CC BY
321
18 I МАР1,1 PfMtDUUM
А.Н. ВАСИЛЬЕВ, д.б.н., Е.В. ГАВРИШИНА, к.м.н., Р.Р. НИЯЗОВ, к.м.н., Центр экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Л.В. КОРНЕЕВА, ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России
GMP как элемент обеспечения
КАЧЕСТВА, БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
С 1 января 2014 г. вступила в силу норма об обязательном соблюдении производителями лекарственных препаратов правил организации производства и контроля качества ЛС. Новые требования находятся в стадии разработки, идет интенсивная нормотворческая деятельность. При создании отечественной системы рекомендуется учитывать зарубежный опыт. В статье дан обзор системы надлежащей производственной практики Европейского союза.
Ключевые слова: принципы и руководства надлежащей производственной практики, инспекция, взаимное признание, EudraGMP
• ВВЕДЕНИЕ
Начало 2014 г. было ознаменовано долгожданным введением требования об обязательном соблюдении правил производства и контроля качества ЛС, что является очередным этапом в обеспечении высокого качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов, применяемых в РФ. Вступление в силу соответствующей нормы закона положило начало новому этапу обращения ЛС в нашей стране, приблизив его еще на один шаг к общемировой практике. В настоящей статье представлен обзор юридической и административной практики ЕС, который характеризует то, что предстоит сделать в будущем, чтобы это требование заработало в полную силу и надежно служило интересам российского общества.
• ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Под надлежащей производственной практикой понимается часть системы обеспечения качества, направленная на обеспечение однородного производства и контроля лекарственных препаратов соглас-
1 Целевое назначение не следует путать с показанием к применению. С позиций качества фармацевтической субстанции, готового препарата или иного материала, напрямую или косвенно использующегося в их производстве, под целевым назначением следует понимать конечную цель использования такого материала. Например, если готовый препарат вводится парентерально, то к нему в числе прочего применяются стандарты стерильности.
но стандартам качества, соответствующим целевому назначению этих препаратов 1 [1].
• ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ
Цель надлежащей производственной практики — обеспечить однородный, постоянный процесс производства и
Keywords: GMP principles and guidelines, inspection, mutual recognition, EudraGMP
On January 1, 2014, the regulation on mandatory compliance by drug manufacturers with good manufacturing practices and quality control of drugs came into force. The new requirements are still being developed; the intensive law-making process is under way. Global experience should be considered when establishing the system locally. The article reviews the Good Manufacturing Practices in the European Union.
A.N. VASILIEV, D.Sc. (Biology), E.V. GAVRI-SHINA, PhD in medicine, R.R. NIYZOV, PhD
in medicine, Center for expertise and control of finished medicinal products, Scientific center for expertise of medicinal products, Ministry of Russia, LV. KORNEYEVA, Scientific center for expertise of medicinal products, Russia's Ministry of Health. GMP AS A PART OF THE STRATEGY TO ENSURE QUALITY, SAFETY AND EFFICACY OF DRUGS.
его контроль, позволяющие получать фармацевтические субстанции, готовые препараты, промежуточные продукты, вспомогательные вещества и другие материалы, используемые в производстве лекарственных препаратов, такого качества, которое соответствует заданным стандартам. Сами стандарты являются производными от некоторого процесса, который и приводит к созданию таких стандартов, т. е. они вторичны. Это классический пример зависимости качества лекарственного препарата от его безопасности и эффективности. Стандарты задаются в ходе разработки лекарственных препаратов путем проведения фармацевтических, доклинических и клинических исследований, в рамках которых выбираются оптимальные показатели качества фармацевтической субстанции и готового препарата, обеспечивающие наибольшую безопасность и эффективность лекарственного препарата при заданных показаниях к применению, лекарственной форме, дозировке, пути введения, режиме дозирования и длительности применения. Некоторые стандарты, казалось бы, являются сугубо фармацевтическими, например правила стерилизации, проведения определенных аналитических испытаний (формольное титрование и др.), однако в основе валидации этих стандартов также лежали методы проверки на живых системах, в т. ч. на человеке. Задача надлежащей производственной практики — разработка и соблюдение правил, позволяющих однородно и на постоянной основе производить лекарственные препараты заданного качества при непрерывном их совершенствовании, учитывающем научный и технический прогресс.
• НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА
Нормативно-правовая база, регулирующая надлежащую производственную практику, включает юридические и научные аспекты. В РФ юридические аспекты, узаконивающие надлежащую производственную практику, а также регулирующие производство лекарственных препаратов в целом, содержатся в ст. 45 федерального закона от 12.04.2010 №б1-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — Закон); совокупный объем регулирующих норм пока не превышает одной страницы [2], но в будущем он, несомненно, увеличится. Импорт (называемый в отечественном законодательстве ввозом на территорию РФ) ЛС, тесно связанный с правилами их производства и контроля качества, пока также достаточно слабо урегулирован [2, 3], но надвигающаяся активизация регулирования этой сферы также очевидна.
Научные же аспекты производства приводятся в приказе Минпромторга России от 14 июня 2013 г. №916 «Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств» [4]; правила эти являются почти дословным переводом европейских руководств по надлежащей производственной практике [5] с заменой некоторых терминов отечественными эквивалентами. Это соответствует задачам, отраженным в Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года (Фарма-2020) [6]. В основу отечественных правил надлежащей производственной практики положена научная модель GMP, принятая в ЕС, юридические основы производства и импорта которого установлены Директивой 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета от 6 ноября 2001 г. о кодексе Сообщества о лекарственных препаратах для медицинского применения [7] (производство, импорт и дистрибуция лекарственных препаратов для медицинского применения регламентируются 46 статьями упомянутой директивы). Кроме того, производство и импорт исследуемых лекарственных препаратов для медицинского применения, т. е. не зарегистрированных и применяемых в рамках
клинической разработки, регламентируются Директивой 2001/20/ЕС Европейского парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. о согласовании законов, норм и административных положений стран-членов по введению надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения [8]. В развитие норм, указанных в директивах 2001/83/ЕС и 2001/20/ЕС, и на основании их прямого требования (абз. 1 ст. 47 и ч. 1 ст. 13 соответственно) была принята Директива Комиссии 2003/94/ЕС от 8 октября 2003 г., закладывающая принципы и руководства надлежащей производственной практики в отношении лекарственных препаратов для медицинского применения и исследуемых лекарственных препаратов для медицинского применения [1].
• ЮРИДИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ
Основные различия между надлежащей практикой ЕС и соответствующими правилами России заключаются в том, что в ЕС все аспекты, так или иначе затрагивающие производство лекарственных препаратов, очень подробно урегулированы на высшем законодательном уровне. Это представляется уместным, поскольку от качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов зависит жизнь и благополучие миллионов людей. Наличие однозначного и понятного юридического оформления требований к соблюдению научных принципов и руководств по надлежащей производственной практике снимает множество вопросов, которые так часто возникают в отечественной сфере обращения ЛС в связи с недостаточной правовой регламентацией действий тех или иных субъектов права. Вместе с тем очевидно, что в России в настоящее время имеется положительная тенденция в регулировании этой области. Итак, законодательством ЕС предъявляются четкие требования к лицензированию производства и импорта (в т. ч. подробное описание процессуальных норм, связанных с лицензированием), а также к постоянному и непрерывному соблюдению требований к условиям
лицензирования (до тех пор, пока продолжается операционная деятельность) (ст. 40—45 Директивы 2001/83/ЕС). Очень важно, что на производителя налагается обязанность сотрудничать исключительно с поставщиками и подрядчиками, работающими в соответствии с принципами и правилами надлежащей производственной практики (при этом такие производители и подрядчики должны быть занесены в специальный реестр уполномоченного органа), а также информировать уполномоченные органы о любых подозрениях на фальсификацию продукции (ст. 46 Директивы 2001/83/ЕС). Предъявляются специальные требования к упаковке и маркировке, направленные на борьбу с фальсификацией (ст. 47).
Вводится институт квалифицированных (физических) лиц, берущих на себя юридическую (вплоть до уголовной) ответственность за качество выпускаемой и импортируемой продукции и соответствие ее условиям регистрации. Поскольку опыт и навыки таких лиц играют решающую роль в подтверждении качества, устанавливаются жесткие законодательные требования к их квалификации. Исполнение обязанностей квалифицированным лицом регулируется не только трудовыми правоотношениями с работодателем (производителем), они также являются объектом административного регулирования со стороны уполномоченного органа (ст. 48—52 Директивы 2001/83/ЕС). Кроме того, уполномоченный орган наделяется достаточно большими правами (в т. ч. правом налагать санкции), позволяющими ему отслеживать всестороннее соблюдение производителями всех законных требований, что обеспечивает надежную охрану общественного здоровья.
