CC BY
34Review article
New regulation for clinical trials in the European Union:
review and discussion
Bakhyt Sarymsakova 1, Gaukhar Kuanova 2
1 Chairman of the Central Bioethics Committee of the Ministry of Health of the Republic of Kazakhstan, Chief Expert of the Department of Development of Medical Science and Ethics, Center for Education and Science Development, Republican Center for Health Development, Nur-Sultan, Kazakhstan 2Head of the Department of Examination of Clinical Research Materials of the National Center for Expertise of Medicines, Medical Devices and Medical Equipment of the Ministry of Health of the Republic of Kazakhstan, NurSultan, Kazakhstan
Abstract
The review presents new regulatory requirements in European Union (EU) for clinical trials of drugs, approved in 2014. The new regulation is aimed at simplifying the existing rules, speeding up the procedure for applying for new clinical trials, providing greater transparency in general and harmonizing the process of conducting clinical trials in all EU Member States. The new regulation will be introduced in 2020 after the creation of the EU portal and the EU database for clinical trials and will guarantee the identity of the rules for conducting clinical trials throughout the EU. Clinical trials conducted outside the EU, but indicated in the application for conducting a clinical trial in the EU, will have to comply with regulatory requirements that are at least equivalent to those used in the EU. In this regard, taking into account the involvement of Kazakhstan in multicenter international clinical trials, it would be advisable to take into account the experience of new regulation of clinical trials in the European Union, as outlined in this review.
Keywords: clinical trials, regulation, regulatory requirements, European Union.
Еуропапык одакта кпиникапык сынактарды етмзудщ жаца талаптары: шолу жэне
тапкыпау
Сарымса^ова Б.Е.1, Куанова Г.Е.2 1 Казацстан Республикасы Денсаулыц сацтау министрл/'г/'н/'н биоэтика жвнiндегi орталыц комиссиясынын тврайымы, Бш/'м жэне гылымды дамыту орталыгынын медициналыц гылым мен этиканы дамыту бвлiмiнiн бас сарапшысы, Денсаулыц сацтауды дамыту республикалыц орталыгы, Нур-Султан,
Казацстан
2 Казацстан Республикасы Денсаулыц сацтау министрлiгi Дэрт/'к заттарды жэне медициналыц мацсаттагы буйымдарды сараптау улттыц орталыгынын клиникалыц зерттеулерд/'н материалдарын
сараптау бвлiмiнiн басшысы, Нур-Султан, Казацстан
Тушндеме
Бул шолуда Еуразиялыц одакта (ЕО) дэр/'л/'к заттарды клиникалыц сынацтан втк/'зу туралы 2014 жылы бек/'ттген жаца реттеуш/' талаптар талцыланган. Жана регламент ЕО-ца мYше барлыц елдерде жYргiзiлетiн клиникалыц зерттеулердi жYзеге асыруда ашыцтыцты цамтамасыз ет/'п, ортац кел/амге цол жетюзуге, жаца клиникалыц сынацтарды жYргiзуге втiнiм тапсыру рэс/'м/'н жеделдетуге жэне цaзiргi ережелерд/' жецлдетуге багытталган. Аталмыш регламент 2020 жылы барлыц ЕО-ты цамтыган портал мен клиникалыц сынацтар бойынша мэлiметтер базасы цурылган соц енгiзiлiп, ЕО аумагындагы барлыц елдерде клиникалыц сынацтар жур^зуде ортац талаптардыц орындалуына кеп/'лд/'к беред/'. Егер клиникалыц сынац ЕО аумагынан тыс елде жYргiзiлiп, б/'рац ЕО елдер/'нде жалгастыруга втiнiм жолданган болса, онда оларды жYргiзу талаптарыныц ЕО аумагында цойылган талаптарга сай болуы цадагаланады. Осыган орай, К^азацстанныц кейбiр мультиорталыцтыц клиникалыц зерттеулерге ат салысатындыгын ескере отырып, осы шолуда тарцатылган ЕО бойынша клиникалыц сынацтарга цойылатын талаптарды зацмен реттеу тэжiрибесiн ескерген жвн деп санаймыз.
К'штт'1 свздер: дэрт/'к заттарды клиникалыц сынау, регламент, реттеуш/' талаптар, еуропалыц
одац.
