоят периодические боли в правом подреберье, которые возникают после еды, проходят самостоятельно. Также
предъявляет жалобы на повышенную утомляемость при физической нагрузке.
Анамнез заболевания. Ребенок от 2-й беременности, 2-х родов. При рождении - нормальная масса тела, находился на искусственном вскармливании. В 2008 г. при осмотре хирургом была обнаружена ксантома оранжевого цвета в области левого коленного сустава, удалена в 2009 г. (см. рисунок). В 2010 г. появление дополнительных ксантом в области коленных и локтевых суставов. В 2011 г. высокий уровень ХС плазмы крови - больше 20 ммоль/л. В июне 2012 г. после консультации генетика был поставлен диагноз наследственного нарушения липидного обмена - ги-перлипопротеинемия IIa типа. В январе 2013 г. пациент получал лечение в НИИ педиатрии и детской хирургии, откуда был направлен на консилиум в Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова. По
Регрессия ксантоматоза у больного Владимира И. (апрель 2016 г.): а - исходно, январь 2013 г.; б - на лечении, май 2016 г.; в - исходно, январь 2013 года; г - на лечении, май 2016 г.
результатам лабораторных анализов, данных инструментальных тестов и результатов консилиума пациенту был поставлен диагноз: СГХС, гомозиготная форма, множественный ксантоматоз, атеросклероз сонных, бедренных артерий, аорты и аортального клапана.
Семейный анамнез по ГХС отягощен. У отца сахарный диабет типа 1, однако уровень общего ХС (апрель 2013 г.) в норме. Родная сестра пациента И., 22 года, здорова, уровень ХС - 3 ммоль/л, у бабушки со стороны матери - гипертоническая болезнь, ГХС с уровнем общего ХС 11 ммоль/л (2003 г.), тем не менее, с ее слов, уровень ХС в 2005 г. был в норме. У прадедушки со стороны мамы - сахарный диабет, ксантома-тоз волосистой части головы.
Объективный осмотр (2013 г.). Рост 124 см, масса тела 25 кг в одежде. При осмотре: множественный ксантоматоз в области разгибательных поверхностей коленных, локтевых суставов и в области ягодиц (см. рисунок). Липоидная дуга роговицы обоих глаз. Утолщение ахилловых сухожилий обеих ног до 2 см. При аускультации выявлен систолический шум в области проекции аортального клапана, восходящего отдела аорты, шум проводится в сонные артерии с обеих сторон. Артериальное давление -120/84 мм рт. ст.
Данные лабораторных анализов (исходно, без терапии)
В анализе крови от 25.01.2013: креатинин 44,4 мкмоль/л; ХС 20,84 ммоль/л; триглицериды (ТГ) 0,89 ммоль/л; ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) 0,94 ммоль/л; ХС ЛПНП 19,9 ммоль/л; аланин-аминотрансфераза (АЛТ) 13 Ед/л; аспартата-минотрансфераза (АСТ) 24 Ед/л; щелочная фосфа-таза (ЩФ) 587 Ед/л; креатинфосфокиназа (КФК) 102 Ед/л; g-глутамилтрансфераза 16 Ед/л; АпоА-1 86 мк/дл; АпоВ>300 мг/дл; липопротеинлипаза менее 4,0 Ед/л; липопротеин (а) - ЛП(а) 4,4 мг/дл.
В анализе крови от 14.11.2013 (розувастатин 20 мг/сут): креатинин 42,3 мкмоль/л, ХС 17,38 ммоль/л, ТГ 1,12 ммоль/л, ЛПВП 1,03 ммоль/л, ХС ЛПНП 15,8 ммоль/л, АЛТ 18 Е/л, АСТ 28 Ед/л, креатинкиназа 106 Ед/л, АпоА-1 114 мг/дл, АпоВ 276 мг/дл, клиренс креатинина 178.