• НАУЧНАЯ ОСНОВА
Научной основой принципов и правил надлежащей производственной практики в ЕС служит свод руководств, а также приложения к ним, подробно регламентирующие все технические и докумен-тационные требования к производству лекарственных препаратов для медицинского применения [5]. Эти руковод-
ства, несмотря на то что в них содержатся научные требования, являются юридически обязывающими, поскольку напрямую упоминаются в высших законодательных актах ЕС [9]. Обязанность написания этих документов возложена на Европейскую комиссию (ЕК) [7]. Важной особенностью, характерной для всего законодательства ЕС, регулирующего научные и технические сферы экономической деятельности, включая обращение ЛС, является правовое закрепление необходимости обновления научных и технических требований в соответствии с текущими достижениями научно-технического прогресса [7, 8]. Субъектом права, осуществляющим подобную адаптацию, как правило, является ЕК. Юридическим инструментом, позволяющим контролировать подобный «маневр» и не допускающим злоупотребления правом со стороны ЕК (без ненужного привлечения высших законодательных и представительных органов ЕС), является Постановление (Еи) №182/2011 [10]. Подобная система позволяет своевременно реагировать на вызовы нашего быстроменяющегося мира. К примеру, уже после того, как были переведены и утверждены Минпромторгом России отечественные правила, ЕК пересмотрела часть руководств, а в отношении другой части запустила процедуру пересмотра [5].
• ПРИЗНАНИЕ И ВЗАИМНОЕ ПРИЗНАНИЕ
Ни одна страна мира, в силу различных причин, не может всецело обеспечить себя всеми лекарственными препаратами, необходимыми для удовлетворения нужд здравоохранения. В связи с этим каждой стране приходится сотрудничать с другими субъектами международного права для получения необходимых исходных материалов, сырья, промежуточных продуктов, вспомогательных веществ, фармацевтических субстанций или готовых препаратов. Одним из условий соблюдения принципов и правил надлежащей производственной практики является проведение регулярных (не реже одного раза в 3 года) инспекций уполномоченным органом страны. Вместе с тем очевид-
но, что ни одна организация не способна справиться с таким количеством объектов, подлежащих проверке. В связи с этим за рубежом, в т. ч. и в ЕС, развита практика признания и взаимного признания одной страной соответствия производства другой страны принципам и руководствам надлежащей производственной практики. Так, по запросу страны, не являющейся страной-членом ЕС, ЕК оценивает, позволяют ли регуляторная система такой страны, применяемая в отношении экспортируемых в ЕС фармацевтических субстанций, и существующий контроль и меры государственного принуждения к соблюдению требований обеспечить уровень защиты общественного здоровья, эквивалентный таковому в ЕС. Если оценка подтверждает такую эквивалентность, ЕК принимает решение о включении этой страны в специальный перечень. Оценка выражается в обзоре соответствующей документации, и если не достигнуты договоренности между Союзом и экспортирующей страной, позволяющие удостовериться, что производитель лекарственного препарата применяет стандарты надлежащей производственной практики, по меньшей мере эквивалентные установленным в ЕС, а также, что в экспортирующей стране каждая промышленная серия проходит полный качественный и количественный анализ, по меньшей мере всех фармацевтических субстанций, и все прочие испытания и проверки, необходимые для обеспечения качества лекарственных препаратов в соответствии с требованиями к регистрации, то такая оценка включает обзор регуляторной системы этой страны на месте и при необходимости проведение экспериментальных инспекций одной или более производственных площадок фармацевтических субстанций этой страны. При оценке особое внимание уделяется:
(a) правилам надлежащей производственной практики страны;
(b) регулярности инспекций с целью проверки соблюдения надлежащей производственной практики;
(c) эффективности принудительных мер по соблюдению надлежащей производственной практики;
регулярности и быстроте предо-
ставления сведений страной, не входящей в ЕС, о нарушающих производителях фармацевтических субстанций. Порядок оценки регуляторной системы стран, не являющихся членами ЕС, со стороны ЕК приведен в Реализационном решении Комиссии 2013/51/ЕИ [11]. Кроме того, при наличии договоренностей между ЕС и экспортирующей страной квалифицированное лицо производителя вправе не проводить сплошной контроль импортируемой продукции, если зарубежный производитель лекарственного препарата применяет стандарты надлежащей производственной практики, по меньшей мере эквивалентные установленным в ЕС, и имеется подтверждение, что в экспортирующей стране осуществляется надлежащий контроль качества. В России на сегодняшний день меры по признанию и взаимному признанию зарубежных принципов и правил надлежащей производственной практики пока не приняты, что может существенно затруднить воплощение нормы о необходимости соблюдения правил организации производства и контроля качества ЛС.