Новые регуляторные требования к проведению клинических испытаний в Европейском
Союзе: обзор и обсуждение
Сарымсакова Б.Е.1, Куанова Г.Е.2 1 Председатель Центральной комиссии по биоэтике Министерства здравоохранения Республики Казахстан, Главный эксперт отдела развития медицинской науки и этики Центра развития человеческих ресурсов и науки, Республиканский центр развития здравоохранения, Нур-Султан, Казахстан
2 Начальник отдела экспертизы материалов клинических исследований Национального центра экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники Министерства здравоохранения Республики Казахстан, Нур-Султан, Казахстан
Резюме
В обзоре представлены новые регуляторные требования в странах Европейского Союза (ЕС) к клиническим испытаниям лекарственных средств, утверждённые в 2014 году. Новый регламент направлен на упрощение существующих правил, ускорение процедуры подачи заявок на новые клинические испытания, обеспечение большей прозрачности в целом и согласование процесса проведения клинических испытаний во всех государствах-членах ЕС. Новый регламент будет введен в действие в 2020 году после создания портала ЕС и базы данных ЕС для клинических испытаний и будет гарантировать идентичность правил проведения клинических исследований по всей территории ЕС. Клинические исследования, проведенные за пределами ЕС, но указанные в заявке на проведение клинического исследования на территории ЕС, должны будут соответствовать нормативным требованиям, которые, как минимум, эквивалентны тем, которые применяются в ЕС. В связи с этим, учитывая вовлеченность Казахстана в мультицентровые международные клинические исследования, было бы целесообразно учесть опыт законодательного регулирования клинических испытаний в странах Европейского союза, изложенный в данном обзоре.
Ключевые слова: клинические испытания лекарственных средств, регламент, регуляторные требования, европейский союз.
Corresponding author: Bakhyt Sarymsakova, Chairman of the Central Bioethics Committee of the Ministry of Health of the Republic of Kazakhstan, Chief Expert of the Department of Development of Medical Science and Ethics, Center for Education and Science Development, Republican Center for Health Development, Nur-Sultan, Kazakhstan. Postal code: 010000
Address: Imanova Str. 13, Nur-Sultan, Kazakhstan Phone: + 7 702 215 43 51 E-mail: bakhyts@yandex.kz
J Health Dev 2019;1(30):26-32 UDC 61:001.12/.18; 61:001.83(100) Recieved: 26-02-2019 Accepted: 19-03-2019
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
Введение
Данный обзор составлен по материалам, посвященным новым регуляторным требованиям по клиническим испытаниям лекарственных средств, которые вступят в силу в странах Европейского Союза в следующем году [1]. Количество клинических испытаний (КИ) неуклонно растет во всем мире. По данным регистра ClinicalTrials.gov в 2000 году было зарегистрировано всего 5,633 исследований. Десять лет спустя, в 2010 году это количество возросло в 20 раз до 101,157 исследований, а к маю 2016 года не менее 216,408 исследований было зарегистрировано на портале [2]. Однако, несмотря на глобальный рост клинических исследований, имеются некоторые различия в общемировом тренде по регионам. Так, по данным ClinicalTrials.gov, количество новых зарегистрированных КИ в Европе показывает определенную стагнацию на фоне глобального роста, в то время как в Восточной Азии (Китай, Гонконг, Южная Корея и Тайвань) количество новых зарегистрированных КИ значительно возросло: от скромных 7,3% от общемирового количества в 2006 году до 16.2% в 2015 году.
Эти данные демонстрируют возрастающую привлекательность стран Восточной Азии для фармацевтических компаний, желающих
проводить КИ. Это может быть связано с развитием научного потенциала, ростом расходов на исследования в здравоохранении и легким доступом к большой популяции населения, например, в Китае. С другой стороны, это означает, что страны Европейского союза еще не до конца использовали свой потенциал для дальнейшего роста КИ в этом регионе. Решение вопросов, связанных с новыми регуляторными требованиями по разрешению и проведению клинических испытаний в Европе, может помочь в достижении полного потенциала роста КИ. С этой целью Европейский Парламент и Совет Министров утвердил новый регламент по клиническим испытаниям лекарственных средств (ЕС № 536/2014 от 16 апреля 2014 г.) [3] и отменил Директиву 2001/20 / EC [4]. Новый регламент направлен на упрощение существующих правил, упрощение процедуры подачи заявок на новые клинические испытания, обеспечение большей прозрачности в целом и согласование процесса проведения клинических испытаний во всех государствах-членах ЕС. Эти изменения направлены на то, чтобы сделать ЕС более привлекательным для будущих клинических испытаний и изменить тренд на снижение числа новых клинических испытаний, наблюдавшийся в последние годы.