Весной 2013 г. у пациента был взят анализ крови для проведения ДНК-диагностики в лаборатории молекулярной генетики ГНИЦ профилактической медицины (заведующий лабораторией кандидат медицинских наук А.Н.Мешков). У пациента проводилось секвениро-вание всей кодирующей последовательности генома (экзом). Секвенирование экзома проводилось с помощью метода циклического лигазного секвенирования по технологии SOLiD™ (Applied Biosystems) на секвена-торе SOLID 5500 xl с предварительным выделением фрагментов ДНК, содержащих экзомы, из генома пациента с помощью TargetSeq™ Exome Enrichment Kit (Applied Biosystems). Биоинформационный анализ проводился с помощью программы LifeScope (Applied Biosystems). В анализ были включены гены LDLR, APOB, PCSK9, мутации которых ответственны за развитие аутосомно-доминантной СГХС, гены LDLRAP1 и CYP7A1, мутации которых ответственны за развитие аутосомно-рецессивной СГХС, и гены ABCG5 и ABCG8, мутации которых приводят к развитию р-ситостероле-мии. Мутаций, ответственных за развитие ГХС, в генах ABCG5, ABCG8, CYP7A1, LDLRAP1, PCSK9 и APOB не выявлено. Выявлены две мутации в гене ЛПНП-рецептора (LDLR) - C68F и C270X. Мутация C270X была описана другими исследователями у больных СГХС, в том числе и в Российской Федерации. Наличие этой мутации приводит к прерыванию трансляции ЛПНП-рецеп-тора. Мутация C68F приводит к замене аминокислоты Cys на Phe и ранее не была описана у больных СГХС, однако ранее описана замена аминокислоты Cys в положении 68 на стоп-кодон, что косвенно подтверждает патогенность данной мутации.
Данные инструментальных тестов (2013 г.)
Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий от 25.01.2013 (профессор Т.В.Балахонова): множественные стенозы общих наружных и внутренних сонных артерий справа и слева с максимальным стенози-рованием 45-50% в проксимальной трети и бифуркации правой общей сонной артерии. Стеноз 35% в устье правой позвоночной артерии.
Эхокардиограмма от 25.01.2013 (профессор М.А.Саидова): уплотнение стенок аорты, створок аортального клапана с формированием начальных признаков стеноза устья аорты и регургитации аортального клапана 1-2-й степени. Полости сердца не расширены, стенки не утолщены. Сократительная функция левого желудочка удовлетворительная. Клапанный аппарат ин-тактен. Признаков легочной гипертензии нет. Данных за врожденный порок сердца не получено.
Тредмил-тест (май 2013 г.): на фоне выполненной субмаксимальной нагрузки ишемических изменений не зарегистрировано. Проба отрицательная. Толерантность к физической нагрузке средняя (7,7 METS). С учетом данных анамнеза, объективного осмотра, результатов лабораторных анализов и результатов инструментальных тестов у больного Владимира И. - СГХС 11а типа, гомозиготная форма.
Лечение. Больному были даны рекомендации по соблюдению строгой гиполипидемической диеты, дозированным физическим нагрузкам, назначена агрессивная липидснижающая терапия по жизненным показаниям. При лечении больного Владимира И. была использована стандартная для таких случаев терапевтическая тактика - гиполипидемическая терапия возрастающими дозами розувастатина (20 40 мг /сут). К маю 2013 г. на дозировке розувастатина 20 мг/сут удалось снизить уровень общего ХС с 20 до 13,7 ммоль/л, ХС ЛПНП - с 14 до 12,34 ммоль/л. Активность ферментов печени и КФК на фоне монотерапии розувастати-ном была в пределах нормы. В мае 2013 г. на втором консилиуме пациенту к лечению было решено добавить эзетимиб 10 мг/сут. Вместе с тем фактически пациент начал принимать комбинированную терапию: розувастатин 40 мг/сут + эзетимиб с осени 2015 г.