• ИНСПЕКЦИИ И ИНСПЕКТОРАТЫ
Инспекция — это выездная оценка производственных объектов в целях выяснения, соблюдаются ли на них принципы и руководства надлежащей производственной практики [12]. Иными словами, инспекция — это метод обеспечения соблюдения законных требований путем проведения проверки деятельности производителя на месте с привлечением представителей уполномоченного органа в сфере обращения ЛС. В России инспекторат GMP, под которым понимается национальный орган, ответственный за координацию и проведение инспекций GMP, включая инспекции производителей и дистрибьюторов лекарственных препаратов, пока не создан; соответствующие юридические полномочия, кадровые ресурсы и материально-техническая база (т. е. необходимая инфраструктура для такого рода деятельности) находятся на этапе подготовки.
Мы считаем, что здесь следует воспользоваться опытом ЕС, где эти вопросы
достаточно подробно освещены в фармацевтическом законодательстве. Согласно законодательству ЕС, как производители, находящиеся в Союзе или странах, не входящих в ЕС, так и оптовые дистрибьюторы, распространяющие лекарственные препараты для медицинского применения на территории ЕС, подлежат регулярным инспекциям.
Уполномоченные органы стран-членов имеют систему надзора, предусматривающую инспектирование с необходимой частотой помещений производителей, импортеров или дистрибьюторов фармацевтических субстанций, расположенных на их территории, и эффективный последующий их контроль [13]. Важно подчеркнуть, что частота инспекций определяется не только общими требованиями (не реже 1 раза в 3 года), но и особенностями самого производства — чем выше риск несоблюдения (по любым причинам, как объективным, так и субъективным) правил и руководств соответствующих практик, тем выше частота инспекций. Всякий раз, когда уполномоченный орган сочтет, что имеются основания подозревать несоблюдение законных требований, включая принципы и руководства надлежащей производственной практики и надлежащих дистрибьюторских практик, он вправе провести инспекции помещений производителей и дистрибьюторов фармацевтических субстанций, находящихся в странах, не являющихся членами ЕС, а также производителей или импортеров вспомогательных веществ. Помимо инспекций по требованию уполномоченного органа отдельной страны-члена, инспекции могут также проводиться в Союзе и странах, в него не входящих, по запросу любой страны — члена ЕС, ЕК или Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА). Кроме того, инспекции могут проводиться в помещениях владельцев регистрационных удостоверений. По специальному запросу производителя уполномоченный орган заинтересованной страны-члена вправе проводить инспекции производителей исходных материалов.
При этом представители уполномоченного органа, проводящие инспекции
(инспекторы), наделяются следующими правами:
+ инспектировать производство и коммерческие предприятия производителей лекарственных препаратов, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, а также любые лаборатории, привлеченные владельцем лицензии на производство, в целях проведения проверок; + забирать образцы, в т. ч. в целях проведения независимых испытаний официальной лабораторией по контролю лекарственных средств или лабораторией, выбранной страной-членом для этих целей; ф проверять любые документы, относящиеся к объекту инспекции. Методической базой проведения инспекций (включая термины и определения, описание процедур, обучение, формы проверки, формы сертификатов, уведомления, разрешения и оповещения и т. д.) служит Сборник процедур Сообщества по инспекциям и обмену информацией, составляемый совместно ЕК и ЕМА и регулярно обновляемый (на сегодняшний день содержит 221 страницу) [14]. По итогам проверки принимается решение о выдаче сертификата или необходимости приведения условий производства в соответствие принципам и правилам надлежащей производственной практики. В последнем случае, в зависимости от тяжести нарушений, может последовать остановка производственного процесса и (или) изъятие лекарственного препарата (иного материала) из оборота.
• ОБМЕН ИНФОРМАЦИЕЙ
Важным звеном в системе регулирования обращения ЛС в целом и в области обеспечения соблюдения принципов и руководств надлежащей производственной практики является широкий обмен информацией между субъектами права, и в первую очередь между уполномоченными органами. Такая система позволяет быстро получать сведения о соответствии производителей законным требованиям, оповещать общественность, других производителей, уполномоченные органы о нарушениях, браке, приостановлении или прекращении лицензий, сроках наступления очередных проверок и т. п.