Сфера применения нового Регламента
Сфера применения нового Регламента обширна: в его основном тексте и многих приложениях рассматриваются новые процедуры авторизации, временные определения и условия начала исследования, любое приостановление или любое досрочное прекращение КИ; защита субъектов; информированное согласие; проведение КИ; отчетность по вопросам безопасности; требования к страхованию; и производственная практика (и другие вопросы). В нем также содержатся обновленные определения многих ключевых терминов для Правил, таких как определение «клинического испытания».
В новых Правилах клиническое испытание определяется как тип клинического исследования, которое отвечает любому из трех следующих условий:
1) назначение субъекту определенной терапевтической стратегии проводится заранее и не подпадает под нормальную клиническую практику соответствующего государства-члена ЕС;
2) решение о назначении исследуемых лекарственных средств принимается вместе с решением о включении субъекта в клиническое
исследование; или
3) процедуры диагностики или мониторинга применяются к участникам в дополнение к обычной клинической практике.
Некоторые аспекты не подпадают непосредственноподдействиеновогоРегламента и остаются специфическими для каждой страны требованиями, например, этические вопросы, участие независимых комитетов по этике, законные представители субъекта, который не в состоянии предоставить информированное согласие, правила страхования/ ответственности в случае ущерба, требования для исследователей и квалификации сайта, а также требования к документам, относящимся к стране / сайту (включая ожидания, связанные с формой нотариального подтверждения перевода на язык (языки), которые будут использоваться).
Новый регламент будет введен в действие тогда, когда его требования будут полностью выполнены - после подтверждения создания функциональной новой инфраструктуры информационных технологий, а именно портала ЕС и базы данных ЕС для клинических испытаний (обсуждается ниже). Портал и база данных разрабатываются Европейским
агентством по лекарственным средствам в сотрудничестве с государствами-членами и Европейской комиссией, как это определено в статьях 80, 81 и 82 Регламента 536/2014 [5]. Предположительно, это произойдёт не ранее 2020 года. Чтобы предотвратить неудобства для спонсоров из-за новых изменений, будет переходный период в один год, в течение которого новые заявки на клинические испытания могут быть разрешены либо в
Основные изменения
Первое изменение между Директивой 2001/20 / EC [4] и Регламентом 536/2014 [5] -это правовой статус документа. В то время как Директива устанавливает ряд целей, которые все государства-члены ЕС должны достичь индивидуально посредством изменений в своем собственном национальном законодательстве, новый Регламент является обязательным законодательным актом, сопоставимый с законом, немедленно применимым и подлежащим исполнению во всем ЕС. Спонсоры и исследователи для проведения клинических испытаний, проводимых во многих государствах-членах, могут напрямую полагаться на новый Регламент, а не на индивидуальный подход каждого государства-члена к директиве ЕС. Новый регламент обеспечивает идентичность правил проведения клинических исследований по всей территории ЕС.
В новом Регламенте устанавливается создание портала ЕС (статья 80) [5] и базы данных ЕС (статья 81) [5]. Портал ЕС станет единственной точкой входа для представления всех данных и информации, относящихся к клиническим испытаниям, которые должны проводиться в любом государстве-члене. Эти данные должны храниться в базе данных ЕС, и, если только конфиденциальность не будет обоснована, вся неличная информация, содержащаяся в базе данных, включая протокол исследования, будет общедоступна после утверждения исследования в «легкодоступном для поиска формате». Во время процесса авторизации официальная коммуникация между спонсорами и государствами-членами, например, запросы о предоставлении дополнительной информации или уведомление о разрешении исследования, будет осуществляться через портал ЕС. Также ответственность спонсора заключается в том, чтобы постоянно обновлять базу данных ЕС любой новой соответствующей информацией.