При инструментальных тестах в НИКИ педиатрии был выявлен атеросклероз сонных артерий, аорты, аортального клапана. В этой связи больному показана агрессивная липидснижающая терапия с максимальным снижением (>50%) уровня ХС ЛПНП по жизненным показаниям (монотерапия статинами в высоких дозах или комбинация статинов с ингибитором абсорбции ХС эзети-мибом и длительный курс ЛПНП-афереза). В плане дальнейшей тактики лечения при неэффективности указанной терапии возможно присоединение инъекций моно-клональных антител против проконвертазы PCSK9 (AMG 145, Amgen). Первая инъекция эволокумаба 420 мг/мес была выполнена в НИКИ педиатрии г. Москвы 31 марта 2016 г. Эволокумаб был предоставлен безвозмездно фармацевтической компанией Amgen (США). Переносимость препарата была хорошей, побочных реакций не отмечалось. Результаты долговременного лечения ингибитором PSCK9 эволокумабом пациента Владимира И. будут представлены в отдельной публикации.
Результаты лечения и текущий статус пациента (лето 2016 г.)
С ноября 2013 г. пациент принимал монотерапию розувастатином 40 мг/сут, которую переносил хорошо. С января 2016 г. у больного были жалобы в правой подвздошной области, исследование активности печеночных ферментов не проводилось, доза розува-статина временно была снижена до 20 мг/сут, и в связи с повышением артериального давления до 140 и 90 мм рт. ст. в лечение был добавлен эналаприл 5 мг/сут. При госпитализации в отделение кардиологии в НИКИ педиатрии было установлено, что у пациента имеются уплотнение корня аорты, краевое уплотнение створок аортального клапана, надклапанный стеноз аорты и по
данным ультразвукового исследования - атеросклеро-тическая бляшка в общей сонной артерии справа, а также аневризма межпредсердной перегородки. По данным консилиума, с учетом сохраняющегося повышения уровня ХС, нормальных показателей печеночных трансаминаз и КФК, было принято решение о повторном увеличении дозы розувастатина до 40 мг/сут с добавлением в терапию эзетимиба 10 мг/сут. К весне 2016 г. (март-апрель), со слов родственников пациента, было отмечено начало отчетливой регрессии кожного ксантоматоза. На фоне максимальной липидснижаю-щей терапии с добавлением ингибитора РСБК9 по данным серии анализов крови (март - июль 2016 г.) отмечается весьма умеренный аддитивный липидснижаю-щий эффект (уровень ХС ЛПНП 7,35-8,37). Вместе с тем, с учетом исходных значений липидов, многокомпонентная липидснижающая терапия привела к относительному снижению уровня ХС ЛПНП на 60%.
Дискуссия
Гомозиготная форма СГХС является прогностически наиболее злокачественной формой наследственной дислипидемии (очень высокого уровня ХС и высочайшего риска сердечно-сосудистых осложнений) [4, 7, 10, 13]. Исторически СГХС была описана как ауто-сомно-доминантное жизнеугрожающее заболевание, в основе которого лежит мутация гена ЛПНП-рецеп-тора, ведущее к гипокатаболизму ЛПНП и развитию преждевременного атеросклероза [14-16]. Первоначально считалось, что частота этого заболевания 1:1 млн в большинстве популяций, однако последние данные говорят о том, что это тяжелое заболевание встречается намного чаще (1:160 тыс.) [15]. В патогенезе развития осложнений при семейной гомозиготной ГЛП играет роль не только и не столько сниженный катаболизм ЛПНП, но и гиперсекреция АпоВ-100, гипокатаболизм ремнантных частиц, а также образование дисфункциональных ЛПВП [16]. Прогноз у этой тяжелой категории больных определяется своевременной диагностикой и, соответственно, интенсивной ли-пидснижающей терапией с раннего детского возраста. Среди специалистов считается общепризнанным, что основной риск ранней смерти у таких пациентов связан не с коронарным атеросклерозом, а с быстрым прогрессированием аортального стеноза и надклапан-ного поражения аорты [13].