Законодательством ЕС предусмотрена специальная база данных (EudraGMDP), в которой содержатся сведения о лицензированных уполномоченными органами ЕС производителях, импортерах и дистрибьюторах лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций, располагающихся в ЕС и вне его пределов; выданных сертификатах GMP; несоответствии производителей, импортеров или дистрибьюторов принципам и руководствам надлежащей производственной практики. Базу от имени Союза ведет ЕМА, она доступна публично [15]. Согласно этой базе данных, на сегодняшний день уполномоченными органами ЕС восемь российских производственных площадок признаны соблюдающими принципы и руководства надлежащей производственной практики.
Важным аспектом обмена информацией, помимо ведения единой базы данных, является обязанность каждого уполномоченного органа страны — члена ЕС уведомлять уполномоченные органы остальных стран-членов, а также ЕМА и ЕК о выявленных ими несоответствиях, а также о принятых мерах. Это позволяет определить степень общественной опасности выявленных нарушений, оценить масштаб и уровень требуемого регуляторного вмешательства и координировать будущие действия. Важность этого объясняется стиранием границ между странами и свободным перемещением товаров. Кроме того, в ЕС действует система, позволяющая не допускать попадания к пациентам лекарственных препаратов, подозреваемых в потенциальной угрозе здоровью, и получать и обрабатывать уведомления о вероятной фальсификации, а также подозреваемом браке лекарственных препаратов. Эта система также позволяет отзывать лекарственные препараты владельцами регистрационных удостоверений или на основании решения уполномоченных органов изымать лекарственные препараты из оборота у всех участников канала поставок как в рабочее, так и в нерабочее время. Она также позволяет отзывать в случае необходимости при содействии работников здравоохранения лекарственные препараты у пациентов, уже их применяющих.
В России такая единая система информирования пока отсутствует, ее создание позволит в будущем существенно улучшить регулируемость этой сферы.
• НЕПРЕРЫВНОЕ
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ И ОБНОВЛЕНИЕ
Развитие науки и техники не стоит на месте, постоянно совершенствуется и появляется новая производственная и аналитическая методология. То, что вчера накладывало ограничения на те или иные аспекты контроля качества лекарственных препаратов, сегодня легко решается. Например, еще недавно аналитическая методология не позволяла достоверно обнаруживать и определять количественно ничтожные (нано-, пико-, фемтомолярные и т. д.) концентрации веществ в матрицах; на сегодняшний день ускорительная масс-спе-ктрометрия позволяет обнаруживать зептограммы (10-21 г) материала, что примерно сопоставимо с одной каплей воды в океане [16]. Современные достижения в производстве биореакторов позволили получить высокопроизводительные системы, позволяющие получать большие объемы биотехнологических лекарственных препаратов при меньших вложениях [17]. В связи с этим в целях обеспечения высокого уровня качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов регулирование и администрирование сферы, в которой постоянно происходят изменения, также должно постоянно пересматриваться и обновляться. Этому аспекту в законодательстве ЕС уделяется особое внимание, поэтому во многих нормах, регулирующих высокоизменчивые и быстроразвивающиеся сферы, к коим относится обращение ЛС, предусмотрена регулярная их оценка и обновление (см., например, ч. 4 ст. 59 Директивы 2001/83/ЕС). Кроме того, на законодательном уровне закрепляется необходимость регулярного анализа эффективности законодательных мер. Так, абз. 2 ч. 3 ст. 118а Директивы 2001/83/ЕС на ЕК накладывается обязанность анализа эффективности санкций за нарушение законодательства в сфере обращения ЛС с представлением соответствующего отчета Европейскому парламенту и Совету.
Помимо законодательно закрепленной необходимости совершенствования юридических норм, предусмотрено и непрерывное обучение самих инспекторов. Постулируется наличие высоких профессиональных навыков у инспекторов в области управления обеспечением качества, производственных процессов, в сфере контроля и дистрибуции лекарственных препаратов (в т. ч. применяемых в клинических исследованиях), а также в области инспекционной методологии. Квалификация инспекторов предпочтительно должна быть не ниже уровня знаний и навыков квалифицированных лиц, требования к которым описаны выше. Кроме того, они должны разбираться в фармацевтическом законодательстве, текущих руководствах и стандартах, затрагивающих надлежащую производственную практику и смежные области. Новые инспекторы начинают свою деятельность под патронатом опытных коллег, а последним вменяется в обязанность проходить регулярное обучение. Каждый инспектор должен тратить в среднем не менее 10 дней в год на самосовершенствование
[14].
• НАДЛЕЖАЩАЯ ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ ПРАКТИКА И РЕГИСТРАЦИОННЫЕ ПРОЦЕДУРЫ
Чтобы понять, как соотносятся производство лекарственных препаратов в соответствии с GMP и регистрационные процедуры, необходимо взглянуть на жизненный цикл лекарственного препарата в целом.