После окончания КИ спонсор также загружает, как определено в приложении V к Регламенту, резюме результатов испытаний для непрофессионалов, описывая основные аспекты исследования, его выводы и комментарии относительно его результатов в доступном виде. Кроме того, отчеты об инспекциях
соответствии со старой директивой 2001/20 / EC, либо в соответствии с новым документом 536/2014, по просьбе спонсора. Кроме того, клинические испытания, уже разрешенные в соответствии с действующей Директивой, смогут продолжать следовать Директиве до истечения трех лет после вступления в силу новых Правил. Как установлено во временном интервале EMA, Директива 2001 года больше не будет применяться с октября 2021 года.
исследовательских сайтов от спонсора и любых КИО должны публиковаться в базе данных ЕС.
Другим аспектом, введенным в новом Регламенте, является возможность совместного спонсорства (статья 72) [5]. Это может принести пользу неформальным сетям исследователей или исследовательских институтов, которые могут захотеть провести клиническое испытание вместе. Определяется, что, если иное не предусмотрено в письменном контракте, все спонсоры должны нести полную ответственность спонсора, как это определено в Регламенте. Соавторы могут совместно установить, какой спонсор несет ответственность за соблюдение обязательств спонсора в процедурах авторизации; который спонсор будет служить контактным лицом для получения всех вопросов от субъектов, исследователей или государств-членов; и какой спонсор будет осуществлять корректирующие меры, принимаемые государствами-членами, такие как изменение, приостановление или аннулирование клинического испытания.
В соответствии с главой II нового Регламента процедура разрешения новых клинических испытаний будет следующей:
• Во-первых, спонсор должен представить досье заявки всем заинтересованным государствам-членам через портал ЕС, предложив одному из государств-членов быть «Сообщающим государством-участником (Reporting Member State)». Данное государство-член будет представлять собой государство, ответственное за отчетность, если же оно не желает быть таковым, то другое заинтересованное государство-член может пожелать взять на себя эту обязанность.
• Сообщающее государство-член в течение 10 дней с момента подачи досье заявки на портал ЕС должно подтвердить, что досье заявки подпадает под действие Регламента 536/2014 и полностью соответствует Приложению I (спецификации досье приложения) Регламента. Затем он уведомляет о своем решении спонсора через портал ЕС. Если досье приложения не соответствует, у спонсора есть 10 дней для комментариев или завершения заявки через портал ЕС. В этом случае, после действий
спонсора, сообщающее государство-член будет иметь пять дней для повторной проверки досье.
После проверки самой заявки государство-участник, представляющее отчет, должно предоставить часть I формы оценки, как это определено в статье 6 Регламента. Этот отчет долженсодержатьзаключениегосударства-члена о том, является ли 1) проведение клинического испытания приемлемым, 2) оно приемлемо, но при условии соблюдения конкретных условий, которые будут указаны в заключении отчета, или 3) это не допускается. Этот отчет должен быть представлен через портал ЕС спонсору и другим заинтересованным государствам-членам в течение 45 дней с даты подтверждения. В случае кинических исследований с участием нескольких государств-членов отчет об оценке будет состоять из начального этапа, как описано выше, скоординированного обзора, охватывающего все заинтересованные государства-члены, и этапа консолидированного отчета, который снова будет выполнен сообщающим государством-членом.
Одновременно, в случае многоцентровых клинических исследований, каждый из заинтересованных государств-членов будет оценивать заявку на своей собственной территории, и составлять часть II отчета по форме оценки с выводом, как описано выше, и представлять его на портал ЕС в течение 45 дней с даты подтверждения досье. В течение этих 45 дней каждое заинтересованное государство-член или государство-член, представляющее отчет, может запросить у спонсора информацию, если сочтет это необходимым. Например, комитеты по этике проводят процедуру оценки в соответствии с национальным законодательством заинтересованного
государства-члена, но в рамках общих сроков, определенных Регламентом.
Эти запросы и предоставленная информация также должны быть представлены на портал ЕС.
Наконец, в течение пяти дней после представления полного отчета об оценке или в последний день срока оценки (в зависимости от того, что наступит позднее) каждое государство-член должно индивидуально уведомить спонсора через портал ЕС о том, будет ли клиническое испытание разрешено или отклонено. Важно отметить, что, если государство-член, представляющее отчетность, не может в указанные сроки провести необходимую проверку досье заявки или представить Отчет об оценке, исследование считается санкционированным. Эта концепция называется «молчаливое одобрение». Аналогичным образом, если спонсор не может предоставить дополнительную информацию или изменить свою заявку по запросу в установленные сроки, заявка автоматически считается истекшей во
всех государствах-членах.