Диагноз гомозиготной формы СГХС можно поставить достаточно легко с учетом очень высокого уровня
ХС ЛПНП (больше 10-13 ммоль/л) и ярких патогномо-ничных клинических признаков (массивный эруптивный ксантоматоз). Кроме того, как правило, у таких пациентов родители уже имеют клинические и лабораторные признаки гетерозиготной СГХС. Согласно международным критериям [4, 5], диагноз гомозиготной формы семейной ГЛП пациенту Владимиру И. мог быть поставлен без ДНК-диагностики, в соответствии с наличием массивного кожного ксантоматоза в возрасте до 10 лет и очень высокого уровня ХС ЛПНП до лечения (19,9 ммоль/л). В научной литературе существует по крайней мере 13 видов диагностических критериев для гомозиготной формы семейной ГЛП, однако общее в них - наличие кожного и сухожильного ксантоматоза в раннем возрасте, очень высокого уровня общего ХС и ХС ЛПНП без лечения (более 15 и 13 ммоль/л соответственно) и отягощенного семейного анамнеза [17]. При обследовании в январе 2013 г. помимо этих данных было обнаружено наличие атеросклероза в аорте, аортальном клапане и сонных артериях, что подтверждает диагноз тяжелой ГХС у этого больного. Проведенная несколько позднее ДНК-диагностика выявила наличие двух патогенных мутаций в гене ЛПНП-рецептора, что подтвердило фенотипиче-ский диагноз гомозиготной формы СГХС. Истинная (классическая) гомозиготная форма ГХС бывает при наличии одной и той же мутации в двух аллелях гена ЛПНП-рецептора, однако помимо классической гомозиготной формы семейной ГЛП в классификации этого заболевания описывают «двойную гетерозиготную форму» и «комбинированную гетерозиготную» форму соответственно [4, 5, 13]. В первом случае у пациента в двух генах (например, ЛПНП-рецептора и АпоВ-100), во втором - разные мутации в каждом ал-леле гена ЛПНП-рецептора. С учетом того, что у родной сестры пациента и его родного отца уровень ХС нормальный, сложно говорить о конкретной генетической природе гомозиготной ГХС у этого пациента.
Естественное течение атеросклероза у пациента Владимира И. протекало до начала лечения в январе 2013 г. К этому времени помимо массивного кожного и сухожильного ксантоматоза в сонных артериях сформировались стенозы с максимальным стенозированием до 50% и начал формироваться аортальный стеноз. У больного с типичной семейной ГЛП начальные проявления атеросклероза начинают формироваться еще в утробе матери [17]. Прогрессированию заболевания часто способствует повышение уровня ЛП(а), уровень которого,
Данные лабораторных тестов 2013-2016 гг.
Показатель 25.01.2013 14.11.2013 21.04.2014* 28.01.2015 29.03.2016 30.03.2016 04.04.2016 31.05.2016
Лечение
ХС, ммоль/л 20,84 17,38 12,9 14,46 11,4 10,4 9,7 10,6
ЛПНП, ммоль/л 19,9 15,8 - - 8,07 7,95 8,37 8,35
А% от исходного ЛПНП -21% - - -59,5% -60,5% -58% -58%
ЛПВП, ммоль/л 0,94 1,03 - - 1,70 1,73 1,27 1,73
ТГ, ммоль/л 0,89 1,12 - - 0,5 0,69 0,68 0,44
АЛТ, Ед/л 13 18 58 - 21 - 21 18
АСТ, Ед/л 24 28 139 - 27 - 27 31
Креатинин, мкмоль/л 44,4 42,3 - 56 - 53
ЛДГ, Ед/л 648 475 - 534
КФК, Ед/л 102 106 - - 126 - 127 242
ЩФ, Ед/л 587 - 650 - 718 - - -
СРБ, мг/л - 20 44,0 24,0 1 1
Текущая терапия
Розувастатин, мг/сут 20 20 20 20-40 40 40 40 40
Эзетимиб, мг/сут - - - - 10 10 10 10
Эволокумаб подкожно, мг/мес - - - - 420 420 420
Примечание. СРБ - С-реактивный белок, ЛДГ - лактатдегидрогеназа; *ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница».