В соответствии с современными подходами лекарственный препарат, в т. ч. фармацевтическую субстанцию, начинают производить в соответствии с GMP на этапе передачи вновь открытого вещества в доклиническую разработку в целях подтверждения его безопасности [16]. Это позволяет в числе прочего квалифицировать профиль примесей [18, 19]. При этом по мере получения данных доклинических и клинических исследований предъявляются все более четкие и строгие требования к качеству фармацевтической субстанции и готового препарата, а производственный процесс подвергается все большему совершенствованию и стан-
дартизации. Впоследствии полученные технические параметры документируются, вносятся в досье и представляются уполномоченному органу в качестве условий регистрации. Основным критерием отбора параметров качества, производства и контроля является обеспечение получения наиболее безопасного и эффективного лекарственного препарата (что должно быть подтверждено полным комплексом доклинических и клинических исследований).
В ЕС при подаче досье на регистрацию Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения вправе назначить предрегистрационную инспекцию GMP. Выделяются две основные цели такой инспекции: 1) верификация соблюдения принципов и руководств надлежащей производственной практики ЕС и (или) 2) уточнение практических вопросов, касающихся лекарственного препарата или производственного процесса, возникающих в процессе научной экспертизы [20, 21]. Впоследствии в ходе инспекции проверяется соблюдение не только требований надлежащей производственной практики, но также и условий регистрации. Все найденные расхождения с регистрационным досье трактуются как нарушение обязательства производителя/владельца регистрационного удостоверения о своевременном уведомлении уполномоченного органа об изменении методов производства лекарственного препарата и его контроля, что влечет наложение соответствующих санкций.
Практическая значимость вышеизложенного для производителей, реализующих свою продукцию в России, заключается в том, что любые изменения регламента процесса производства и (или) его контроля требуют внесения изменений в регистрационное досье, поскольку инспекция GMP может проверить как соблюдение принципов и руководств надлежащей производственной практики, так и соответствие фактического производства и его контроля условиям регистрации (регистрационному досье) [22, 23]. Таким образом, уполномоченному органу должно представляться исчерпывающее описание всего процесса производства и его
контроля (как это происходит во всем мире), вплоть до используемого оборудования и параметров его работы, а не краткое описание производственного регламента [24], не позволяющее отследить критические этапы конкретного производственного процесса.
• САНКЦИИ
В целях придания регулирующим нормам полной силы они подкрепляются соответствующими правовыми санкциями, достаточными для их соблюдения. Поскольку правонарушения в сфере обращения ЛС, как правило, могут существенно навредить общественным интересам, наказания в этой области в ЕС могут быть достаточно строгими, при этом их основным квалифицирующим признаком является степень общественной опасности.
Общий принцип применения санкций и их характер заложены в Директиве 2001/83/ЕС (ст. 118а): «страны-члены должны разработать санкции, применяемые при несоблюдении национальных требований, предусмотренные настоящей директивой, и принять все необходимые меры, обеспечивающие реализацию таких санкций. Санкции должны быть действенными, пропорциональными и разубеждающими. Такие санкции не должны быть менее суровыми, чем применяемые в национальном законодательстве в отношении нарушений, аналогичных по характеру и важности» [7]. Поскольку наказание за совершение правонарушений является преимущественно прерогативой отдельных стран-членов (а уголовное судопроизводство находится в исключительной компетенции отдельных стран-членов ЕС), конкретные санкции за несоблюдение фармацевтического законодательства, включая нарушения в области надлежащей производственной практики, предусмотрены в законодательстве каждой страны-члена (что также предписано Директивой 2001/83/ЕС).
Так, законодательством Федеративной Республики Германия в зависимости от состава, тяжести, общественной опасности и вредности правонарушений предусмотрено либо административное (за административные проступки), либо уголовное (за преступления) на-
казание [25]. Кроме того, применение такого наказания не освобождает виновных лиц от гражданско-правовой ответственности перед пострадавшими сторонами.
К административным наказаниям относятся [7, 25]:
1. Отказ в выдаче лицензии на производство/отказ в продлении лицензии на производство.
2. Отказ в выдаче сертификата GMP/отказ в продлении сертификата GMP.
3. Запрет на деятельность квалифицированного лица.
4. Приостановка производства или импорта.
5. Приостановка или отмена регистрации определенной категории лекарственных препаратов или всех препаратов, производящихся на производственной площадке.
6. Отзыв лекарственных препаратов из оборота, а также отзыв их у пациентов.