Таким образом, в новом Регламенте 536/2014 представлены изменения, которые дают преимущества фармацевтическим компаниям и академическим исследованиям в ЕС, и, как представляется, они были разработаны с учетом их интересов. Это снижает расходы, связанные с проведением клинических испытаний, особенно в нескольких государствах-членах, так как уменьшается количество требуемых документов, вовлеченного персонала и оплаты сборов, и одновременно упрощается процесс разрешения клинических исследований. Гармонизация законов также проводилась с учетом будущего клинических испытаний. В новом Регламенте признается, что в ближайшем будущем исследования могут потребоваться в конкретных подгруппах людей, идентифицированных с помощью генетической информации. Для достижения этой цели было бы крайне важно включить как можно больше государств-членов для достижения наилучших возможных результатов. Все изменения в новой процедуре разрешения, по-видимому, делают многоцентровые испытания беспрецедентно жизнеспособными [6].
В целом, более простые правила, повышенная экономическая эффективность и более легкий доступ к европейскому населению, вероятно, сделают ЕС более привлекательным для компаний, которые хотят проводить крупные исследования. Преимущества гармонизации требований и процессов оценят не только крупные гиганты фармацевтической промышленности, поскольку новые правила также создают основу для совместного спонсорства. Эта новая возможность со-спонсорства позволяет небольшим исследовательским компаниям или даже группам отдельных ученых проводить исследований независимо от крупных компаний. Вполне вероятно, что конкуренция между государствами-членами ЕС за привлечение пациентов станет приоритетной задачей, а также выявит исследовательские сайты, которые будут более результативными и действовать как центры передового опыта. Поскольку отчеты об инспекциях станут общедоступными, исследовательские сайты более чем когда-либо будут заинтересованы в предоставлении высококачественных данных и полном соблюдении новых правил для клинических испытаний.
Новый Регламент 536/2014 вносит существенные изменения в существующий процесс взаимодействия между регулирующими органами, комитетами по этике и другими органами, которые несут ответственность за разрешение клинических испытаний (например, радиологические комитеты, комитеты по биобезопасности и другие комитеты, созданные,
в частности, в государствах-членах). Некоторые государства в Западной Европе уже внедрили пилотные/экспериментальные программы
[7], которые позволят им протестировать их процессы для такого сотрудничества, и сделать их более эффективными к моменту вступления в силу нового Регламента в 2020 году.
Наконец, можно ожидать выгоды не только для спонсоров, но и для научного сообщества и населения в целом благодаря повышению прозрачности, предусмотренной в новом Регламенте. Доступность релевантных данных для общественности, представленная в удобном для поиска формате, и обязательное включение краткой информации о протоколе и результатах исследований, когда это возможно, позволит гражданам, не участвующим в исследованиях, использовать результаты, независимо от того, являются ли они пациентами, ищущих новые методы лечения или медицинскими работниками, заинтересованными в новых знаниях.
Клинические исследования, проведенные за пределами ЕС, но указанные в заявке на проведение клинического исследования на территории ЕС, должны будут соответствовать нормативным требованиям, которые, как минимум, эквивалентны тем, которые применяются в ЕС. В связи с этим, учитывая вовлеченность Казахстана в мультицентровые международные клинические исследования, было бы целесообразно учесть опыт законодательного регулирования КИ в странах Европейского союза, изложенный в данном обзоре.
В настоящее время разрабатывается новый приказ «Об утверждении Правил проведения медико-биологических
экспериментов, доклинических (неклинических) и клинических исследований, а также требований к доклиническим и клиническим базам» в связи с изменениями в Кодексе РК о здоровье народа и системе здравоохранения от 28 декабря 2018 г. [8]. Существует ряд вопросов, требующих дальнейшего рассмотрения и законодательного регулирования. Так, в вышеуказанном проекте приказа отсутствует описание механизма взаимодействия комиссий по вопросам этики разного уровня (Центральной и локальных комиссий), особенно в случае этической экспертизы многоцентровых исследований. Также нет ясности в порядке рассмотрения документов клинических исследований (КИ) на уровне этических комиссий и экспертной организации (НЦЭЛС). Например, какое решение следует принять в случае взаимоисключающих заключений, также вызывает вопросы последовательность экспертизы и некоторые процедуры, связанные с окончательным утверждением документов КИ.