к счастью, у нашего пациента был нормальным. В научной литературе есть описание смерти мальчика с семейной гомозиготной ГЛП от инфаркта миокарда в 4 года по причине полной окклюзии коронарной артерии [18]. Во всех международных рекомендациях и консенсусах по СГХС говорится о необходимости срочной интенсивной и пожизненной терапии, нацеленной на максимальное снижение уровня ХС ЛПНП у таких больных [2, 4, 5, 7, 10, 12, 13, 17-21]. В комбинированной терапии больных с гомозиготной формой семейной ГЛП применяют высокие дозы статинов, комбинацию ста-тинов с ингибитором абсорбции ХС в кишечнике (эзе-тимиб), а ингибиторы PSCK9 (эволокумаб) в дополнение к терапии статины + эзетимиб.
После постановки диагноза были назначены начальные дозы розувастатина с рекомендациями к повышению дозы статина до максимальной (40 мг/сут) и переходом на комбинированную липидснижающую терапию (эзетимиб 10 мг/сут и ингибитор PSCK9 алироку-маб 420 мг/мес). К концу мая 2016 г. максимальная ли-пидснижающая терапия позволила создать и поддерживать уровень ХС ЛПНП на 58% ниже исходных значений. Присоединение к терапии эволокумаба имело целью максимально усилить катаболизм ХС ЛПНП, полученный на фоне комбинации розува-статина 40 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут (-61%), однако существенного эффекта в дальнейшем снижении ХС ЛПНП получено не было. Вполне возможно, что имеющийся ресурс по экспрессии ЛПНП-рецепторов и снижению ХС ЛПНП был уже получен на комбинации статина и ингибитора абсорбции ХС, однако окончательные выводы пока делать преждевременно, по крайней мере до получения результатов полугодового лечения. Следует отметить, что начало терапии эволокумабом сопровождалось усилением регрессии кожного и сухожильного ксантоматоза, несмотря на то что лабораторные показатели уровня ХС ЛПНП менялись незначительно (см. таблицу). В июне 2016 г. по результатам лечения этого больного в рамках конгресса Международного общества атеросклероза был проведен заочный консилиум с профессорами J.Watts и A.Wiegman. Было высказано коллективное мнение, что присоединение к терапии ингибитора PSCK9 (эво-локумаба), к сожалению, дало минимальный аддитивный липидснижающий эффект. В многоцентровом плацебо-контролированном двойном слепом рандомизированном исследовании TESLA Part B у 33 пациентов с гомозиготной формой семейной ГЛП в возрасте 13-57 лет, средним исходным уровнем ХС ЛПНП 9 ммоль/л добавление эволокумаба 420 мг/мес к максимальной терапии статинами и эзетимибом (без ЛПНП-афереза) привело к дальнейшему достоверному снижению ХС ЛПНП на 23,1% (p<0,0001) [21]. Авторы провели анализ гиполипидемического ответа на эво-локумаб в зависимости от типа мутаций. У 20 больных гомозиготной ГЛП, которые имели рецептор-дефективные мутации в обоих аллелях (т.е. имевшие резиду-альную активность ЛПНП-рецепторов), дальнейшее снижение уровня ХС ЛПНП было достоверным и составило 29,6%. У одного пациента с аутосомно-рецес-сивной гомозиготной ГЛП и второго больного с рецептор-негативной мутацией в обоих аллелях ЛПНП-рецептора ответа на терапию эволокумабом получено не было, более того, уровень ХС ЛПНП слегка повысился на 3-10% [21]. Таким образом, принимая решение о назначении ингибиторов PSCK 9 больным гомозиготной ГЛП, важно учитывать характер мутации ЛПНП-рецептора. Лечение эволокумабом в исследовании TESLA part B переносилось хорошо, в основной группе больных не было отмечено серьезных нежелательных явлений, отмены препарата, а также случаев образования антител против эволокумаба [21]. Текущее многоцентровое открытое 5-летнее исследование TAUSSIG будет посвящено оценке долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности эво-локумаба в снижении уровня ХС ЛПНП у пациентов с тяжелой СГХС. В него будут включены примерно