7. Административный штраф (до 25 тыс. евро).
8. Конфискация предметов, с помощью которых осуществлялось правонарушение.
К уголовным наказаниям относятся [25]:
1. Лишение свободы (при наличии отягощающих обстоятельств, таких как гибель людей, — на срок до 10 лет);
2. Уголовный штраф (без установления предельных размеров).
Наказания не носят взаимоисключающего характера, т. е. виновное лицо может быть приговорено к нескольким наказаниям.
• НАДЛЕЖАЩАЯ ДИСТРИБЬЮТОРСКАЯ ПРАКТИКА
Надлежащая производственная практика призвана обеспечить производство лекарственных препаратов, соответствующих высоким стандартам качества. Однако важно не только произвести, но и доставить лекарственный препарат его адресату, сохранив путем соблюдения заданных требований к хранению и транспортировке все его полезные свойства.
В связи с этим оптовая дистрибуция лекарственных препаратов, под которой в ЕС понимаются все виды деятельности по заготовке, хранению, снабжению
или экспорту, за исключением обеспечения лекарственными препаратами населения, также подвергается регулированию. Оптовая дистрибуция осуществляется производителями или их доверенными лицами, импортерами, прочими оптовыми дистрибьюторами или фармацевтическими работниками и лицами, уполномоченными или которым поручено снабжать лекарственными препаратами население в стране-члене ЕС.
Юридические требования к оптовой дистрибуции в целом схожи с требованиями, предъявляемыми к производству, включая лицензирование, внесение в реестр, однако имеются и свои особенности, как то: отслеживание поставщиков и грузополучателей, ведение документов о купле-продаже. Последние направлены на получение данных всей цепи поставок. Если продавцом лекарственного препарата является производитель или импортер, то оптовый дистрибьютор перед совершением сделки должен удостовериться в наличии лицензии на производство у своего контрагента.
Научные требования к условиям хранения и транспортировки при оптовой дистрибуции лекарственных препаратов для медицинского применения содержатся в руководствах по надлежащей дистрибьюторской практике (GDP), утвержденных ЕК [26]. Нормативно-правовой базой этого документа является все та же Директива 2001/83/EC (разд. VII). Соблюдение руководств по надлежащей дистрибьюторской практике обеспечивается соответствующим инспекторатом, который, как правило, входит в состав инспектората GMP.
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, соблюдение правил надлежащей производственной практики при производстве лекарственных препаратов для медицинского применения является одним из условий обеспечения их высокого качества, безопасности и эффективности. Положительные тенденции в этой области, наметившиеся в связи с принятием федерального закона от 12 апреля 2010 г. №б1-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», необходимо раз-
вивать и поддерживать. Мы считаем, что при этом следует также принимать во внимание передовой зарубежный опыт, чтобы внедрить его с наименьшими усилиями, не повторяя при этом
длительный и тернистый путь, который был пройден другими. Все это будет способствовать удовлетворению потребностей населения в качественных, безопасных и эффективных ле-
карственных препаратах, а также повысит конкурентоспособность отечественной продукции на международном рынке.
ИСТОЧНИКИ
1. Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use // EUR-Lex [официальный сайт]. URL: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/ LexUriServ.do?uri=OJ:L:2003:262:0022:0026:EN:PDF (дата обращения: 21.11.2013).
2. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [Принят Госдумой 24 марта 2010 года с изменениями и дополнениями по состоянию на 6 декабря 2011 г.]. Российская газета — Федеральный выпуск №5157 от 12 апреля 2010 г.
3. Постановление Правительства России от 29.09.2010 №771 (ред. от 04.09.2012) «О порядке ввоза лекарственных средств для медицинского применения на территорию Российской Федерации»». Собрание законодательства РФ, 11.10.2010; 41 (2), ст. 5235.
4. Приказ Минпромторга России от 14 июня 2013 г. №916 «Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств»» [зарегистрирован в Минюсте России 10 сентября 2013 г. №29938]. Справочно-правовая система «КонсультантПлюс»» [электронный ресурс] (дата обращения: 25.12.2013).
5. The rules governing medicinal products in the European Union, Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines. EudraLex [электронный ресурс]. URL: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm (дата обращения: 19.01.2014).
6. Государственная программа Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности»» на 2013-2020 годы. Паспорт Государственной программы Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности»» на 2013-2020 годы. Минпром-торг [официальный сайт]. URL: http://www.minpromtorg.gov.ru/reposit/min-prom/ministry/fcp/pharma_and_medical_industry/GP_FARMAMED.pdf (дата обращения: 06.02.2012).
7. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (Consolidated version: 20/01/2011). OJ L 311, 28.11.2001, 67. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83/2001_83_ec_en.pdf (дата обращения: 21.12.2013).
8. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (Consolidated version: 07/08/2009). OJ L 121, 1.5.2001, 34-44. URL: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=C0NSLEG:2001L0020:20090807:EN: PDF (дата обращения: 19.01.2014).
9. Васильев А.Н., Гавришина Е.В., Ниязов Р.Р. и др. Введение в европейское законодательство о лекарственных средствах. Биологические лекарственные средства. Ремедиум, 2013, 9: 49-54.
10. Regulation (EU) No182/2011 of the European Parliament and of the Council of 16 February 2011 laying down the rules and general principles concerning mechanisms for control by Member States of the Commission's exercise of implementing powers. OJ L 55, 28.2.2011, 13-18. URL: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=0J:L:2011:055:0013:0018:EN:PDF (дата обращения: 19.01.2014).
11. 2013/51/EU: Commission Implementing Decision of 23 January 2013 on the assessment of a third country's regulatory framework applicable to active substances of medicinal products for human use and of the respective control and enforcement activities pursuant to Article 111b of Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council. OJ L 21, 24.1.2013, 36-36. URL: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L: 2013:021:0036:0036:EN:PDF (дата обращения: 19.01.2014).
12. Code of Federal Regulations, Title 21, Volume 1, Sec. 26.1 Definitions. U.S.
Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL: http://www.accessda-ta.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=26.1 (дата обращения: 19.01.2014).
13. Co-ordination of good-manufacturing-practice inspections. European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000171.jsp &mid=WC0b01ac0580029751 (дата обращения: 21.01.2014).
14. Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information (EMA/385898/2013 Rev 16). European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500004706.pdf (дата обращения: 19.01.2014).
15. EudraGMDP. European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/common/searchSites.do (дата обращения: 19.01.2014).
16. Cayen, Mitchell N. (Ed.). (2010). Early drug development : strategies and routes to first-in-human trials. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.
17. Sadettin Ozturk (Ed.), Wei-Shou Hu (Ed.). (2006) Cell Culture Technology for Pharmaceutical and Cell-Based Therapies (Biotechnology and Bioprocessing). Danvers, Massachusetts: CRC Press.
18. Impurities in New Drug Substances (Q3A(R2)). ICH [официальный сайт]. URL: www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/ Quality/Q3A_R2/Step4/Q3A_R2_Guideline.pdf (дата обращения: 13.11.2013).
19. Impurities in New Drug Products (Q3B(R2)). ICH [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality /Q3B_R2/Step4/Q3B_R2_Guideline.pdf (дата обращения: 13.11.2013).
20. Volume 2 — Pharmaceutical Legislation Notice to applicants and regulatory guidelines medicinal products for human use. EudraLex [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/a/chap4rev200604_en.pdf (дата обращения: 21.01.2014).
21. Good-manufacturing-practice and good-distribution-practice compliance. European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_list-ing/document_listing_000154.jsp&mid=WC0b01ac0580027088 (дата обращения: 21.01.2014).
22. Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms [Guidance for Industry]. U.S. FDA [официальный сайт]. URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ Guidances/UCM070636.pdf (дата обращения: 28.01.2014).
23. Commission Classification Guideline — Guideline on the details of the various categories of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products (2010/C 17/01). The rules governing medicinal products in the European Union [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c17_1/c17_1_en.pdf (дата обращения: 28.01.2014).
24. Presentation and format of the dossier. Common Technical Document (CTD). Volume 2B, Notice to Applicants, Medicinal products for human use. EudraLex — Volume 2 — Pharmaceutical Legislation Notice to applicants and regulatory guidelines medicinal products for human use [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/b/update_200805/ctd_05-2008_en.pdf (дата обращения: 28.01.2014).
25. Medicinal Products Act (The Drug Law) (Arzneimittelgesetz — AMG) (по состоянию на 25.05.2011). Bundesinstitut f?r Arzneimittel und Medizinprodukte (Federal Institute for Drugs and Medical Devices) [официальный сайт]. URL: http://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/EN/Service/AMG_en.pdf?__blob= publicationFile&v=2 (дата обращения: 21.01.2014).
26. Guidelines of 5 November 2013 on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Text with EEA relevance. OJ C 343, 23.11.2013, p. 1-14. URL: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri= 0J:C:2013:343:0001:0014:EN:PDF (дата обращения: 21.01.2014).