Со времен разработки регулирующих правил по клиническим испытаниям и правил надлежащей клинической практики (GCP) возросли масштаб, сложность и стоимость клинических исследований. Развитие информационных технологий и процессов управления рисками открывают новые возможности для повышения эффективности и ориентированности на значимые виды деятельности. Клинические исследования проводились главным образом на основе бумажного документооборота. Достижения в области регистрации и документирования электронных данных открывают возможности для других подходов. Например, централизованный мониторинг теперь может давать больше преимуществ более широкому кругу исследований, чем предполагалось в первоначальном тексте.
В связи с этим появилась необходимость в разработке интегрированных информационных систем, с целью содействия реализации усовершенствованных и более эффективных подходов к планированию, проведению, контролю, регистрации и документированию клинических исследований при сохранении обеспечения защиты субъектов и достоверности результатов исследований.
Необходимо обновление и дополнение регуляторных норм, направленных на повышение качества и эффективности клинических исследований на основе опыта Европейского союза, изложенного в данном обзоре. Целесообразны разработка и внедрение риск-ориентированной модели мониторинга клинических исследований. Данная модель включает в себя систему оценки потенциального риска для субъектов исследования, с учетом критериев риска. Классификация видов потенциального риска причинения вреда здоровью субъекта необходима для дифференцированного подхода при организации плановых контрольных мероприятий в процессе мониторинга безопасности клинического исследования и для принятия регуляторных мер со стороны уполномоченного органа. При оценке материалов клинического исследования должен применяться метод, основанный на рисках, в соответствии с идентификацией критичных процессов и данных, идентификацией и оценкой рисков, оценкой системы контроля рисков с градацией критичности и приемлемости рисков, оценкой мер по минимизации рисков до приемлемого уровня. Целесообразен пересмотр периодичности предоставления отчета о безопасности исследуемого лекарственного средства или медицинского изделия, исходя из степени потенциального риска.
Выводы
Таким образом, в новом Регламенте Европейского Союза по клиническим испытаниям (536/2014) представлены изменения, которые дают существенные преимущества фармацевтическим компаниям и академическим исследованиям в ЕС, и были разработаны с целью повышения их эффективности, прозрачности и общественной значимости. В Казахстане также вносятся изменения в существующую
нормативно-правовую базу, регламентирующую клинические испытания лекарственных средств и биомедицинские исследования. Необходимо учесть опыт Европейского союза с целью дальнейшей гармонизации регуляторных требований и расширения международного партнёрства в этой области.
Литература
1. Yves Geysels, Christopher A. Bamford, Richard H. Corr. The New European Union Regulation for Clinical Trial. Clinical researcher, 2017: 30-37.
2. Clinical trials - General information. European Commission portal, 2019. Website. [Cited 12 Feb 2019]. Available from URL: http://ec.europa.eu/.
3. Council adopts new rules on clinical trials. Council of the European Union press release, 2014. Website. [Cited 14 Feb 2019]. Available from URL: www.consilium.europa.eu/.
4. Directive 2001/20/EC of the European parliament and of the Council. Website. [Cited 12 Feb 2019]. Available from URL: https://ec.europa.eu/.
5. Regulation (EU) No 536/2014 of the European parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use. Website. [Cited 12 Feb 2019]. Available from URL: https://ec.europa.eu/.
6. EU Directive vs EU Regulation: what's the difference? 2014. Website. [Cited 12 Feb 2019]. Available from URL: www.enhesa.com/.
7. Pilot project for new Clinical Trial Regulation, 2019. Website. [Cited 12 Feb 2019]. Available from URL: https://www.famhp.be/.
8. Кодекс Республики Казахстан. О здоровье народа и системе здравоохранения: принят 18 сентября 2009 года, №193-IV (с изменениями и дополнениями по состоянию на 09.02.2019 г.).
Kodeks Respubliki Kazahstan. O zdorov'e naroda i sisteme zdravoohranenija (The Code of the Republic of Kazakhstan. On the health of the people and the health system) [in Russian]: prinjat 18 sentjabrja 2009 goda, №193-IV (s izmenenijami i dopolnenijami po sostojaniju na 09.02.2019 g.).