300 пациентов возрасте 12-80 лет с гомозиготной или тяжелой гетерозиготной СГХС из 45 исследовательских центров Северной Америки, Японии, Европы, Южной Африки, Южной Америки, Азии и Ливана. Результаты лечения больного Владимира И. были неоднократно доложены на международных симпозиумах (WCCL 2012, IAS Congress 2016). В ходе обсуждений были высказаны мнения (G.Watts, A.Wiegman), что дальнейшая стратегия лечения этого больного может включить такие классы препаратов, как фибраты и ионно-обменные смолы. В первом случае (фибраты) этот класс лекарств позволит ингибировать секрецию липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и уменьшить конечный субстрат гидролиза ЛПОНП-пул ЛПОНП. Во втором случае присоединение к терапии ионно-обменных смол может привести к дальнейшему уменьшению пула экзогенного ХС и, соответственно, небольшому дальнейшему снижению уровня ЛПНП. Как известно, по механизму действия ингибиторы кишечной абсорбции ХС и ионно-обменные смолы имеют разные точки приложения и нередко используются в качестве комбинированной терапии больных с тяжелыми формами СГХС [13].
К весне - началу лета 2016 г. больной Владимир И. получал максимальную липидснижающую терапию и у него была зарегистрирована регрессия кожного и сухожильного ксантоматоза. Тактически добавление ингибитора PSCK9 привело к усилению и ускорению регрессии ксантоматоза, хотя и не сопровождалась дальнейшим снижением уровня ХС ЛПНП. Своевременная диагностика таких редких случаев моногенных дисли-пидемий, как гомозиготная ГХС, и адекватное лечение этого тяжелого заболевания позволят в значительной мере улучшить качество жизни и прогноз у этих больных. Дальнейшая тактика ведения пациента Владимира И., включая целесообразность дальнейшего лечения ингибитором PCSK9 эволокумабом, должна решаться по итогам консилиума специалистов-липидо-логов, педиатров и кардиологов. Как указывалось выше, вполне возможно присоединение к терапии фибратов, ионно-обменных смол, которые позволят добиться дальнейшего снижения уровня ХС ЛПНП плазмы уже за счет ремнантных частиц и экзогенного пула холестерина. В этом году в Университете Пенсильвании (США) начато лечение 12 больных с гомозиготной ГЛП с использованием аденоассоциирова-ного вируса к ЛПНП-рецептору последнего поколения - AVV8-LLR, clinicaltrials.gov NCT02651675 (M.Cuchel, NLA Scientific Sessions). В случае успеха этот проект в самом ближайшем будущем позволит оценить перспективы генной терапии в излечении этого тяжелого наследственного заболевания, которое до недавнего времени считалось фатальным.
Благодарность: ЗГЛугиновой, ТВБалахоновой, МАСаидовой, ВВКухарчуку, ВНТитову, ТИКоткиной (ФГБУ РКНПК Минздрава России, Москва), ВМ.Соловьеву, МАДубовенко, ИВЛеонтьевой, ИММиклашевич (НИКИ ФГБОУ ВО РНИМУ им. НИПирогова, Москва) за большую помощь в дигностике и лечении пациента Владимира И.
Литература/References
1. Multiple Risk Factor Intervention Trial Group. "The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). A national study of primary prevention of coronary heart disease. J Am Med Assoc 1976; 235 (8): 825-7.
2. Catapano A, Reiner Z, De Backer G et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011; 217 (1): 3-46.
3. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 6 (25 Pt. B): 2889-934. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.11.002. Epub 2013 Nov 12.
4. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HM et al. Homozygous familial hypercholesterolemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hyperchole-
sterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. DOI:10.1093/eur-heartj/ehu27
5. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J. DOI:10.1093/eurheartj/ehv157
6. Rader D, Cohen J, Hobbs H. Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pa-thogenesis and treatment. J Clin Invest 2003; 112 (11): 1795-803.
7. Santos R, Gidding S, Hegele R et al. Defining severe familial hypercholesterolaemia and the implications for clinical management: a consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel. Lancet Diabetes-Endocrinol 2016 Published Online May 27, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)30041-9
8. Консилиум у 9-летнего мальчика с уровнем холестерина 20 ммоль/л: от постановки диагноза к эффективному лечению. Мед. совет. 2014; 12: 106-10. / Konsilium u 9-letnego mal'chika s urovnem kholesterina 20 mmol'/l: ot postanovki diagnoza k effektivnomu lecheniiu. Med. sovet. 2014; 12: 106-10. [in Russian]
9. Raal FJ, Honarpour N, Blom DJ et al, for TESLA Investigators. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385 (9965): 34150. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61374-X.
10. Blom DJ, Fayad ZA, Kastelein JJ et al; LOWER investigators. LOWER, a registry of lomi-tapide-treated patients with homozygous familial hypercholesterolemia: Rationale and design. J Clin Lipidol 2016; 10 (2): 273-82. DOI: 10.1016/j.jacl.2015.11.011.
11. Santos RD, Duell PB, East C et al. Long-term efficacy and safety of mipomersen in patients with familial hypercholesterolaemia: 2-year interim results of an open-label extension. Eur Heart J 2015; 36 (9): 566-75. DOI: 10.1093/eurheartj/eht549.
12. Stefanutti C, Thomson GR. Lipoprotein Apheresis in the Management of Familial Hypercholesterolaemia: Historical Perspective and Recent Advances. Curr Athe-roscler Rep 2015; 17: 465. DOI: 10.1007/s11883-014-0465-6.
13. Baum SJ, Sijbrands EJG, Mata P, Watts GF. The doctor's dilemma: Challenges in the diagnosis and care of homozygous familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2014; 8: 542-9.
14. Goldstein JL, Brown MS. Familial hypercholesterolemia: identification of a defect in the regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity associated with overproduction of cholesterol. Proc Natl Acad Sci USA. 1973; 70: 2804-8.
15. Brown MS, Goldstein JL. Familial hypercholesterolemia: defective binding of lipoproteins to cultured fibroblasts associated with impaired regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity. Proc Natl Acad Sci USA. 1974; 71: 788-92.
16. Soutar AK, Naoumova RP. Mechanisms of Disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007; 4: 214-25.
17. Sjouke B, Kusters DM, Kindt I et al. Homozygous autosomal dominant hyperchole-sterolaemia in the Netherlands: prevalence, genotype-phenotype relationship, and clinical outcome. Eur Heart J 2014.
18. Ooi EMM, Barrett PHR, Watts GF. The extended abnormalities in lipoprotein metabolism in familial hypercholesterolemia: Developing a new framework for future therapies. Int J Cardiol 2013; 168: 1811-8.
19. Raal FJ, Santos RD. Homozygous familial hypercholesterolemia: Current perspectives on diagnosis and treatment. Atherosclerosis 2012; 223: 262-8.
20. Widhalm K, Binder CB, Kreissl A et al. Sudden death in a 4-year-old boy: a near-complete occlusion of the coronary artery caused by an aggressive low-density li-poprotein receptor mutation (W556R) in homozygous familial hypercholesterolemia. J Pediatr 2011; 158: 167.
21. Raal FJ, Honarpour N, Blom DJ et al; TESLA Investigators Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385 (9965): 341-50. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61374-X.
Сведения об авторах
Сусеков Андрей Владимирович - д-р мед. наук, проф. каф. клин. фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАПО. E-mail: asus99@mail.ru Яфарова Адель Айратовна - студентка 5-го курса ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Щербакова Марина Юрьевна - д-р мед. наук, проф. каф. детской кардиологии ФПК МР ФГОАУ ВО РУДН
Мешков Алексей Николаевич - канд. мед. наук, рук. лаб. молекулярной генетики ФГБУ ГНИЦ ПМ, доц. каф. молекулярной и клеточной генетики ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова
